Анализ нарушений функции гипофизарно-гонадной регуляции у пациентов с наличием новообразований яичек

экспериментальная и клиническая урология № 1 2024

Новообразования яичка (НЯ) наиболее часто встречается у лиц молодого возраста [1]. Это заболевание возникает в пиковый период репродуктивной жизни, в ключевой период для карьеры и семейной жизни.

Подход к активному лечению у этих пациентов начинается с орхифуникулэктомии (ОФЭ), что позво ляет удалить первичную опухоль и получить гистоло гическую верификацию заболевания. Приблизительно 50% больных в дальнейшем нуждаются в дополнитель ной лучевой терапии (ЛТ) или полихимиотерапии (ПХТ) при диссеминированном заболевании [2]. По данным литературы, эти методы лечения увеличивают риск дефицита тестостерона (ДТ) [3-6]. Однако другие авторы подчеркивают, что риск ДТ у этих пациентов не зависит от лечения, а связан с тестикулярным мик ролитиазом и тестикулярной атрофией, которые при сутствуют у таких пациентов еще до лечения [3, 7]

В настоящее время мало что известно об уровне половых гормонов в сыворотке крови у мужчин с НЯ до лечения. В работах, посвященных этому вопросу, указывается, что концентрации этих гормонов в сыво ротке крови аналогичны таковым у здоровых людей [8]. Другие исследователи считают, что при использовании комбинированной оценки лютенизирующего гормона (ЛГ) и общего тестостерона (Т) более чем у 25% паци ентов с НЯ отмечаются изменения в гипоталамо-гипо физарно-гонадной оси (ГГГО) [9]. Это состояние характеризуется повышенным уровнем ЛГ, в то время уровень Т либо нормальный, либо сниженный.

Таким образом, необходимы дополнительные ис следования для оценки ГГГО у мужчин новообразова нием в яичке.

Цель исследования. Оценить степень гормональ ных нарушений, влияющих на ГГГО у мужчин с НЯ до лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика пациентов

За период с декабря 2021 по март 2023 г. на базе МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала НМИЦ радиоло гии в отделении урологии обратились 49 мужчин с НЯ.

Пациенты были обследованы по стандартной ме тодике (компьютерная томография органов грудной клетки,брюшной полости и забрюшинного простран ства с внутривенным контрастированием,магнитно резонансная томография/ультразвуковое исследование (МРТ/УЗИ) органов мошонки, определение уровня он комаркеров – альфа-фетопротеина (АФП), бета-хорио нического гонадотропина (β-ХГЧ), лактатдегидро геназы (ЛДГ). После обследования и при подозрении на злокачественное новообразование всем пациентам была выполнена орхифуникулэктомия для гистологи ческой верификации опухоли и определения дальней шей тактики лечения.

В качестве факторов, влияющих на гормональный статус пациентов до хирургического лечения, мы оце нивали такие параметры как: возраст, степень ожире ния, курение, объем яичек, размер опухолевого образования, отягощенный онкологический семейный анамнез, наличие хирургического вмешательства в анамнезе по поводу крипторхизма, микролитиаз яичек и уровень β-ХГЧ. При этом размер опухоли, объем и наличие микролитиаза яичек определяли по результа там методов лучевой диагностики (МРТ/УЗИ).

Гормональный анализ

Забор крови для определения уровня гонадотроп ных (ЛГ, ФСГ, ПРЛ) и стероидных гормонов (общий те стостерона, эстрадиол), а также глобулин-связыва-ющих половых гормонов (ГСПГ) производился натощак между 8 и 10 часами утра. Анализ уровня гормо нов в сыворотке выполнена на оборудовании Beckman Coulter UniCel DxI 800, Immulite 2000XPi.

Пороговым значением, позволяющим разграни чить нормальное состояние и потенциальный ДТ, счи тали уровень 8 нмоль/л для общего тестостерона (Т) сыворотки крови. При уровне общего Т от 8 до 1 2 нмоль/л учитывали уровень ГСПГ с дальнейшим рас четом уровня свободного Т по формуле (описанной в работе A. Vermeulen и соавт), нижняя граница нормы которого принята <243 пмоль/л [10].

Для дифференциации первичной и вторичной форм гипогонадизма, а также выявления субклиниче ского гипогонадизма определяли уровень гонадотроп ных гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактин) в сыворотке крови.

Так как повышенный уровень хорионического гонадотропина человека для мужчин (β-ХГЧ) можно наблюдать при НЯ [11 ], а данный гормон оказывает значительное влияние на гормональный уровень паци ента,то по этой причине мы разделили пациентов на две группы: 1 группа – с высоким уровнем β-ХГЧ

(n=19); 2 группа – с нормальным уровнем β-ХГЧ (n=30).

