Анапластический рак щитовидной железы. Современное состояние проблемы

Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) – одна из самых агрессивных солидных опухолей – представляет собой злокачественное новообразование щитовидной железы, состоящее из недифференцированных клеток (классификация опухолей эндокринной системы ВОЗ 2022) [1]. В отличие от клеток высокодифференцированного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ), клетки АРЩЖ не сохраняют никаких биологических особенностей или функций нормальных фолликулярных клеток, таких как поглощение йода, синтез тиреоглобулина (ТГ) и зависимость от ТТГ, последнее определяет рост и биосинтетические функции тироцитов [2]. Клиническое течение АРЩЖ характеризуется выраженным местным ростом опухоли, высокой частотой регионарного и отдаленного метастазирования с быстрым летальным исходом.

Эпидемиология

Анапластический рак щитовидной железы – очень редкое злокачественное новообразование, на долю которого приходится 1–2 % от всех видов рака щитовидной железы [3]. Средняя продолжительность жизни составляет примерно 6 мес, только 10–15 % больных выживают в течение 2 лет после установления диагноза [4], как правило, это пациенты с локализованными формами АРЩЖ (IVa стадия). Согласно информации базы данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), 40 % смертности, связанной со злокачественными новообразованиями щитовидной железы, относится к АРЩЖ [5].

Этиология

У части пациентов с АРЩЖ при патоморфо-логическом исследовании были обнаружены компоненты ВДРЩЖ, что привело к формированию концепции «анапластической трансформации». Суть данной концепции заключается в том, что любой дифференцированный рак щитовидной железы под воздействием мутационных изменений может преобразоваться в анапластический. По разным данным, взаимосвязь и трансформация дифференцированного и анапластического рака щитовидной железы варьируются от 23 до 90 %. Случаи развития АРЩЖ без первичной опухоли (особенно у пациентов моложе 50 лет) подтверждают гипотезу о прямом преобразовании нормальной фолликулярной клетки в полностью недифференцированную – анапластическую. В исследовании I. Landa et al. [6] у всех пациентов с TP53-положительным АРЩЖ не было выявлено других мутаций, которые описаны при ВДРЩЖ.

Òàблицà 1/Table 1

Àнàплàñтичåñêиé ðàê. Êлàññифиêàция TNM

Anaplastic thyroid cancer. TNM Classification

Стадия IVA/Stage IV A	Т1-3a	N0/Nx	M0
	Т1-3a	N1	M0
Стадия IVВ/Stage IV B	T3b	N любая/any N	M0
	T4a-b	N любая/any N	M0
Стадия IVC/Stage IV C	T любая/any T	N любая/any N	M1

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Классификация TNM

Американский объединенный комитет по раку (AJCC) определяет все случаи АРЩЖ как IV стадию. К стадии IVA относятся интратиреоидные опухоли (T1a ‒ T3a) без поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов (N0 и М0), опухоли стадии IVB характеризуются выраженным экстратиреоидным распространением (T3b ‒ T4b; любое N и М0). В стадию IVС включены опухоли любого местного распространения с отдаленным метастазированием (любой T, любой N, M1) [7] (табл. 1).

Клиническая картина

Наиболее частыми клиническими проявлениями АРЩЖ являются симптомы, связанные с компрессией органов шеи: охриплость, боль в шее, дисфагия, одышка и стридор [8]. Примерно у 97 % пациентов с АРЩЖ отмечено быстрое увеличение массы щитовидной железы с удвоением объема опухоли в течение 1 нед [8]. Поражение опухолью регионарных лимфатических узлов и инвазия опухоли в возвратный гортанный нерв отмечаются у 40 и 30 % пациентов соответственно [9]. Опухоль также может поражать соседние анатомические структуры, такие как мышцы (65 %), трахея (46 %), пищевод (44 %) и гортань (13 %) [10]. Отдаленные метастазы обнаруживаются примерно у половины больных на момент постановки диагноза и еще у 25 % развиваются во время болезни [10]. Чаще всего отдаленные метастазы развиваются в легких (80 %), костях (6–16 %) и головном мозге (5–13 %) [11, 12]. Нередкая причина смерти пациентов – быстрое местное прогрессирование АРЩЖ, приводящее к удушью.

