Анализ способов нормализации липидного профиля и давления крови у пациентов с хроническими коронарными синдромами

EDN:

Стабильная стенокардия напряжения является одним из клинических фенотипов ишемической болезни сердца (ИБС), который характеризуюется преходящими ангинозными приступами сжимающего характера в области грудной клетки, обусловленными транзиторной дизадаптацией между оксигенационными требованиями миокарда и коронарной перфузией, особенно во время физической активности или психоэмоционального стресса. Этот тип составляет значимую долю в общей структуре заболеваемости ИБС, однако отмечается тенденция к уменьшению его распространенности. Несмотря на снижение частоты встречаемости новых случаев, показатель летальности от ИБС в Российской Федерации остается высоким, достигая уровня 328,5 на 100 тыс. населения. Ключевым патофизиологическим механизмом развития ИБС служит атеросклеротическая облитерация коронарных сосудов, что определяет необходимость модификации ключевых факторов риска, таких как гиперлипидемия, гипертензия, сахарный диабет и ожирение, в рамках стратегий вторичной профилактики.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по диагностике и лечению хронических коронарных синдромов (2019 г.) был введен термин «хронические коронарные синдромы» (ХКС) для описания клинических проявлений ИБС в периоды стабильности, особенно предшествующие или следующие за острым коронарным синдромом (ОКС). ИБС определена как патологический процесс, характеризующийся накоплением необструктивных и обструктивных атеросклеротических бляшек в эпикардиальных артериях. На основе расширенных патофизиологических концепций ХКС принято считать ряд клинических проявлений или синдромов, возникающих вследствие структурных и/или функциональных изменений, связанных с хроническими заболеваниями коронарных артерий и/или микроциркуляции. Эти изменения могут привести к преходящему, обратимому несоответствию потребности миокарда в кровоснабжении, что приводит к гипоперфузии (ишемии), обычно (но не всегда) провоцируемой физической нагрузкой, эмоциями или другими стрессовыми ситуациями, и могут проявляться стенокардией, другими неприятными ощущениями в груди, одышкой или протекать бессимптомно. Несмотря на длительную стабильность, ХКС часто прогрессируют и могут дестабилизироваться в любой момент с развитием ОКС [1; 2].

Статины являются основными лекарственными препаратами для лечения атеросклероза благодаря своеи способности снижать уровень холестерина липопротеинов низкои плотности (ХС ЛНП), что подтверждено многолетним опытом их использования [2; 3]. Комбинация статинов с эзетимибом и кумабами позволяет достичь целевых значении ХС ЛНП ниже 1,4 ммоль/л (< 55 мг/дл), которые рекомендованы ESC [1; 2; 4]. Однако остаются сложности в достижении оптимального контроля липидов, особенно при монотерапии, что требует улучшения терапевтических подходов [3]. Для достижения более значительного снижения концентрации ХС ЛНП, особенно у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых патологии, в клиническои практике широко применяются высокоинтенсивные препараты (розувастатин и аторвастатин), а также моноклональные антитела – ингибиторы пропротеинконвертазы субти-лизина / кексина типа 9 (PCSK9), участвующие в процессе взаимодеиствия молекул ХСм ЛНП с рецепторами [2].

Одновременно с этим в клинической практике укрепляется концепция комбинированной гиполипидемической терапии, эффективность которой была окончательно подтверждена в исследовании IMPROVE-IT, демонстрирующем преимущества сочетания симвастатина с эзе-тимибом [5]. Подобно фиксированным комбинациям в терапии гипертонии, использование комбинированных липид-снижающих средств может трансформировать подходы к начальному лечению, ускоряя достижение целевых уровней и уменьшая риски у пациентов с высокой вероятностью осложнений. Данные исследований демонстрируют, что фиксированная комбинация статинов с эзетимибом у лиц с крайне высоким риском снижает риск на 9 % по сравнению с обычными сочетаниями препаратов [6; 7].