Методы статической обработки данных

Статистический анализ проводился с использова нием пакета программы IBM SPSS v.27 и StatTech v. 3.1.6 (разработчик – ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели, имеющие нормаль ное распределение,описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклоне ний (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью ме дианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Категориальные данные описывались с указанием аб солютных значений и процентных долей.

Сравнение двух групп по количественному пока зателю, имеющему нормальное распределение, при неравных дисперсиях выполнялось с помощью t-кри терия Уэлча. Сравнение двух групп по количествен ному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оцени вались с помощью коэффициента ранговой корреля ции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального).

Статистически значимыми различия считали при уровне p ≤0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика обследуемых паци ентов представлена в таблице 1. Среди всей наблюдае мой когорты мужчин большая часть пациентов (81,6%), была молодого возраста, остальные были лица среднего возраста. Повышенный индекс массы тела

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с НЯ (n=49)

Table 1. Clinical characteristics of patients with testicular tumors (n=49)

Показатели Indicators	M ± SD / Me	95% ДИ / Q ₁ – Q ₃
Возраст, (лет)/Age (years)	34 ± 10	32 – 37
Вес, (кг)/Weight (kg)	83 ± 18	78 – 88
Рост, (см)/Height (cm)	180 ± 7	178 – 182
Размер опухоли, (см)/Tumor size (cm)	3,88 ± 2,07	3,28 – 4,47
Объем пораженного яичка, (см3) Affected testicle volume (cm3)	31,80±11,9	20,10 – 62,40
Объем здорового ячика, (см3) Healthy testicle volume (cm3)	16,10±2,4	12,35 – 19,25
Общий объем яичек, (см3) Total testicular volume (cm3)	49,95±9,6	31,62 – 77,17

был лишь у 6 (12,2%) мужчин. Операции в области мо шонки в анамнезе имелись у 11 (22,4%) человек. Боль шая часть пациентов имели вредную привычку – табакокурение (32; 65,3%).

По данным лабораторных исследований,до лече ния уровень β-ХГЧ был высоким у 19 (38,8%) пациен тов, и у 30 (61,2%) пациентов с НЯ он был в пределах референсных значений. Лабораторные признаки дефи цита тестостерона (ДТ) наблюдали у 15 (30,6%) из 49 пациентов, что 86,7% случаев приходиться на долю па циентов без повышенного уровня β-ХГЧ.

Гонадотропные гормоны: ЛГ, ФСГ, пролактин

Концентрация ЛГ в крови была ниже границы нормы у 18 (36,7%), в пределах референсных значений у 23 (46,9%) и выше границы нормы у 8 (16,3%) паци ентов с НЯ (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов с новообразованием яичка в зависимости от уровней гормонов.

Fig. 1. Distribution of patients with testicular tumors depending on hormone levels.

Были установлены существенные различия при сопоставлении уровня ЛГ в зависимости от уровня β ХГЧ ( p <0,001) и наличие крипторхизма ( p =0,023). Вы явленные различия объясняются более низким уровнем ЛГ у пациентов с высокими уровнями β-ХГЧ по сравнению с пациентами с отрицательными уров нем данного онкомаркера (рис. 2). Напротив, высокий уровень ЛГ наблюдался у пациентов с наличием крип торхизмом в анамнезе.

Рис. 2. Сравнение значений ЛГ в зависимости от уровня β-ХГЧ

Fig. 2. Comparison of LH values depending on β-hCG levels

Концентрация ФСГ в крови была низкой у 1 4 (28,6%), нормальной у 29 (59,2%) и повышенной у 6 (12,2%) пациентов с НЯ (рис. 1).

При анализе уровня ФСГ в зависимости от β-ХГЧ и наличия крипторхизма, также были выявлены суще ственные различия ( p <0,001). Высокий уровень β-ХГЧ был сопряжен со снижением уровня ФСГ в крови (рис. 3). Напротив, наличие крипторхизма в анамнезе сопровождалось повышением уровня данного гона дотропного гормона в крови.

Уровень Р-ХГЧ /Level p-hCG

S Нормальный/Nonnal $ Высокий/High

Рис. 3. Сравнение значений ФСГ в зависимости от уровня β-ХГЧ

Fig. 3. Comparison of FSH values depending on β-hCG levels

Уровень пролактина был высоким у 6 (1 2,2%), нормальным – у 43 (87,8%) пациентов. Однако при чинно-следственная связь установлена не была.

При корреляционном анализе выявлена связь между уровнем ЛГ ( p =-0,351; p =0,014), ФСГ ( p =-0,3; p =0,041) и размер опухолевого образования. При ана лизе зависимости уровня гонадотропных гормонов от возрастной группы, курения и ожирения статические значимые различия получены не были ( p >0,05).