Инструментальная диагностика

Основные задачи инструментальной диагностики при АРЩЖ – оценить распространенность опухоли, возможность ее полного удаления, эффективность лечения и выявить рецидив заболевания. Чаще всего для этого используются ультразвуковое исследование шеи, компьютерная томография, эзофагоскопия и бронхоскопия. При УЗИ шеи возможно оценить размеры первичной опухоли щитовидной железы, поражение центральных и боковых групп лимфатических узлов шеи, выполнить под контролем УЗИ тонкоигольную аспирационную биопсию и трепанбиопсию опухоли с последующим цитологическим и иммуногистохимическим исследованием для подтверждения предположительного клинического диагноза анапластической карциномы. При подозрении на инвазию пищевода/ трахеи необходимо эндоскопическое исследование (бронхоскопия и эзофагоскопия), дополненное биопсией тканей из места инвазии с последующим морфологическим исследованием.

КТ с внутривенным контрастированием в режиме «все тело» позволяет точно определить границы первичной опухоли, количество и размеры пораженных регионарных лимфоузлов, оценить вовлечение в опухолевый процесс сосудов, трахеи, пищевода, выявить отдаленные метастазы.

ПЭТ/КТ, в дополнение к стандартным диагностическим методикам, помогает наблюдать за метаболическим и рентгенологическим ответом на лечение, на ранних стадиях выявлять рецидив/ прогрессирование заболевания. Для АРЩЖ ПЭТ/ КТ с 18F-ФДГ обладает наивысшими показателями чувствительности (до 100 %) и специфичности (до 90 %) по сравнению со стандартными рентгенологическими методиками, что позволяет выявлять значимо большее количество очагов. Ограничивающая разрешающая способность ПЭТ/КТ томографа – визуализация образований менее 5–6 мм, особенно в легких или печени [13, 14]. При наблюдении важно сравнивать динамику размеров опухолевых очагов при ПЭТ/КТ и КТ в виде однотипных исследований (нативных или после внутривенного контрастирования).

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием выполняется первым этапом, но с точки зрения морфологической диагностики поставить диагноз агрессивной формы рака на основании клеточного материала зачастую крайне сложно. Поэтому во всех случаях, подозрительных на АРЩЖ, необходимо выполнять толстоигольную биопсию с получением столбиков ткани для последующих гистологического и иммуногистохимического исследований, а также определения генетических мутаций. Во время проведения толстоигольной биопсии важно под УЗИ контролем выбирать опухолевые участки для забора материала, представленные солидным компонентом, избегая зон некроза [15].

Существует консенсус в отношении того, что при выявлении диагноза АРЩЖ анализ на наличие мутации BRAF^V600E следует проводить на ранней стадии и в срочном порядке. Экспресс-тестирование BRAF может быть выполнено с помощью ИГХ [16]. Что позволяет в максимально короткий срок выделить группу пациентов с BRAF^V600E -положительным АРЩЖ, с ожидаемой высокой эффективностью таргетной терапии, значимо влияющей на общую выживаемость (ОВ).

Определение резектабельности опухоли

Абсолютно нерезектабельными (R2) могут считаться случаи инвазии опухоли в общую сонную или внутреннюю яремную вену, верхнюю полую вену, сосуды верхнего средостения, пре-вертебральной фасции, пищевод. Изолированное вовлечение мышечных структур, трахеи, гортани, нервов (например, возвратный гортанный, блуждающий и диафрагмальный, грудино-ключичнососцевидная мышца) требует индивидуального подхода с учетом распространенности заболевания, молекулярно-генетического статуса опухоли, ранее проведенного лечения, соматического статуса пациента, опыта хирурга и возможности достичь резектабельности R0/R1 без риска жизнеугрожающих осложнений [17].

