Анализ практики фармакотерапии у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда: результаты проспективного открытого исследования «ПРОМЕТЕЙ»
Автор: Михайлова Л.В., Филимонкина Ю.А., Толмачева Е.О., Абрамов Д.А., Рафальский В.В., Моисеева А.М., Северин А.Е., Белоусова Я.Д.
Журнал: Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины @cardiotomsk
Рубрика: Клинические исследования
Статья в выпуске: 2 т.40, 2025 года.
Бесплатный доступ
Согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО), двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) является стандартной схемой лечения для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов после инфаркта миокарда (ИМ). Однако при проведении фармакоэпидемиологических исследований ДАТТ могут наблюдаться некоторые отклонения от стандартных режимов терапии в условиях реальной клинической практики. Цель: анализ назначения ДАТТ и антитромботической терапии у пациентов после ИМ в Калининградской области. Материал и методы. Анализ фармакотерапии 130 пациентов после ИМ был проведен в 5 различных периодов исследования (визиты 1–5). Визит 1 соответствовал моменту выписки пациентов из стационара, визиты 2–5 проводились через 1, 3, 6 и 12 мес. после госпитализации по поводу ИМ. Результаты. Большинству пациентов (97,7%) после госпитализации была назначена ДАТТ, однако частота ее применения постепенно снижалась в течение года, достигая 67,7% через 360 сут после ИМ. При этом наблюдались некоторые отклонения от стандартных режимов терапии: 13,3% пациентов получали монотерапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), 6,7% пациентов принимали только клопидогрел, 5,7% пациентов только тикагрелор, а 6,7% пациентов не получали антиагрегантную терапию. Наиболее часто используемой комбинацией для проведения ДАТТ во все периоды исследования была комбинация АСК и тикагрелора (59,4–67,6%). Также были выявлены некоторые отклонения при выборе антитромботической терапии: 2 пациента получали в составе тройной антитромботической терапии (ТАТТ) тикагрелор. При этом длительность проведения ТАТТ для комбинации АСК + тикагрелор + ривароксабан составила 1 год при рекомендованной длительности для пациентов с высоким риском ишемических событий от 1 до 6 мес., а для пациентов с высоким риском кровотечения этот срок может быть ограничен периодом госпитализации. Заключение. В Калининградской области большинство пациентов (от 67,7 до 97,7%) после перенесенного ИМ в разные сроки оказания медицинской помощи получают ДАТТ, однако через год наблюдались существенные отклонения от стандартных режимов терапии. Также при анализе применения антитромботической терапии были определены отклонения: использование тикагрелора в составе ТАТТ, а также увеличение ее длительности. Данные изменения свидетельствуют о необходимости выявления и анализа указанных отклонений.
Ацетилсалициловая кислота, тикагрелор, клопидогрел, антитромбоцитарная терапия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, реальная клиническая практика
Короткий адрес: https://sciup.org/149148588
IDR: 149148588 | DOI: 10.29001/2073-8552-2025-40-2-113-121
Текст научной статьи Анализ практики фармакотерапии у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда: результаты проспективного открытого исследования «ПРОМЕТЕЙ»
На данный момент сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующую позицию в структуре смертности пациентов, в том числе и среди пациентов трудоспособного возраста, не только в Российской Федерации, но и во всем мире. Наиболее частой причиной смерти является ишемическая болезнь сердца (ИБС), на долю которой приходится около 16% от общего числа смертей в мире1. По данным Росстата, наблюдается постепенное повышение заболеваемости ИБС в период с 2010 по 2020 гг.: в 2020 г. она составила 5482,6 человек на 100 000 человек населения в возрасте от 18 лет против 5162,3 человек в 2010 г. Частота заболеваемости инфарктом миокарда (ИМ) в 2020 г. составила 141,1 на 100 тыс. против 133,3 на 100 тыс. населения в 2010 г.2. При этом частота летальных исходов в первый год после перенесенного ИМ достаточно высока [1].
