Анализ геномной гетерогенности CBF-ОМЛ с использованием метода высокопроизводительного секвенирования

Материалы и методы. Проведено исследование больных, наблюдавшихся в гематологических клиниках с 2015-2021гг. Всего 28 больных CBF-ОМЛ: 13 больных с inv(16) и 15 больных с t(8;21), все больные с de novo ОМЛ, 18 (64,2%) мужчин и 10 (35,8%) женщин, медиана возраста составила 39 лет (18-74). Для всех пациентов секвенирование выполнялось с использованием панели из 121 гена на секвенаторе Miseq (Illumina). При анализе полученных данных применялся 3% порог частоты встречаемости аллеля (VAF).

Результаты . Обнаружены 74 мутации в 39 из 121 генов-мишеней: у больных ОМЛ с t(8;21) – 48 мутаций, с inv(16) – 26 мутаций. В 20 генах мутации были найдены повторно (≥2х раз). У 93% больных с t(8;21) и 92% пациентов с inv(16) выявили по крайней мере 1 мутацию. В среднем, у больных ОМЛ с t(8;21) находили значительно больше мутаций, чем у пациентов ОМЛ с inv(16) – 3,2 против 2 мутаций, соответственно (р=0,001). У

ВСЕРОССИЙСКАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ», ПОСВЯЩЕННАЯ 90-ЛЕТИЮ РОССИЙСКОГО НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ

Санкт-Петербург

30 июня – 1 июля 2022 г.

больных ОМЛ с t(8;21) мутированы 31 различных гена, с inv(16) – 17 генов содержали мутации. Из 39 поврежденных генов, мутации в 9 генах были общими в обеих подгруппах CBF-ОМЛ, в то время как пациенты с t(8;21) имели значительно более высокую долю частных мутаций (70% (22) против 47% (8), соответственно; р=0,012). Что касается типа обнаруженных мутаций – это точечные мутации и инсерции/делеции (в генах KIT, ASXL1, EZH2, CBL, KMT2C, MYC, FAT1, RAD21, MGA). Мутации в RTK/RAS сигнальных путях были наиболее распространенными событиями при двух типах CBF-ОМЛ, с наибольшей частотой встречаемости в NRAS+KRAS (18%; t(8;21) - 20%; inv(16) - 15%), KIT (21%; t(8;21) - 20%; inv(16) - 23%) и FLT3 (7%; t(8;21) - 0%; inv(16) - 15%). Охарактеризовали молекулярно-генетический профиль больных ОМЛ с t(8;21): найдены мутации в генах эпигенетической регуляции – ASXL1 (20%) и EZH2 (7%), метилирования ДНК – DNMT3A (7%), комплекса когезии – RAD21 (13%) и SMC3 (7%), MGA (20%), вовлеченный в сигнальный путь MYC, KMT2C (27%), SETBP1 (13%), которые отсутствовали при ОМЛ с inv(16). Молекулярно-генетический профиль больных ОМЛ с inv(16): аберрации генов вовлеченных в модификацию хроматина, были редкими событиями (в гене ASXL1 – 0%), как и мутации относящихся к комплексу когезии, которые отсутствовали во всех случаях. У одного больного обнаружена мутация в транскрипционном корепрессоре BCORL1. При анализе влияния на прогноз мутаций в генах, активирующих сигнальные пути обнаружена тенденция увеличения риска возникновения рецидива у больных с такими мутациями по сравнению с пациентами без них (p=0,07). У больных с мутациями в гене KIT безрецидивная выживаемость была значимо хуже, чем у больных без мутации (p=0,02).

Выводы . Молекулярно-генетический профиль пациентов с CBF-ОМЛ высоко гетерогенен. Несмотря на принадлежность ОМЛ с t(8;21) и inv(16) к одной группе CBF-ОМЛ, у каждой подгруппы имеются свои характерные биологические и клинические особенности. Активирующие мутации в генах рецепторов тирозинкиназ (KIT, RAS) являются частыми событиями в обеих подгруппах CBF-ОМЛ. Мутации генов, участвующих в активации сигнальных путей и, в частности, в гене KIT, увеличивают риск развития рецидива у больных CBF-ОМЛ. Применение метода высокопроизводительного секвенирования целесообразно для диагностики CBF-ОМЛ из-за возможности проанализировать массивный объем данных и получить обширную характеристику мутационного профиля для каждого больного.