Патоморфологические характеристики АРЩЖ

Анапластический рак щитовидной железы – это высокоинвазивная опухоль, с инфильтрацией прилегающих тканей щитовидной железы и других тканей, некрозом, выраженной митотической активностью, атипичными митозами, значительным ядерным плеоморфизмом и инвазией в лимфатические и кровеносные сосуды, что характеризует ее как опухоль с высоким потенциалом отдаленного метастазирования. Он характеризуется высокой степенью клеточной пролиферации независимо от морфологического подтипа. Соответственно, ожидаются высокая частота митозов (>1 митоза) и высокие индексы пролиферации Ki67 (обычно >30 %) [18], а отсутствие пролиферации предполагает альтернативный диагноз. Атипичные митозы также очень распространены, что отражает нестабильность генома, лежащую в основе развития АРЩЖ. Анапластический рак щитовидной железы может быть эпителиоидным [19], веретенообразным [20], гигантоклеточным [20], плеоморфным [20], малоклеточным [20], рабдоидным [21], ангиоматоид-ным [20] или плоскоклеточным [20] (по данным обновленной классификации ВОЗ, плоскоклеточный рак щитовидной железы в настоящее время принято классифицировать как морфологический подтип АРЩЖ).

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ)

Тиреоид-специфические белки, такие как тиреоглобулин (ТГ) и тиреоидный фактор транскрипции 1 (TTF-1), отсутствуют в АРЩЖ, что отражает недифференцированную природу опухоли [20]. Значительная экспрессия TГ или TTF-1 указывает на более высокие уровни дифференцировки щитовидной железы, что делает другие диагнозы более вероятными. ИГХ-окрашивание на PAX8 следует интерпретировать в правильном морфологическом контексте в комбинации панели маркеров ИГХ. Также АРЩЖ должен иметь индекс пролиферации Ki67 не менее 30 %, но чаще всего значительно выше [20].

Наличие мутации TP53 является молекулярным признаком AРЩЖ [22]. Соответственно, ИГХ экспрессии белка р53 может предсказать соматическую мутацию ТР53 [18]. Хотя мутация TP53 не является специфичной для АРЩЖ, поскольку встречается во многих новообразованиях высокой степени злокачественности, аномальная иммунореактивность p53 может подтвердить диагноз АРЩЖ. Стандартная панель маркеров ИГХ для оценки подозрения на АРЩЖ и результатов по сравнению с другими опухолями представлена в табл. 2.

Молекулярно-генетические факторы

Мутации BRAF, NRAS и HRAS , которые встречаются примерно в 60, 8,5 и 3,5 % при папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) [23], могут быть обнаружены с большей частотой в опухолях АРЩЖ, содержащих участки ВДРЩЖ, чем в опухолях ВДРЩЖ [24], – RAS (10–50 %) и BRAF (10–50 %) соответственно. Таким образом, процесс дедифференцировки может быть вызван прогрессивным накоплением соматических мутаций в генах, связанных со злокачественными новообразованиями. Мутации, принимающие участие в дедифференцировке ВДРЩЖ, можно разделить на ранние мутации (BRAF, RAS, NTRK, RET/PTC), возникающие в ВДРЩЖ, и поздние мутации ( TERT (30–75 %), TP53 (40–80 %), PIK3CA (5–25 %), PTEN (10–25 %), EIF1AX (5–15 %)), приводящие к переходу ВДРЩЖ в НРЩЖ и АРЩЖ [25]. По сравнению с ВДРЩЖ, который характеризуется взаимоисключающими драйверными мутациями p53 [23], генетический профиль АРЩЖ может определяться наличием двух или более мутаций [6].