По данным российского регистра пациентов с острым коронарным синдромом «РЕКОРД-3», наибольшее количество летальных исходов было зафиксировано в группе пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в течение первого года после госпитализации по сравнению с группой пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (18,3 против 14,2%) [2].
Согласно актуальным клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО), в стандартную схему терапии пациентов после ИМ входят антитромбоцитарные препараты. Рекомендованной схемой антиагрегантной терапии является сочетание ацетилсалициловой кислоты (АСК) и одного из ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов [3]. Однако при изучении терапии таких пациентов в условиях реальной клинической практики наблюдаются отклонения от стандартных режимов антиагрегантной терапии. Так, фармакоэпи-демиологические исследования, выполненные ранее в Российской Федерации, показали, что на амбулаторном этапе пациентам, перенесшим ИМ, двойная антитром-боцитарная терапия (ДАТТ) назначалась только в 82,6% случаев [2]. Проведение фармакоэпидемиологических исследований, позволяющих собрать информацию о реальной практике фармакотерапии, в свою очередь, позволяет выявить нерациональные паттерны использования лекарственных средств и предложить пути для их исправления.
Цель работы: анализ сложившейся в Калининградской области практики назначения ДАТТ и антитромботи-ческой терапии у пациентов после ИМ на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи, а также оценка их соответствия актуальным клиническим рекомендациям.
Материал и методы
Набор и обследование пациентов проводилось на базе Университетской клиники ФГАОУ ВО «БФУ им. И. Канта» (Калининград, Россия).
При проведении исследования соблюдались принципы Хельсинкской декларации, наблюдение за пациентами осуществлялось в соответствии с другими нормативно-правовыми документами. Перед началом исследования было получено одобрение независимого этического комитета, у всех участников было получено информированное согласие в письменной форме.
В исследовании приняли участие добровольцы в возрасте старше 18 лет, проживающие на территории Калининградской области, впервые госпитализированные в ГБУЗ ОКБ Калининградской области с диагнозом: «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST», подписавшие письменное согласие на участие в наблюдении и имеющие возможность сохранения контакта в течение необходимого времени (12 мес. от момента госпитализации по причине ИМ). В исследование не включались пациенты, имеющие в анамнезе за последние 28 дней до момента настоящей госпитализации инвазивные вмешательства на коронарных артериях, госпитализированные повторно с диагнозом ИМ, а также имеющие в анамнезе хроническую сердечную недостаточность 3-го или 4-го функционального класса или заболевания, кроме ИБС, способные повлиять на продолжительность жизни в течение 12 мес., в частности, онкологические заболевания, не имеющие возможность точно соблюдать требования протокола наблюдения.
Дизайн наблюдения представляет собой открытое проспективное исследование, при котором пациенты наблюдались в течение 1 года после перенесенного ИМ. При этом каждый пациент должен был посетить клинику не менее 5 раз: визит 1 – выписка пациентов из стационара, последующие визиты проходили через 1, 3, 6 и 12 мес. после госпитализации. Во время визита 1 у всех пациентов анализ фармакотерапии проводился с использованием данных выписных эпикризов из стационарных карт. При непосредственном расспросе во время визитов анализ терапии осуществлялся у 98, 45, 59 и 51 пациента во время визитов 2–5 соответственно. При сборе данных о терапии 23, 64, 47 и 54 пациентов, отказавшихся от посещения клиники, во время визитов 2–5 использовалась медицинская информационная система «БАРС. Здравоохранение – МИС». Данное наблюдение стартовало 2 февраля 2023 г. и продолжается по настоящее время в рамках исследования «ПРОМЕТЕЙ-ABCDE-CЭ» при финансовой поддержке ФГБУ ВО «БФУ им. И. Канта». При статистической обработке данных использовались методы описательной статистики.