Стероидные гормоны: общий тестостерон, свободный тестостерон, эстрадиол

Концентрация общего Т ниже 8 нмоль/л обнару жена у 3 (6,1%) пациентов. Значения тестостерона от 8-12 нмоль/л выявлены у 14 (28,6%) пациентов. Значения тестостерона выше 12,1 нмоль/л (>3,46 нг/мл) зарегистрированы у 32 (65,3%) пациентов.

Уровень свободного Т ниже 243 пмоль/л отмечался у 10 (30,3%), в пределах референсных значений – у 23 (69,7%) пациеннтов.

Уровень эстрадиола был высоким у 9 (20%), нормальным у 36 (80%) пациентов.

Согласно полученным данным,при сопоставлении уровня общего Т, свободного Т и эстрадиола (E2) с бета-ХГЧ нам удалось установить статистически значимые различия ( p =0,019, p =0,01; p =0,003) (рис. 4-6). Данное различие было обусловлено наиболее высокой концентрацией половых гормонов в крови у пациентов с уровнем β-ХГЧ выше референсного значения.

Уровень р-ХГЧ/Level P-hCG

$ Нормальный/Normal $ Высокий/High

Рис. 4. Сравнение значений общего тестостерона в зависимости от уровня β-ХГЧ

Fig. 4. Comparison of total testosterone values depending on β-hCG levels

Рис. 5. Сравнение значений свободного тестостерона в зависимости от уровня β-ХГЧ

Fig. 5. Comparison of free testosterone values depending on β-hCG levels

Уровень Р-ХГЧ/Level p-hCG

$ Нормальный/Normal ^ Высокий/High

Рис. 6. Сравнение значений эстрадиола в зависимости от уровня β-ХГЧ

Fig. 6. Comparison of estradiol values depending on β-hCG levels

Также при анализе общего Т, свободного Т и Е2 в зависимости от наличия орхипексии в анамнезе,были установлены статистически значимые различия ( p =0,016, p =0,022, p =0,034 соответственно).

При оценке связи размера опухоли и Е2 была установлена умеренная прямая связь.

При анализе зависимости уровня стероидных гормонов от возраста пациентов,употребления ими табачных изделий, лишней массы тела статические значимые различия не были получены ( p >0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время важными целями при НЯ яв ляются минимизация последствий самого заболевания и его лечения для улучшения качества жизни (КЖ) па циента в долгосрочной перспективе. Одним из наибо лее важных аспектов КЖ у молодых мужчин,проле-ченных по поводу НЯ, является сохранение функции яичек (сперматогенез/стероидогенез).

В течение многих десятилетий наибольшее вни мание уделялось нарушению фертильности у пациен тов с НЯ, разработаны меры профилактики [12, 13]. В последнее время появляется все больше данных, сви детельствующих о том,что у этой группы пациентов также повышен риск развития гипогонадизма,связан ного с лечением [14, 15]. В то же время на сегодняшний день не существует научно обоснованных рекоменда ций для практикующих врачей по скринингу гипого надизма у пациентов с НЯ [16].

По мнению других специалистов, развитие гипо гонадизма у этих пациентов не зависит от методов лечения, а связано с тестикулярным микролитиазом и тестикулярной атрофией, которые присутствуют у па циентов еще до начала лечения [17, 18].

В многочисленных исследованиях изучали гормо нальный фон у мужчин с НЯ до лечения,и лишь не многие из них касались факторов риска, приводящих к гипогонадизму.

P.J. Wiechno и соавт. проанализировали уровень общего Т у 62 пациентов до ОФЭ и у 120 пациентов через 1 месяц после ОФЭ. Пороговым значением для ДТ считался уровень общего Т ниже 8 нмоль/л. Ав торы пришли к выводу о том, что 5% пациентов имели ДТ до ОФЭ по сравнению с 16% пациентов через месяц после ОФЭ [19]. Это свидетельствует о том, что у па циентов с НЯ до начала активного лечения уже име ется нарушения гормонального статуса.

P.M. Petersen и соавт. оценили качество спермы и репродуктивные гормоны (ЛГ, ФСГ, тестостерон, эстрадиол, ГСПГ) у 83 мужчин с НЯ перед ОФЭ. ДТ определялся как уровень ЛГ выше 10 МЕ/л и/или уро вень общего Т ниже 10 нмоль/л. Проанализировав ре зультаты, специалисты не наблюдали нарушения функции клеток Лейдига у этих пациентов.С другой стороны, авторы почеркнули, что из-за высокого уровня β-ХГЧ, который в свою очередь стимулирует клетки Лейдига,сложно исключить такое нарушение [20].