Лечение АРЩЖ

Хирургическое лечение

Определение показаний к хирургическому лечению АРЩЖ зависит от множества факторов: распространенность заболевания, состояние дыхательных путей, возможность проведения хирургического лечения с сохранением качества жизни пациентов (без ларингэктомии), функциональный

Таблица 2/Table 2

Панель рутинных иммуногистохимических маркеров для оценки предполагаемого анапластического рака щитовидной железы и ожидаемых результатов по сравнению с другими типами опухолей ИГХ

A panel of routine immunohistochemical markers for evaluating suspected anaplastic thyroid carcinoma and their anticipated diagnostic outcomes in comparison with other tumor types (IHC)

ИГХ маркер/ ICH marker	ВДРЩЖ/ WDTC	НРЩЖ/ PDTC	АРЩЖ/ ATC	МРЩЖ/ MTC	Лимфома/ Lymphoma
Пан-цитокератин (CKpan)/ Pan-cytokeratin (CKpan)	+++	+++	+++/-	+++	–
ТГ/TG	+++	+/-	-	-	–
ТТF-1	+++	+/-		+/-	–
BRAFV600E	+/-	-/+	-/+	-	–
PAX8	+++	+++	+/-	+/-	+/-
Ki67	<5 %	5–30 %	>30 %	<20 %	Вариабельно/Variable
Кальцитонин/Calcitonin	–	–	–	+++/-	–
РЭА/CEA	–	–	–	+++	–
p53/p53	- (редко+)/ (rarely +)	-/+	+/-	–	+/-
CD45/CD45	–	–	–	–	+++

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors

статус пациента (ECOG, пятибалльная шкала, которая используется для оценки общего состояния онкологического больного), возможность назначения неоадъювантной лекарственной терапии.

Резектабельный АРЩЖ

Резекция R0/R1 является единственной целью операции у пациентов с местнораспространенным АРЩЖ IVA. У 10 % пациентов с АРЩЖ опухоль располагается интратиреоидно, еще более редко (2–6 % случаев) АРЩЖ выявляется при морфологическом исследовании щитовидной железы по поводу ВДРЩЖ [25]. Тиреоидэктомия (48,6 %) с шейной лимфодиссекцией (59 %) (при этом ларингэктомия/фарингэктомия была выполнена у 1,7 % пациентов как часть операции) ‒ наиболее распространенный объем хирургического лечения при АРЩЖ. Данный объем хирургического лечения является оптимальным у пациентов с резектабельной опухолью.

Данных об исходах гемитиреоидэктомии у пациентов с резектабельным АРЩЖ (нормальная контралатеральная доля на предоперационном УЗИ) недостаточно, целесообразно рассмотреть вопрос о выполнении гемитиреоидэктомии при поражении опухолью одной доли щитовидной железы, повреждении ипсилатерального возвратного гортанного нерва или при отсутствии идентификации ипсилатеральных паращитовидных желез, с целью сохранения качества жизни и снижения риска развития двухстороннего пареза гортани и постоянного гипопаратиреоза [26].

В настоящий момент метаанализа, доказывающего влияние хирургического лечения на вы- живаемость пациентов с АРЩЖ, не существует. Так, в метаанализе K.C. Bible et al. [26] большинство исследований, в которых оценивается роль хирургического вмешательства в АРЩЖ, описывают улучшение исходов после хирургического вмешательства, однако критерии включения в эти исследования были некорректны и могли повлиять на более благоприятные исходы: включались наиболее здоровые пациенты с наименее распространенным опухолевым процессом, не оценивалась резектабельность опухоли и все исследования были ретроспективными.

Нерезектабельный АРЩЖ

Резекция в объеме R2 возможна только с целью паллиативного лечения при риске обструкции дыхательных путей или пищевода у пациентов с генерализованным АРЩЖ IVB ‒ IVC стадии. Трахеостомия выполняется у пациентов с развивающейся обструкцией дыхательных путей при невозможности выполнения другого объема хирургического вмешательства.

По данным T. Hölting et al. [27], пациенты, перенесшие профилактическую трахеостомию, имели более низкую общую выживаемость в (2 мес) по сравнению с 5 мес у пациентов, которым не была выполнена трахеостомия. По данным O. Nilsson et al. [28], число пациентов, нуждающихся в трахеостомии, резко сократилось за последние четыре десятилетия при надлежащем применении лучевой терапии (ЛТ). В исследовании из 26 пациентов только 1 пациенту потребовалась трахеостомия, что позволяет предположить, что разумно используемая ЛТ может помочь избежать профилактической трахеостомии [6].