Результаты
Было установлено, что 97,7% пациентов после выписки из стационара назначалась ДАТТ, монотерапия АСК была рекомендована 1,5% пациентам, а для лечения 0,8% пациентов была назначена монотерапия клопидо-грелом (табл. 1). ДАТТ, включающая комбинацию АСК с клопидогрелом, использовалась для лечения 37,8% пациентов, а подавляющему большинству пациентов (62,2%) была назначена комбинация АСК + тикагрелор. Спустя 1 мес. после госпитализации наблюдалось некоторое снижение количества пациентов, для лечения которых использовалась ДАТТ (90,9%). Монотерапия АСК применялась для лечения 3,3% пациентов, монотерапия тикагрелором проводилась у 3,3% пациентов, монотерапия клопидогрелом у 1,7% пациентов, а 0,8% пациентов не получали антиагрегантную терапию. Среди пациентов, принимающих ДАТТ, комбинацию АСК и клопидо-грела принимали 40% пациентов, 60% пациентов – АСК и тикагрелора. Большинство пациентов (92,7%) также продолжали прием ДАТТ спустя 3 мес. после выписки из стационара. На долю пациентов, принимающих комбинацию АСК и тикагрелора, приходилось 59,4% пациентов, а количество пациентов, принимающих АСК с клопидогре-лом, составляло 40,6%. Монотерапию антитромбоцитар-ными препаратами получали 7 пациентов (6,4%), из них 3 пациента получали монотерапию АСК, 1 пациент только клопидогрел, 2 пациента монотерапию тикагрелором. Один пациент не принимал антиагрегантные препараты, а получал лечение ривароксабаном. Через 180 сут после выписки из стационара количество пациентов, получающих ДАТТ, снизилось до 89,6%, монотерапия клопи-догрелом использовалась для лечения 6,6% пациентов; тикагрелор в качестве монотерапии принимали 0,9% пациентов; 1,9% пациентов принимали только АСК, а 0,9% пациентов не получали терапию антиагрегантами. Наиболее часто используемой комбинацией для проведения ДАТТ было сочетание АСК и тикагрелора, что встречалось в 65,3% использования ДАТТ. Комбинацию АСК с клопидогрелом использовали 34,7% пациентов.
Значительные отклонения от стандартных режимов антитромбоцитарной терапии были зафиксированы во время проведения 5-го визита, который соответствовал периоду 6–12 мес. после ИМ. Двойную антиагрегантную терапию продолжали принимать только 67,6% пациентов. При этом 13,3% пациентов принимали только АСК, 6,7% пациентов только клопидогрел, 5,7% пациентов только тикагрелор, а 6,7% пациентов не получали антиагрегантную терапию. Для лечения большинства пациентов (67,6%) было использовано сочетание АСК + ти-кагрелор. Комбинация АСК и клопидогрела принималась значительно реже: среди пациентов, получающих ДАТТ, только 32,4% пациентов использовали данное сочетание.
Установлено, что во все периоды исследования кло-пидогрел назначался пациентам только в суточной дозе 75 мг. Выявлена некоторая вариативность дозирования тикагрелора. Так, в момент выписки из стационара всем пациентам был назначен препарат в дозе 90 мг 2 раза в день. На последующих визитах было выявлено назначение тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки у 1,6; 1,6 и 18,2% на 90-е, 180-е и 360-е сут после госпитализации соответственно. Также были обнаружены 4 различных варианта дозирования АСК: 50, 75, 100 и 125 мг в сутки. Если после выписки из стационара использовалось два режима – 95,3% пациентов получали АСК в суточной дозе 100 мг и 4,7% – 75 мг, то на более поздних визитах отмечалась более высокая частота альтернативных дозировок (рис. 1).
Во все периоды терапии пациентов доза АСК 100 мг в сутки была самая распространенная и выявлялась у 79,8; 87,5; 81,4 и 88,1% на 30, 90, 180, 360-е сут после выписки из стационара. Число пациентов, получавших АСК в дозе 75 мг в сутки при выписке из стационара, составило 4,7% и увеличивалось в процессе наблюдения – 14,9; 8,7; 17,5 и 10,7% на 30, 90, 180, 360-е сут.
Известно, что необходимость использования анти-тромбоцитарных препаратов в комбинации с антикоагулянтом – ДАТТ или ТАТТ, существенно осложняет ведение пациентов, прежде всего в силу увеличения риска развития нежелательных явлений, в частности кровоте- чений. Поэтому особый интерес при анализе фармакотерапии представляют случаи подобного комбинированного использования антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов (табл. 2).
