Анамнестические, клинические и лабораторные критерии дифференциальной диагностики обструктивной и необструктивной форма холестаза

Холестаз — тяжелый, плохо поддающийся лечению синдром, характеризующийся уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку. Холестаз может быть внепеченочным и внутрипеченочным. В первом случае речь идет о механической желтухе, то есть об обструкции и/или механическом повреждении внепеченочных желчных путей. При отсутствии таких обструкции и повреждения холестаз является внутрипеченочным; он обусловлен нарушением образования и транспорта желчи в гепатоцитах или повреждением внутрипеченочных желчных протоков (или сочетанием этих механизмов) [15]. В зависимости от степени холестаза может происходить «обратное поступление» в печень (а в большинстве случаев – и в кровь) веществ, которые должны поступать с желчью в кишечник. Функционально обструктивный холестаз означает снижение секреции, канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот). Морфологически холестаз характеризуется накоплением желчи в гепатоцитах (внутрипеченочный холестаз) или желчных путях (внепеченочный холестаз).

По механизму развития холестаз подразделяют на внутрипеченочный и внепеченочный, по срокам развития – на острый и хронический, клинически – на желтушный и безжелтушный [15]. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.

Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков и является следствием нарушения метаболизма желчных кислот при таких заболеваниях, как гепатит, первичный билиарный цирроз и др. По данным ЦНИИ гастроэнтерологии, при хронических заболеваниях печени другой этиологии наибольшая частота развития внутрипеченочного холестаза выявляется при лекарственном гепатите – 78,1%, наименьшая – при неалкогольном стеатогепатите – 17,9% [4]. При проведении дифференциальной диагностики следует помнить, что холестаз может встречаться при многих заболеваниях

(табл. 1). Дифференциальная диагностика холестаза (по W. Gerok, H.E. Blum, 2009; с изменениями)

Обструктивный холестаз	Необструктивный холестаз
Внепеченочная обструкция •    Холелитиаз •    Холангиокарцинома •  Сдавление  желчных  путей (лимфатические     узлы,     опухоли поджелудочной железы) •    Холангит, перихолангит	Первичные холестатические поражения •    Вирусные гепатиты •    Лекарственные гепатиты
Более редкие •       Панкреатит,       кисты поджелудочной железы •    Паразитарные инфекции •    Кисты общего желчного протока •    Дивертикулы двенадцатиперстной кишки •    Атрезия желчных протоков	Более редкие •    Идиопатический холестаз беременных •    Наследственно обусловленные формы холестаза (синдром Байлера, синдром Аладжиля, синдром ТНСА,     синдром     Дабина-Джонсона, синдромРотора)
Внутрипеченочная обструкция •    Внутрипеченочные опухоли или метастазы •    Гепатолитиаз	Вторичные холестатические поражения •    Первичный билиарный цирроз •    Другие формы цирроза
Более редкие •  Первичный  склерозирующий холангит •    Воспаление и фиброз в области портальных полей	Более редкие •    Правожелудочковая    сердечная недостаточность •    Протопорфиринурия •    Полное парентеральное питание •    Сепсис •    Болезни накопления •    Инфильтративные поражения печени (саркоидоз, злокачественные опухоли

Любой патологический процесс в печени (с поражение гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом

(гепатоцеллюлярным или канальцевым) и иметь различную степень выраженности [22].

Основными клиническими проявлениями холестаза являются зуд кожи, желтуха и нарушение пищеварения.

Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении функции гепатоцитов (≥80%) и не всегда являются ранними признаками. Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (локализуются вокруг глаз, в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине). Туберозные ксантомы обнаруживаются на разгибательных поверхностях крупных суставов, ягодицах, местах, подвергающихся трению, в рубцах. Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похуданием, дефицитом жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е) и соответствующими клиническими симптомами [24].

Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе) и проявляется остеопорозом, остеомаляцией, кифозами, переломами. Проявлением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служит геморрагический синдром. При недостатке витамина А возможно нарушение темновой адаптации.

Дефицит желчи приводит к нарушению пищеварения и абсорбции жиров. У больного появляется метеоризм, снижение аппетита, непереносимость жирной пищи, тошнота, рвота. Стеаторея характеризуется значительным увеличением объема каловых масс (200 г) и увеличением экскреции жира (≥7 г/сут). Это состояние коррелирует с тяжестью холестаза. Стеаторея и диарея приводят к развитию мальабсорбции и последующему снижению массы тела [9].