Лучевая терапияи системная химиотерапия (ХТ)

Учитывая высокую скорость прогрессирования АРЩЖ, целесообразно начинать ХТ как можно раньше. ЛТ следует начинать после заживления послеоперационной раны и при статусе ECOG (2–0) пациента. Планирование ЛТ следует начинать через 2–3 нед после операции при уменьшении послеоперационного отека. Химиотерапия может быть начата быстрее после операции, чем ЛТ, поскольку для ее безопасного применения требуется меньшая степень заживления операционной раны. В моноцентровом исследовании N. Prasongsook et al. сообщается, что среднее время от операции до химиотерапии составляет 19 дней, а среднее время от операции до начала лучевой терапии – 27 дней [29].

Предоперационная ЛТ

Проведение предоперационной ЛТ не показало преимущества в выживаемости у пациентов с АРЩЖ [30]. В литературе доказанной роли неоадъювантной химиолучевой терапии на момент написания данной работы не найдено. Доступные научные исследования оценивают небольшие выборки ретроспективных пациентов. В опубликованных исследованиях всегда присутствует элемент предвзятости при выборе случая; неизменно пациенты с лучшим функциональным состоянием ECOG, более молодым возрастом и менее распространенным заболеванием получают более агрессивную комбинированную терапию.

Послеоперационная ЛТ

По данным базы SEER, включающей 516 пациентов, по данным многофакторного анализа, наряду с возрастом только комбинированное использование хирургического лечения и ЛТ было идентифицировано как независимый предиктор ОВ [31]. Учитывая большое количество пациентов и популяционный характер исследования, это самые убедительные и наименее предвзятые данные, доступные в настоящее время. Метаанализ 17 ретроспективных исследований, включавших 1 147 пациентов, также показал, что послеоперационная ЛТ + хирургическое лечение снижают риск смерти по сравнению с только хирургическим вмешательством [32].

Менее изученным методом, ввиду ограниченного количества установок (циклотронов) в мире, является применение нейтронно-фотонной терапии. Преимуществом такой терапии является отсутствие влияния на критические органы, снижение риска местного рецидива. Исследователями из г. Томска проведено экспериментальное лечение 15 пациентов с АРЩЖ: спустя 10–14 дней после хирургического лечения проводился послеоперационный курс НФТ с СОД 50–55 ИзоГр на область ложа ЩЖ и область удаленных метастатических лимфоузлов. Медиана выживаемости составила 14,4 мес, что больше, чем при стандартной лучевой терапии, согласно данным зарубежных исследователей, что позволяет рассматривать такую терапию как одну из опций послеоперационного ведения пациентов с АРЩЖ [33].

Лучевая терапия у нерезектабельных пациентов

В работе N. Prasongsook et al. среди пациентов со стадией IVС общая выживаемость не различалась в зависимости от отсутствия/наличия ЛТ после хирургического лечения, таким образом, у пациентов с изначально нерезектабельным заболеванием химиолучевая терапия (ХЛТ) без применения таргетной терапии очень редко приводит к ответу опухоли на лечение и появлению возможности дальнейшего хирургического лечения [29]. Вопрос локального контроля до сих пор спорный, поскольку все подобные исследования являются ретроспективными с систематической ошибкой отбора; пациенты с менее распространенным заболеванием, лучшим функциональным состоянием и лучшими ожидаемыми результатами с большей вероятностью будут получать высокодозную лучевую терапию.