Во время выписки из стационара 7,7% пациентов была назначена антитромботическая терапия, при этом 6,2% пациентов был назначен ривароксабан, 1,5% пациентов – варфарин. При назначении антитромботической терапии, включающей ривароксабан, 1,5% пациентов была назначена комбинация АСК + тикагрелор + ривароксабан, 3,8% пациентов – АСК + клопидогрел + ривароксабан, а 0,8% пациентов – клопидогрел + ривароксабан. Всем пациентам, получающим варфарин, была назначена комбинация варфарин + АСК + клопидогрел. Через 30 сут после ИМ число пациентов, получающих антитромботическую терапию, составило 6,6%, из них 5% пациентов получали антикоагулянтную терапию, включающую ривароксабан, а 1,7% пациентов – включающую варфарин. Среди пациентов, получающих терапию ривароксабаном, 0,8% пациентов использовали комбинацию АСК + тикагрелор + ривароксабан, 3,3% пациентов – АСК + клопидогрел + ривароксабан, 0,8% пациентов – клопидогрел + ривароксабан. Количество пациентов, продолжающих принимать варфарин в комбинации АСК + клопидогрел + варфарин, осталось без изменений. На 90-е сут после выписки из стационара количество пациентов, получающих терапию антикоагулянтами, составляло 7,3%. Большинство пациентов получали лечение ривароксабаном (5,5%), а 1,8% пациентов варфарином. В структуре назначения антитромботической терапии наблюдались некоторые различия. Для лечения 3,7% пациентов была использована комбинация АСК + клопидогрел + ривароксабан, для 0,9% пациентов – тикагрелор + ривароксабан, для 0,9% пациентов – монотерапия ривароксабаном, 0,9% пациентов получали комбинацию варфарин + клопидогрел, а 0,9% пациентов – ТАТТ (АСК + клопидогрел + варфарин). На 180-е сут после госпитализации общее количество пациентов, использующих антикоагулянтную терапию, несколько возросло и составило 8,5%, а количество пациентов, получающих ривароксабан и варфарин, составило 6,6 и 1,9% соответственно. При этом ривароксабан использовался в составе ДААТ (ривароксабан + клопидо-грел) у 3,8% пациентов, 0,9% пациентов получали комбинацию АСК + тикагрелор + ривароксабан, 0,9% пациентов – монотерапию ривароксабаном, а 0,9% пациентов АСК + клопидогрел + ривароксабан. Все пациенты, получающие варфарин, принимали его в комбинации варфарин + клопидогрел. В период 180–360 сут после ИМ количество пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, не изменилось (8,6%). Все пациенты, принимающие варфарин, получали его в комбинации с клопидогрелом (1,9%). Среди пациентов, принимающих ривароксабан (6,7%), 1 пациент получал его в составе комбинации АСК + тикагрелор + ривароксабан (1%), 1 пациент – в составе комбинации АСК + клопидогрел + ривароксабан (1%), 1 пациент – в комбинации клопидогрела с ривароксабаном (1%), а 3,8% пациентов получали монотерапию ривароксабаном.