Лабораторными маркерами холестаза являются: повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина, лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы. При хроническом холестазе может повышаться уровень липидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Билирубин сыворотки (конъюгированный) повышается в течение первых 3 нед холестаза, затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина постепенно снижается. Инструментальная диагностика:

• •    ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной

полости - выявляет ряд признаков, объединенных в понятие эхографического синдрома «билиарной гипертензии». К ним относятся: расширение общего желчного протока (более 8 мм), расширение внутрипеченочных желчных протоков в виде звездчатых структур, «желчных озер» [16];

Анамнестические, клинические и лабораторные критерии дифференциальной диагностики обструктивной и необструктивной форм холестаза (по W. Gerok, H.E. Blum, 2009; c изменениями)

Необструктивный холестаз	Обструктивный холестаз
Анамнез : •    Прием алкоголя и лекарственных препаратов •    Хроническое заболевание печени •    Желтуха после поездок •    Профессиональный контакт с инфекционными агентами, экзотоксинами •    Случаи желтухи в семье или среди окружающих •    Возраст моложе 40 лет	Анамнез: •    Боли по типу желчной колики •    Потеря массы тела •    Наличие желчных камней в анамнезе или их оперативное лечение •    Опухоли желчных протоков в анамнезе или их оперативное лечение •    Возраст старше 40 лет
Данные обследования: •    Кожные «печеночные знаки» (телеангиоэктазии) •    Признаки портальной гипертензии (спленомегалия, асцит)	Данные обследования: •    Увеличение печени и ее бугристая поверхность •    Пальпируемый желчный пузырь •    Пальпируемая опухоль в верхней половине живота •    Лимфома
Лабораторные данные: • Значительное повышение уровней АСТ, АЛТ ( ≥300 ЕД/л)	Лабораторные данные: •  Значительное  увеличение  уровня билирубина и активности ЩФ при незначительно повышенных уровнях АЛТ и АСТ( ≥200 ЕД/л)

Материалы и методы

В исследование включено 100 больных (47 мужчины, 53 женщин, в соотношении 1:1,12, средний возраст 58,9±9,3 года). Критериями включения в исследование были наличие маркеров холестаза по результатам био химического анализа крови (увеличение значений ГГТП и ЩФ в 1,5 раза и более по сравнению с нормой). Клиническое обследование включало: анализ жалоб и анамнеза, физикальные данные, общий и биохимический анализы крови (липидный профиль, протромбин, глюкоза, белок, электрофорез белков, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ и др.), общий анализ мочи, кала, пределение маркеров вирусных гепатитов А, В, С, D, ТТV, G, ЕВ, СМV методами иммуноферментного анализа и/или ПЦР; спектра аутоиммунных антител – антинуклеарных (АNA), к гладкой мускулатуре (SMA), антимитохондриальных     (АМА),     печеночно-почечных     (LKM)

микросомальных, онкомаркеров.

Из инструментальных методов использовались ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), фиброколоноскопия, эхокардиография (при наличии отягощенного кардиологического анамнеза), по показаниям - КТ или МРТ брюшной полости, МР-холангиография, рентгенологическое исследование желудочнокишечного тракта, пункционная биопсия печени и ЭРХПГ (в стационаре).

Результаты и обсуждение

В результате проведенного исследования, как видно из представленных данных (рис. 1), у подавляющего большинства больных был диагностирован необструктивный холестаз - 76,3% (n=76), удельный вес обструктивного холестаза составил 17,7% (n=18). У 6% (n=6) больных на поликлиническом этапе причины холестаза установить не удалось, что обусловлено трудностью диагностики в амбулаторных условиях, отказом больных от госпитализации с целью проведения пункционной биопсии печени для уточнения диагноза. Независимо от причины, вызвавшей холестаз, клинические и биохимические проявления внутри- и внепеченочного холестаза во многом были идентичны. Однако имелись некоторые отличия. Так, клиническим признаком внутрипеченочного холестаза, помимо желтухи у 4,4% (n =10) больных, был кожный зуд, который возник у 10% (n=23) больных до появления желтухи и имел постоянный характер. При внепеченочном холестазе кожный зуд часто носил преходящий характер - у 13,2% (n=7),нередко вообще тсутствовал - у 81,1% (n=43), а если появлялся, то уже на фоне имеющейся желтухи - у 5,7% (n=3), а не предварял ее, как это имело место при внутрипеченочном холестазе. Биохимические исследования, направленные на выявление холестаза и повреждения паренхимы печени, проводились неоднократно, поскольку в начальных стадиях, в частности при механической желтухе, эти тесты были в пределах нормы в 9,4% (n=5), что не противоречит данным литературы [20].

Анализ причин возникновения обструктивного холестаза показал, что у подавляющего большинства преобладали желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и постхолецистэктомический синдром (ПХЭС).

ЖКБ - одно из самых распространенных заболеваний органов пищеварения. Распространенность среди взрослого населения в Европе составляет 15–18%. По эпидемиологическим данным, в России ЖКБ выявляется у 13–20 % населения, что соответствует распространенности заболевания в развитых странах мира [17, 18].

Выводы

• 1.    Основным методом диагностики синдрома холестаза является биохимическое исследование крови при обязательном включении тестов холестаза (ЩФ, ГГТП, билирубина).

• 2.    В структуре синдрома холестаза необструктивный вариант составил 76,3%, обструктивный – 23,7%.

• 3.    Лабораторно-инструментальный    комплекс    обеспечивает

• 4.    Установление этиологической причины холестаза позволяет адекватно составить программу лечения и наблюдения больных.

этиологическую и патогенетическую диагностику в 94% случаев; 6% больных подлежит стационарному обследованию для проведения пункционной биопсии с целью морфологического изучения биоптата.