Таргетная терапия

Учитывая агрессивный характер опухоли, быстрое начало лечения имеет решающее значение для пациентов. Исторически основными группами препаратов были антрациклины (доксорубицин) и таксаны (паклитаксел, доцетаксел), однако данная терапия обладает умеренной и временной клинической эффективностью при распространенном АРЩЖ [34]. Выживаемость пациентов со стадией IVC и нерезектабельным вариантом IVB, АРЩЖ не превышает 3 мес. Единственным вариантом продления жизни является поиск потенциальных мишеней воздействия на опухолевые клетки – тар-гетной терапии. Таргетная терапия требует удовлетворительного общего состояния пациента по шкале ECOG (0–2), а также, как правило, способности пациентов проглатывать таблетки/капсулы, потому что дисфагия является нередким явлением при распространенном АРЩЖ. Данные ограничения могут приводить к систематической ошибке результатов исследования. В случае отсутствия ответа на проводимую таргетную терапию или ее недоступности цитотоксическая химиотерапия остается единственным системным терапевтическим вариантом [34].

BRAFV600E-положительный АРЩЖ

Мутация BRAFV600E является наиболее часто встречающейся мутацией в клетках АРЩЖ, наблюдаемой в 50–70 % случаев [35]. В мае 2018 г. комбинация ингибиторов BRAF/MEK, дабрафениб плюс траметиниб, была одобрена FDA США для пациентов с AРЩЖ, имеющих мутацию гена BRAFV600E. Терапия, направленная на ген BRAF, может вызвать клинически значимую регрессию опухоли у этих пациентов. Последние данные свидетельствуют о том, что хирургическое лечение после благоприятного ответа на неоадъювантную терапию ингибиторами BRAF/MEK может привести к заметному увеличению выживаемости у пациентов с АРЩЖ: 1-летняя ОВ – 94 % (n=20) [36]. Основной причиной является трансформация ранее нерезектабельной опухоли в резектабельную на фоне проведения терапии ингибиторами BRAF/ MEK [37].

BRAFV600E- отрицательный АРЩЖ

Лечение таких пациентов не отличается от стандартных подходов в лечении АРЩЖ. Генетическое тестирование должно быть сделано на ранней стадии диагностики, чтобы свести к минимуму задержку в начале системной терапии.

Перестройки генов NTRK, RET и ALK при AРЩЖ

Перестройки генов NTRK и RET являются редкими мутационными событиями, обнаруживаемыми в солидных опухолях, в том числе в ПРЩЖ, НРЩЖ, АРЩЖ, и почти всегда исключают другие драйверные мутации. Ингибиторы TRK, ларотректиниб и энтректиниб, одобрены FDA для лечения детей и взрослых с солидными опухолями с перестройками NTRK . Селективный ингибитор RET , селперкатиниб, также одобрен FDA в мае 2020 г. для пациентов с RET/PTC перестройками при раке щитовидной железы и легких, а также для пациентов с мутацией RET при медуллярном раке щитовидной железы. Учитывая немногочисленность данных пациентов с АРЩЖ в отношении селективных ингибиторов RET и NTRK, на данный момент рекомендовано их использование при АРЩЖ только в условиях клинических исследований либо off-label по решению врачебной комиссии.

Антиангиогенные препараты

Только один антиангиогенный препарат – Ленватиниб, мультикиназный ингибитор VEGFR 1–3, FGFR 1–4, PDGFR, RET (одобренный FDA для ВДРЩЖ) ‒ продемонстрировал эффективность при АРЩЖ в проспективном клиническом исследовании, проведенном в Японии, и на этом основании одобрен для использования в этой стране [38]. Из 17 пациентов с АРЩЖ 4 (24 %) ответили на лечение, со средней ОВ в 10,6 мес. Другие ретроспективные исследования также показали некоторую эффективность при АРЩЖ [39]. Тем не менее запланированное подтверждающее исследование 2-й фазы, проведенное на пациентах с AРЩЖ через Международную группу по онкологии щитовидной железы, было закрыто на промежуточном анализе из-за отсутствия эффективности Ленватиниба.

Сорафениб, Акситиниб, Гефинитниб и Пазопа-ниб, используемые в качестве монотерапии, не продемонстрировали результатов, что свидетельствует о том, что ингибиторы киназ в совокупности могут иметь небольшую эффективность в отношении

АРЩЖ [38, 40]. Российский опыт применения Ленватиниба на 24 пациентах с АРЩЖ показал увеличение ОВ до 15 мес [41].