Обсуждение
Представляет интерес сравнение результатов, полученных в нашем исследовании, с данными сходных отечественных и зарубежных исследований. Показано, что в Калининградской области подавляющему большинству
Таблица 1 . Структура назначения антитромбоцитарной терапии у пациентов после инфаркта миокарда на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи в Калининградской области
Table 1 . Structure of prescription of antiplatelet therapy in patients after myocardium infraction at the outpatient stage of medical care in the Kaliningrad region
Показатели, n |
Выписка, n = 130 |
30-е сут, n = 121 |
90-е сут, n = 109 |
180-е сут, n = 106 |
360-е сут, n = 105 |
ДАТТ |
127 |
110 |
101 |
95 |
71 |
АСК + клопидогрел |
48 |
44 |
41 |
33 |
23 |
АСК + тикагрелор |
79 |
66 |
60 |
62 |
48 |
Монотерапия АСК |
2 |
4 |
4 |
2 |
14 |
Монотерапия тикагрелором |
0 |
4 |
2 |
1 |
6 |
Монотерапия клопидогрелом |
1 |
2 |
1 |
7 |
7 |
Не получают антиагреганты |
0 |
1 |
1 |
1 |
7 |
из |
|
Визит 360, и = 105 |
Г- _812______________________М |
Визит 180, и = 106
Визит 90, и = 109 |
ц ______________________________ 873__________________ 13 2* •55 '9.1 53 |
Визит 30, и = 121 |
4,7 __________________________________________ 953 __________________________________ |
Выписка, л = 130 |^цщд^д^ц^^щ^д^д^|^^^^^^^^
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%■ АСК 75 мг 1 р д BACK 100 мг 1 р д м АСК 125 мг 1 р д ■ АСК 50 мг 1 р д
Рисунок 1. Режимы дозирования ацетилсалициловой кислоты у пациентов после инфаркта миокарда в Калининградской области Figure 1. Dosing regimens of acetylsalicylic acid in patients after MI in the Kaliningrad region
Таблица 2 . Структура назначения антитромботической терапии у пациентов после инфаркта миокарда на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи в Калининградской области
Table 2 . Structure of prescription of antithrombotic therapy in patients after myocardium infraction at the outpatient stage of medical care in the Kaliningrad region
Согласно клиническим рекомендациям РКО по лечению ИМ с подъемом сегмента ST, рекомендованной схемой лечения пациентов после ИМ является ДАТТ, которая включает в себя комбинацию АСК и блокатора P2Y12-рецептора. При этом сроки назначения данной комбинации могут варьировать в зависимости от риска развития геморрагических осложнений. Так, у пациентов с низким риском развития кровотечения длительность лечения может составлять 1 год и дольше. У пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений длительность ДАТТ может быть сокращена. Данное явление может объяснить наличие отклонений от стандартных режимов терапии в нашем исследовании у пациентов через 30–360 дней после госпитализации.
Известно, что совместное использование антиагрегантных препаратов и антикоагулянтов может значительно увеличить риск развития кровотечений. Было проведено множество исследований, где проводили изучение безопасности ДАТТ и ТАТТ. Было установлено, что ТАТТ гораздо чаще приводила к развитию крупных кровотечений [10, 11]. В нашем исследовании количество пациентов, получающих антитромботическую терапию, включающую в себя ривароксабан, в разные периоды исследования составляло от 5 до 6,7%, а варфарин – от 1,5 до 1,9%.
Среди пациентов, получающих ривароксабан в составе ТАТТ, 2 пациентам он был назначен в комбинации с АСК и тикагрелором. Однако, согласно клиническим рекомендациям РКО, для лечения больных с фибрилляцией предсердий предпочтительнее использовать кло-пидогрел. Данное явление может быть связано с более низким риском развития кровотечений при использовании клопидогрела при проведении ТАТТ [12]. При этом длительность проведения ТАТТ для комбинации АСК + тикагрелор + ривароксабан, по результатам нашего исследования, составила 1 год. Оптимальные сроки длительности терапии для пациентов с высоким риском ишемических событий составляют от 1 до 6 мес., а периодом госпитализации может быть ограничена длительность лечения для пациентов с высоким геморрагическим риском. Однако в исследовании, проведенном K.A. Fiedler, было доказано, что частота развития клинически значимых кровотечений, повторного ИМ и ишемического инсульта при применении ТАТТ в течение 6 нед. не имеет значительных отличий от результатов терапии в течение 6 мес. [13]. Длительность применения тройной антитромботи-ческой терапии, включающей в себя комбинацию АСК + клопидогрел + ривароксабан у одного пациента, также превышала рекомендованную и составляла 1 год.
Количество пациентов, получающих антитромботиче-скую терапию, включающую в себя варфарин, в разные периоды исследования составляло от 1,5 до 1,9%. Всем пациентам варфарин был назначен в комбинации варфа-рин + АСК + клопидогрел в момент выписки с последующим переходом на ДАТТ на момент визита 4, что также соответствовало актуальным клиническим рекомендациям. Однако для проведения антитромботической терапии предпочтительнее использование прямых пероральных антикоагулянтов вместо варфарина в связи с высоким риском геморрагических осложнений [14].