Одной из ключевых проблем остается недостаточная диагностика нарушений липидного обмена у пациентов до возникновения первого сердечно-сосудистого события [8]. Проведенный исследователями метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (47 тысяч пациентов, принимавших статины) и 22 РКИ (118 тысяч пациентов, получавших комбинированную терапию) показал, что снижение уровня ХС ЛНП уменьшает риск сердечно-сосудистых событий у групп высокого риска [9].

В НИИ медицинских проблем Севера (2018–2019 гг.) исследовали 1 671 пациента с ХКС (770 мужчин, 901 женщина). Ги-полипидемические препараты принимали 51,4 %, преимущественно в виде монотерапии статинами (99,2 %; наиболее часто аторвастатин – 74,6 %). Комбинированная терапия использовалась редко (0,8 %). Только 16,3 % участников достигло целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, 6,5 % – <1,4 ммоль/л. Статины высокой интенсивности показали лучшие результаты: 37,5 % достигли уровня <1,8 ммоль/л, 23,9 % – <1,5 ммоль/л, 20,7 % – <1,4 ммоль/л. Необходимость расширения применения высокоинтенсивных статинов и комбинированной терапии очевидна [10].

Исследователи из Университета Монаша (Австралия) провели систематический обзор 44 работ, выявивший сравнимую эффективность различных статинов в снижении ХС ЛНП. В исследовании участвовали 290 пациентов из 19 корейских центров. Их разделили на четыре группы: A5E (аторвастатин 5 мг + эзетимиб 10 мг), E (эзетимиб 10 мг), A5 (аторвастатин 5 мг) и A10 (аторвастатин 10 мг). Обследования проводились трижды с интервалом в 4 недели. Основная цель исследования заключалась в оценке изменения уровня ХС ЛНП через 8 недель [11]. Все статины имели аналогичные побочные эффекты, частота которых возрастала при увеличении дозировок.

В открытое рандомизированное исследование отсутствия меньшей эффективности было включено население с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями из клиник Южной Кореи, произвольно распределенное поровну между группами комбинированной терапии розувастатином 10 мг и эзетими-бом 10 мг и монотерапии розувастатином 20 мг. Исследование включало 3 780 пациентов, разделенных на две группы – группу комбинированной терапии и группу монотерапии высокодозовыми статинами. Через три года наблюдения концентрации ХС ЛНП ниже целевого уровня (<1,8 ммоль/л) наблюдались у значительно большего числа участников первой группы (около 73%) по сравнению со второй группой (примерно 58%) [12].

Монотерапия статинами не всегда позволяет достигнуть целевого уровня липидов. Комбинация эзетимиба с низкой дозой аторвастатина эффективнее снижает уровень ХС ЛНП, чем умеренная доза аторвастатина, обеспечивая лучший контроль липидного профиля у пациентов с низким и средним риском [13; 14; 15].

Цель исследования - комплексное выявление основных факторов риска развития ИБС и проведение фармакоэпидемиологи-ческого анализа лекарственной терапии, применяемой у пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС, включая стабильную стенокардию напряжения и постинфарктный кардиосклероз (ПИКС).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объектом изучения являлись амбулаторные карты 85 пациентов с верифицированными диагнозами «Стабильная стенокардия напряжения» и «Постинфарктный кардиосклероз» в возрасте от 40 до 85 лет, средний возраст составил 65,27 (±1,02) гг., среди которых 49 мужчин, 36 женщин. Критерии включения в исследование основывались на наличии установленного диагноза «Стабильная стенокардия напряжения», пациенты с острыми формами ИБС были исключены из анализа. Изучали степень выраженности и длительности стенокардитических атак, идентифицировали факторы риска установленных заболеваний, сопутствующая патология, а также проводили интерпретацию результатов лабораторно-диагностического обследования крови, включая показатели липидограммы: ХС, триглицериды (ТГ), ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП); уровни трансаминаз (ммоль/л). Регистрировались данные давления крови (ДК) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Статистический анализ проведен с использованием программ Microsoft Office Excel 2016 для Windows 10, рассчитывали количественные данные, имеющие нормальное распределение - среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD). Достоверность различий проверялась с помощью t -критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У участников исследования средняя длительность заболевания стенокардиеи (сте-нокардитических атак) составила 6,52 года. 46 пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда. Систолическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась у 7 пациентов, диастолическая ХСН была выявлена у 52 пациентов (табл. 1).

