Анализ связи между нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF) и хронической болезнью почек (ХБП) в терминальной стадии

Введение. Хроническая болезнь почек (ХБП) связана с высоким риском смертности и инвалидности [ 1 , 2 ]. ХБП стала глобальным бременем для здравоохранения , и оценка ее факторов риска важна для предотвращения осложнений, связанных с ХБП [ 25 ] . Нарушение энергетического гомеостаза и резистентность к инсулину играют важную роль в развитии ХБП и связаны с дальнейшей заболеваемостью пациентов с ХБП [ 6 , 7 ]. Гипергликемия приводит к дополнительным затратам энергии для удовлетворения потребности повышенной канальцевой реабсорбции [ 8].. Соответственно, было показано, что изменения в митохондриальной активности, обнаруженные в первичных гломерулярных мезангиальных клетках человека , культивируемых в условиях гипергликемии, способствуют резистентности к инсулину и патогенезу ХБП [ 9-11 ]. В свою очередь, ХБП может вызвать атрофию скелетных мышц, что может вызвать резистентность к инсулину и еще больше усугубить ХБП [ 8 , 12 ].

Анализ литературы по теме. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является членом семейства нейротрофинов, связанных с энергетическим гомеостазом [ 13 , 14 ]. Сообщалось, что изменения уровня BDNF в сыворотке крови в ответ на пероральный прием глюкозы связаны с массой тела [ 15 ]. Huber LJ и др. [ 16 ] сообщили, что BDNF может быть вовлечен в почечный тубулогенез и что рецептор тирозинкиназы B (TrkB), рецептор BDNF, экспрессируется во время развития почек человека. В исследовании на модели грызунов BDNF предотвращал повреждение подоцитов клубочков посредством передачи сигналов TrkB [ 17 ]. Следует отметить, что в продольном исследовании низкий уровень BDNF в крови был значимым предиктором возникновения ХБП [ 18] . Была установлена обратная корреляция между выработкой провоспалительных цитокинов, связанных с ХБП, и экспрессией BDNF [ 6 , 19 ]. Однако, степень связи между уровнем BDNF в сыворотке и распространенностью ХБП остается неясной.

Исследование на молодых здоровых добровольцах показало, что резистентность к инсулину, вызванная инфузией интралипида/гепарина, вызывает снижение уровня BDNF в сыворотке [ 20 ]. Было показано, что BDNF защищает функцию эндотелия, а снижение уровня BDNF в сыворотке может быть связано с хроническим воспалением и долгосрочной смертностью [ 19 , 21 ]. Взаимосвязь между регуляцией глюкозы и BDNF подтверждается данными о том, что уровни BDNF в сыворотке крови, измеренные во время перорального глюкозотолерантного теста (OГTT), являются лучшим предиктором сердечно-сосудистых исходов, чем уровень BDNF натощак [22 ] . Индексы инсулинорезистентности, полученные с помощью ОГТТ, полезны для оценки чувствительности к инсулину у пациентов с ХБП, но не имеют существенной связи с отдаленной смертностью [23 ] . Поэтому авторы предположили, что уровень BDNF в сыворотке будет обратно пропорционален распространенности ХБП. Интересно, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в гене BDNF были связаны с составом мышечных волокон и сердечно-сосудистыми исходами [ 24-26 ] . Однако потенциальное влияние BDNF-ассоциированных ОНП на ХБП остается в значительной степени неопределенным.

Вышеуказанное послужило причиной для настоящего исследования.

Цель исследования – выполнить анализ связи между нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF) и хронической болезнью почек (ХБП) в терминальной стадии у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Методология исследования: Нами было осмотрено и обследовано 150 пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, с ХПН V ст. на программном гемодиализе Из них женщин было-55, мужчин -95. Средний возраст мужчин составил 67 ± 4,2 лет, а средний возраст женщин – 64 ± 5,6 лет. 20 больных с СД2 с ХБП 1-2 ст соответствующего возраста составили группу контроля.

Всем 150 пациентам выполнялись все исследования, включавшие общеклинические (общий анализ крови, общий анализ мочи и по Нечипоренко), биохимические (глюкоза крови, гликемический профиль, HbA1C, мочевина, креатинин, СРБ, СКФ, электролиты крови, липидный спектр, коагулограмма и др.), гормональные исследования крови (С-пептид, инсулин, нейромаркеры крови BDNF, S100b, NSE) лаборатории исследований РСНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз, а также инструментальные - ЭКГ, УЗИ внутренних органов, допллерография магистральных артерий головы, при необходимости пациенты направлялись на дообследование- рентгенологические, УЗИ внутренних и половых органов, консультация кардиолога, невролога, нефролога, окулиста, хирурга, и др. исследования.

Мы исследовали корреляцию между уровнями BDNF в сыворотке крови как натощак, так и после перорального приема глюкозы, и распространенностью ХБП. Образцы крови собирали в 0 (статус натощак), 30 и 120 минут во время OGTT. Образцы крови натощак использовались для измерения BDNF, глюкозы, гемоглобина A1c (HbA1c), креатинина и липидного профиля. Образцы крови через 30 и 120 минут использовали для измерения уровней BDNF, глюкозы и инсулина.

Статистические расчеты проведены в программной среде Microsoft Windows с использованием пакетов программ Microsoft Excel-2007 и Statistica version 6.0, 2003. Полученные данные отражены в диссертации в виде М±m, где М — среднее значение вариационного ряда, m — стандартная ошибка среднего значения. Достоверность различий между независимыми выборками определялась по методу Манна-Уитни и Стьюденту.