Исследование режимов дозирования ингибиторов P2Y12 рецепторов показало, что назначение клопидогре-ла 75 мг 1 раз в день и тикагрелора 90 мг 2 раза в день полностью соответствовало актуальным клиническим рекомендациям. Для продления ДАТТ на дополнительные 36 мес. у пациентов с высоким коронарным риском и низким риском кровотечений был рекомендован тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в день. Однако для лечения некоторых пациентов тикагрелор в составе ДАТТ уже использовался в дозе 60 мг 2 раза в день через 3 мес. после ИМ. Сравнение эффективности тикагрелора в дозе 90 и 60 мг 2 раза в день прекрасно продемонстрировано в исследовании PEGASUS, в которое были включены пациенты, перенесшие ИМ 1 год назад и более. В ходе исследования пациенты были разделены на 3 группы: пациенты, получающие тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в день, 60 мг 2 раза в день и плацебо. Однако в первый год после перенесенного ИМ был исследован только прием тика-грелора в дозе 90 мг 2 раза в день в комбинации с АСК. Изучение использования тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в день в комбинации с АСК в первый год после ИМ у пациентов не проводилось. Назначение данного препарата ранее чем через 12 мес. после ИМ противоречит инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата (тикагрелор 60 мг). Через 3 года неблагоприятные сердечно-сосудистые события были зарегистрированы у 7,85% пациентов, принимающих тикагрелор 90 мг, у 7,77% пациентов, принимающих тикагрелор в дозе 60 мг и у 9,04% пациентов в группе плацебо. Частота развития тяжелых кровотечений составляла 2,6; 2,3 и 1,06% соответственно [15].
При исследовании применения АСК было зафиксировано 4 различных режима дозирования: 50, 75, 100 и 125 мг в день. Большинство пациентов во все периоды исследования принимали АСК в дозе 75 и 100 мг 1 раз в день, что соответствовало актуальным клиническим рекомендациям. Есть данные зарубежных исследований и крупных метаанализов о том, что клинически значимый уровень снижения агрегации тромбоцитов может быть достигнут на фоне приема АСК в дозе, не превышающей 75 мг. Также было доказано, что увеличение дозы АСК не приводило к снижению частоты сердечно-сосудистых событий [16, 17].
Наше исследование имеет ряд ограничений, связанных, прежде всего, с количеством включенных пациентов и методологией исследования. Важно отметить, что в проведенном исследовании только у 105 удалось провести анализ терапии через 360 сут от начала ИМ. Это объясняется тем, что включение пациентов в исследование еще продолжается, а также значительная доля пациентов, включенных в исследование, отказываются от посещения клиники на последующих визитах. Кроме того, данные по фармакотерапии собраны разными методами в разные периоды исследования – часть данных была получена при непосредственном опросе пациентов во время проведения визитов 2–5, а часть данных собрана при анализе медицинской документации.
Заключение
В Калининградской области большинство пациентов после перенесенного ИМ получают ДАТТ – от 97,7 до 67,7% в разные сроки оказания медицинской помощи. Обращает на себя внимание тот факт, что через год после ИМ наблюдались существенные отклонения от стандартных режимов терапии: только 67,6% пациентов продолжали прием ДАТТ, 13,3% пациентов использовали только АСК, 6,7% пациентов принимали только клопидогрел, 5,7% пациентов только тикагрелор, а 6,7% пациентов не получали антиагрегантную терапию. Также были выявлены некоторые отклонения в выборе антитромботиче-ской терапии: 2 пациента получали тикагрелор в составе
ТАТТ, а 1 пациент – в составе ДАТТ, при этом продолжительность данной терапии превышала рекомендуемую. В данном случае для повышения безопасности терапии рекомендуется использование клопидогрела в составе ДАТТ и ТАТТ, а также сокращение сроков применения ТАТТ до 6 мес.