У участников исследования были выявлены следующие факторы риска развития ИБС: артериальная гипертензия (98 %), ожирение и избыточный вес (86 %), гиперхолестеринемия (37 %) и сахарный диабет (15 %).

Т а б л и ц а 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

T a b l e 1. Clinical and demographic characteristics of the patients

Показатели / Indicators	Всего участников ( n =85) / Total participants ( n =85)	Мужчины ( n = 49) / Men ( n = 49)	Женщины ( n = 36) / Women ( n = 36)
Возраст, лет / Age, years	65,27 (±1,02)	62,57 (±1,23)	68,94 (±1,54) ’
ФК стенокардии / Grade of effort angina severity II	33 (38,82 %)	17 (34,69 %)	16 (44,44 %)
III	52 (61,18 %)	32 (65,31 %)	20 (55,56 %)
Давность стенокардии, лет / Duration of angina, years	6,52 (±0,94)	5,72 (±1,04)	6,78 (±1,24)
ПИКС / PICS	46 (54,12 %)	26 (53,06 %)	20 (55,56 %)
ХСН систолическая / Systolic CHF	7 (8,24 %)	4 (8,16 %)	3 (8,33 %)
ХСН диастолическая / Diastolic CHF	52 (61,18 %)	30 (61,22 %)	22 (61,11 %)

Примечания: ^* – достоверность различий в сравнении с показателями мужчин ( p <0,05),

ФК – функциональный класс, ПИКС – постинфарктный кардиосклероз, ХСН – хроническая сердечная недостаточность

Notes: ^* – the significance of differences in comparison with the indicators of men ( p <0.05),

FC – functional class, PICS – postinfarction cardiosclerosis, CHF – chronic heart failure

Источник: здесь и далее таблицы составлены авторами статьи

Source: here and further all tables are compiled by the authors of the article

Из 85 респондентов 83 пациента (97,65 %) получали гиполипидемическую терапию статинами (табл. 2) с целью снижения уровня ХС ЛНП. Полученные ретроспективные данные позволили уточнить назначенные пациентам лекарственные препараты и результат их действия. При назначенных дозах препаратов целевой уровень ХС ЛНП был достигнут только у 3 пациентов (3,61 %).

Низкую эффективность гиполипиде-мическои терапии можно связать с несколькими причинами: низким комплаенсом [16]; недостаточнои дозировкои [2]; низким качеством лекарственных средств [17; 18].

У всех пациентов оценивалась активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови [19]. Повышенные значения (в 3 и 1,5 раза выше нормы) наблюдались у одного пациента с сопутствующим гепатитом, у 84 пациентов показатели находились в пределах референсных значений [1; 2].

Антиангинальная терапия включала бета-блокаторы (ББ) и недигидропири-диновые блокаторы кальциевых каналов (не-дпБКК), уменьшающие потребность миокарда в кислороде через отрицательный хронотропный и инотропный эффект [1; 5]. Дозировка корректировалась до достижения ЧСС менее 60 уд /мин в покое при синусовом ритме.

В исследовании 68 (80 %) пациентов получали ББ, 4 (4,71 %) пациента – не-дпБКК.

13 участников (15,29 %) не получали препараты, снижающие ЧСС (табл. 3).

Целевой уровень ЧСС в покое достигался только у 31 (36,47 %) пациента.

Из других антиангинальных препаратов 26 пациентам (30,59 %) назначались пролонгированные нитраты, 8 пациентам (9,41 %) – триметазидин.

Анализ последнего измерения ДК выявил достижение целевого уровня лишь у 36 пациентов (42,35 %). У 35 (41,18 %) участников уровень ДК был выше нормы, что свидетельствовало о недостаточной ДК-снижающей терапии, а у 14 (16,47 %) больных отмечались признаки гипотензии (АД < 100/60 мм рт. ст.), что указывало на избыточность ДК-снижающей терапии.