В литературе есть указания на то, что ЛГ и β-ХГЧ являются морфологически сходными полипептид ными гормонами, стимулирующими одни и те же ре цепторы [7] Этот факт объясняет разрушающее действие высоких концентраций бета-ХГЧ на ГГГО. Другие исследователи также предполагают, что кон центрация β-ХГЧ у больных раком яичка коррелирует с концентрацией тестостерона, пролактина, эстра диола и гонадотропинов [21].

Учитывая данную закономерность, M. Bandak и соавт. оценили функцию клеток Лейдига до и после ОФЭ у пациентов с 1 стадии НЯ [8]. До ОФЭ не было значительных различий в уровнях ЛГ и Т между паци ентами с нормальными уровнями β-ХГЧ и контроль ной группой. Однако, при оценке соотношении ЛГ/Т более чем у 30% пациентов имеется дисфункция клеток Лейдига. Кроме того, пациенты с повышенным уров нем β-ХГЧ перед ОФЭ имели заметное нарушение ги пофизарно-гонадной оси (ГГО) на исходном уровне с подавлением ЛГ, повышением T и E2 по сравнению с контрольной группой. Эти выводы согласуются с пред положением P.M. Petersen и соавт. [19].

При дальнейшем изучении этой проблемы в дру гом своем исследовании M. Bandak и соавт. показали, что примерно у четверти пациентов с НЯ,у которых нормальный уровень бета-ХГЧ, дисфункция клеток Лейдига наблюдается уже до лечения. Также, была об наружена значимая корреляционная связь между дис функцией клеток Лейдига и размером опухоли, наличием неоплазии зародышевых клеток in situ и воз растом [9].

J. Eberhard и соавт. изучали факторы риска гипо гонадизма у 143 пациентов с НЯ после лечения.Ав торы подчеркивали,что у мужчин наличие микро-литиаза яичка до лечения является сильным предик тором последующего гипогонадизма [3]. Однако в этих работах есть свои недостатки: небольшое количество пациентов,проблемы с измерением уровня тестосте рона и различные методики в определении ДТ.

Анализ отечественных литературных источников показал, что в России до сих пор не проводились по добного рода наблюдения. Полученные нами резуль таты исследования демонстрируют, что у трети пациентов наблюдались лабораторные признаки ДТ преимущественно у пациентов (в 87% случаев) с нор мальным уровнем β-ХГЧ. У мужчин c высоким уров нем β-ХГЧ мы наблюдали изменение ГПГ с подав лением уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и повыше нием общего/свободного T и эстрадиола, что согласу ется с результатами исследования M. Bandak и соавт. [9] и P.M. Petersen и соавт. [19]. Однако, НЯ не позво ляет однозначно оценить гонадную функцию исходно что требует дальнейшего наблюдения за этой когортой пациентов с последующей повторной оценкой гормо нального статуса после активного лечения и нормали зации опухолевого маркера (β-ХГЧ).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенного нами исследования демонстрируют, что функция ГГГО на рушена у 30% пациентов с НЯ до лечения. У одной трети мужчин наблюдались лабораторные признаки ДТ. Требуется проведение дальнейших исследований с включением большего числа пациентов для выработки практических рекомендаций.

ПШАТШ/ШЕШШ

ИТЕРАШАШРЕЕЕШЕ

Сведения об авторах:

Холбобозода Р.Ф. – аспирант кафедры урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии РУДН; Москва, Россия;

Костин А.А. – д.м.н., профессор, член-корр. РАН, первый проректор-проректор по научной работе РУДН, заведующий кафедрой урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 193454,

Воробьев Н.В. – к.м.н., заместитель по хирургии директора МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, врач-уролог, доцент кафедры онкологии,радиотерапии и пластической хирургии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет); Москва, Россия;

РИНЦ Author ID 195018,

Толкачев А.О. – младший научный сотрудник отдела онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ Аuthor ID 804977,

Крашенинников А.А. – к.м.н., заведующий отделением онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ Аuthor ID 788905,

Кульченко Н.Г. – к.м.н., врач-уролог, врач ультразвуковой диагностики, доцент кафедры анатомии человека Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия; РИНЦ Author ID 193454,

Монаков Д.М. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела онкоурологии НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского; ассистент кафедры урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии РУДН; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 995385,

Вклад авторов:

Холбобозода Р.Ф. – сбор и обработка материала, написание текста, 40%

Костин А.А. – дизайн исследования, 10%

Воробьев Н.В. – сбор и обработка материала, 10%,

Толкачев А.О. – сбор и обработка материала, оформление таблиц, 10%

Крашенинников А.А. – статистическая обработка материала, 10%

Кульченко Н.Г. – научное редактирование текста, работа с литературными источниками, 10%

Монаков Д.М. – написание текста, 10%

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование проведено без финансовой поддержки.

Статья поступила: 17.12.23

Результаты рецензирования: 29.01.24

Исправления получены: 02.02.24