По степени хронической ишемии мозга (ХИМ) больные были разделены на 3 группы: 1 гр. – 50 (33,3%) больных с ХИМ 1 степени; 2 гр. – 50 (33,3%) больных с ХИМ 2 степени; 3 гр. - 50 (33.3%) больных с ХИМ 3 степени.

Анализ и результаты. На рис.1 дано распределение осмотренных пациентов по полу и возрасту.

Рис.1.Распределение больных по полу и возрасту (ВОЗ, 2017 г)

Как видно из рис. 1, преобладали пациенты в возрастной категории от 60 до 74 лет как среди мужчин, так и женщин: 46%, 56% и 50% случаев соответственно в 3х группах пациентов.

В таблице 1 приведены исходные данные пациентов по группам. Как видно из таблицы 1, ИМТ, уровни систолического и диастолического давления и частота гипертонии возрастали достоверно от 1 группы к третьей, а уровни глюкозы и инсулина натощак существенно не отличались по группам. Средние значения BDNF в крови натощак были меньше в 3 группе – с наиболее выраженной ХИМ. После проведения ОГТТ во всех группах имелась достоверно значимая разница в значениях BDNF: она снижалась на 30 и 10 минуте, особенно у больных с ХИМ 3 степени (3 группа).

Основным результатом нашего исследования было то, что более высокий уровень BDNF в сыворотке натощак был связан со значительно более низкой распространенностью ХБП. Обратная связь между BDNF натощак и ХБП предполагает, что BDNF может оказывать ренопротективное действие у участников без известного СД. В соответствии с нашими результатами, Kurajoh Мю et al. [ 18 ] сообщили, что более низкий уровень BDNF в крови был независимым предиктором возникновения ХБП среди пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний в продольном исследовании.

Таблица 1.

Исходные характеристики участников исследования по статусу ХБП

Показатели	1 группа п=50	2 группа п=50	3 группа п=50	р
Возраст (лет)	61 ± 2,9	59 ± 3,4	65 ± 3,5	< 0,001
ИМТ (кг/м 2 )	30,2 ± 3,3	31,4 ± 4,2	33,2 ± 3,8	<0,068
Гипертония (n, %)	25 (50%)*	32 (64%)*	50 (100%)*	< 0,001
Систолическое АД (мм рт.ст.)	146 ± 12,4*	152 ± 18,9*	164 ± 11,2*	<0,002
Диастолическое АД (мм рт.ст.)	94 ± 6,2	93 ± 5,4	96 ± 4,9	<0,100
BDNF натощак (нг/мл)	0,8± 0,04*	0,5±0,09*	0,2±0,06*	< 0,001
Глюкоза натощак (ммоль/л)	7,2 ± 1,3	8,4 ± 1,2	8,2 ± 1,8	0,990
Инсулин натощак (мкМЕ/мл)	12,1 ± 1,7	11,2 ± 1,3	13,5 ± 1,6	0,560
ОГТТ через 30 минут

BDNF (нг/мл)	0,2± 0,07*	0,3±0,05*	0,07±0,005*	0,120
Глюкоза (ммоль/л)	9,3 1 ± 1,2	9,1 1 ± 2,2	9,4 1 ± 1,8	0,430
Инсулин (мкМЕ/мл)	79,0 ± 4,7	71,8 ± 5,6	71,8 ± 5,3	0,430
ОГТТ через 120 минут
BDNF (нг/мл)	0,03± 0,009*	0,04±0,009*	0,01±0,008*	0,004
Глюкоза (ммоль/л)	8,1 ± 2,2	8,7 ± 2,7	8,9 ± 2,8	0,052
Инсулин (мкМЕ/мл)	81,9 ± 6,4	88,4 ± 5,2	87,8 ± 6,8	0,480

Примечание: , р – коэффициент достоверности, в норме BDNF от 1,5 до 2,4 нг/мл

Далее нами были выполнены расчеты корреляции между рСКФ и BDNF в ходе выполнения ОГТТ (таблица 2).

Таблица 3.

Корреляция между расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) и профилем нейротрофического фактора головного мозга (BDNF)

	рСКФ R	р
BDNF натощак	0.195	< 0.001
BDNF на 30 мин	0.065	0.176
BDNF на 120 мин	0.078	0.098

Примечание: R-коэффициент корреляции, р – коэффициент достоверности

Как видно из таблицы 3, между BDNF в крови и рСКФ имелась обратная связь.

Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что динамические уровни BDNF в сыворотке после перорального приема глюкозы не дают больше информации о ХБП, чем уровни BDNF натощак.

Несколько работ указывают на то, что уровни циркулирующего BDNF обратно связаны с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Более низкий уровень BDNF в сыворотке предсказывал больший сердечно-сосудистый риск [ 21 ], в то время как несколько генотипических вариантов BDNF были четко связаны с ишемическим инсультом [ 24 ].

Таким образом, BDNF может предотвратить кардиоренальный синдром [ 27]. Интересно, что, поскольку было показано, что ингибирование TrkB вызывает дедифференцировку подоцитов и была обнаружена сильная корреляция между уровнями мРНК BDNF в клетках мочи и различными показателями повреждения почек у пациентов с ХБП, было высказано предположение, что BDNF в клетках мочи может служить биомаркером ХБП [ 28 ]. По сравнению с контрольной группой того же возраста, пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности имели значительно более низкий уровень BDNF в сыворотке из-за более высокого воспаления и окислительного стресса после диализа [28 ]

Выводы и рекомендации. Средние значения BDNF в крови натощак были меньше в 3 группе – с наиболее выраженной ХИМ. После проведения ОГТТ во всех группах имелась достоверно значимая разница в значениях BDNF: она снижалась на 30 и 10 минуте, особенно у больных с ХИМ 3 степени (3 группа).