Антитромбоцитарная терапия назначалась 78 пациентам (91,76 %), в основном – ацетилсалициловая кислота, 4 пациента получали клопидогрел. Семь пациентов (8 %) не принимали эти препараты из-за противопоказаний.

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХС ЛНП является модифицируемым фактором риска, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Клинические испытания убедительно доказывают пользу снижения уровня ЛНП с помощью статинов для сердечно-сосудистой системы. Поэтому международные рекомендации предлагают снижать уровень ХС ЛНП до целевых значений, чтобы уменьшить риск сердечно-сосудистых катастроф.

Т а б л и ц а 2. Суточные дозы статинов, назначенные пациентам

T a b l e 2. Daily doses of statins prescribed to patients

Лекарственный препарат / Medicinal product	Доза (М), мг / Dose (M), mg
Аторвастатин / Atorvastatin Розувастатин / Rosuvastatin Симвастатин / Simvastatin	16,35 (±0,67) 12,08 (±0,99) 16,67 (±3,33)

Т а б л и ц а 3. Средние дозы бета-блокаторов

T a b l e 3. Average doses of beta-blockers

Лекарственный препарат / Medicinal product	Доза (М), мг / Dose (M), mg
Бисопролол / Bisoprolol Метопролол SR / Metoprolol SR Карведилол / Carvedilol Небиволол / Nebivоlol	3,69 (±0,21) 44,11 (±4,56) 12,5 (±4,42) 4,16 (±0,83)

Однако эти цели достигаются лишь у меньшинства пациентов. Согласно данным таких реестров, как исследование EUROASPIRE V в 27 европейских странах, уровень ХС ЛНП ниже 1,81 ммоль/л достигается менее чем у трети пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском [20]. При этом, согласно рекомендациям ESC, для пациентов, у которых в течение двух лет на фоне максимально переносимой терапии статинами возникает второе сосудистое событие, целевым можно считать еще более низкий уровень ХС ЛНП – < 1,0 ммоль/л (< 40 мг/дл) [2].

Проведенный ретроспективный анализ амбулаторных карт выявил низкую клиническую эффективность статиноте-рапии у большинства пациентов с дислипидемией. Полученные данные подчеркивают необходимость дальнейшей персонализации гиполипидемической терапии и поиска прогностически значимых биомаркеров, определяющих чувствительность организма к статинам. Результаты исследования обосновывают целесообразность углубленного изучения механизмов устойчивости к препаратам класса статинов и разработку принципиально новых терапевтических подходов для достижения оптимального контроля липидных нарушений.

Согласно рекомендациям ESC, перспективными являются разработки новых препаратов для лечения гиперхолестеринемии: ингибиторов PCSK9, модуляторов асиалогликопротеинового рецептора 1, статиновых производных, селективных ингибиторов синтеза холестерина, терапии методикой «геномных ножниц» (CRISPR-терапия) [2].

Уже имеются данные об эффективности применения моноклональных антител (мАТ) к PCSK9 в сочетании со статинами в виде выраженного снижения концентрации ХС ЛНП у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. При этом одним из недостатков мАТ является необходимость введения препаратов (эволокумаб, алирокумаб) каждые 2 или 4 недели для снижения уровней циркулирующего PCSK9 и ХС ЛНП. Поэтому в качестве новых методов лечения для супрессии уровня PCSK9 разрабатываются средства анти-РНК-терапии: антисмысловые олигонуклеотиды и малые интерферирующие РНК (siRNA), конъюгированные с N-ацетил-галактозамином – инклисиран, который может вводиться каждые 6 месяцев после первоначального 3-месячного интервала дозирования [21].

Представленные исследовательские результаты создают предпосылки для разработки персонализированного алгоритма ведения пациента, позволяющего минимизировать вероятность побочных эффектов и снизить стоимость медикаментозной терапии за счет оптимизации кратности применения, достичь целевых уровней липидного профиля и давления крови.