Одним из основных ограничений использования антиангиогенных препаратов у пациентов с АРЩЖ является риск кровотечения в этой популяции пациентов, где опухоль часто прорастает в трахею, пищевод и крупные сосуды. Быстрое уменьшение опухоли в ходе лечения может привести к появлению кровотечения и/или формированию свища [42].

Иммунотерапия

Исследования показали, что АРЩЖ экспрессирует иммунные маркеры, такие как PD-L1, а иммунная инфильтрация является отличительной чертой этого заболевания [43]. Так, по данным P. Adam et al., высокая экспрессия PD-L1 TPS>50 % наблюдается у 42 % пациентов с АРЩЖ, что может быть потенциальным предиктором для эффективности иммунотерапии [44]. Хотя ингибиторы контрольных точек одобрены для лечения различных солидных опухолей, ни один из них не одобрен FDA специально для AРЩЖ.

В исследовании NCI-MATCH (National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice) в одном из первых достоверно оценено применение иммунотерапии при АРЩЖ. Пациенты с высоким уровнем экспрессии PD-L1 получали лечение пембролизумабом, ингибитором PD-1. Результаты исследования показали, что у некоторых пациентов регистрировался частичный ответ на лечение и уменьшение размеров опухоли. Хотя общий ответ на лечение был ограничен, полученные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как пембролизумаб, могут быть полезными для подгруппы пациентов с АРЩЖ, имеющих высокий уровень экспрессии PD-L1. Схожие результаты были опубликованы в исследовании KEYNOTE-158.

В ходе РКИ NCT02404441 исследовался спар-тализумаб, в режиме 400 мг в/в каждые 4 нед, на 40 пациентах с АРЩЖ, из которых у 28 была выявлена экспрессия PD-L1, у 3 пациентов отмечался полный ответ на терапию, у 5 – частичный ответ (общий ответ на терапию составил 19 %), 24 пациента прогрессировали, у 8 пациентов исход был летальным. Ответ на PD-L1-ингибиторы был выше (>50 %) в группе пациентов с экспрессией PD-L1, и 1-летняя выживаемость составила 52,1 % [45].

Комбинированное лечение

Cтоит помнить о том, что среднее время наступления терапевтического эффекта при использовании иммунотерапии в монорежиме, по разным источникам, может варьироваться от 1,5 до 2 мес, что является достаточно долгим, учитывая быстрое прогрессирование заболевания. Так, исследование по применению препарата пембролизумаб в монотерапии или его комбинации с ХЛТ было преждевременно прекращено из-за быстрого летального исхода у трех обследованных пациентов [43]. Таким образом, поиск наиболее эффективной комбинации, сочетающей иммунотерапию и химио/таргетный компонент с управляемым профилем токсичности, является важной задачей.

На фоне умеренных успехов монотерапии исследователи начали изучать комбинированные подходы к лечению АРЩЖ. Одним из примеров является исследование, проведенное в Memorial Sloan Kettering Cancer Center, которое изучало комбинацию пембролизумаба с таргетными препаратами, такими как ингибиторы киназ BRAF и MEK. В этом исследовании пациенты получали пембролизумаб в комбинации с таргетными агентами, что привело к более высоким показателям ответов на лечение и улучшению выживаемости по сравнению с монотерапией. Эти результаты подчеркивают важность комбинированных подходов и необходимость дальнейших исследований для оптимизации таких стратегий лечения.

В ретроспективном исследовании, проведенном в университетском медицинском центре Фрайбурга, анализировалась комбинация ленватиниба и пембролизумаба у шести пациентов с метастатическим АРЩЖ и двух пациентов с низкодифференцированным раком щитовидной железы [46] with frequently increased tumor mutational burden (TMB). Лечение включало ежедневный прием ленватиниба в дозах от 14 до 24 мг и пембролизумаба в фиксированной дозе 200 мг каждые 3 нед. Основные результаты исследования: лучший общий ответ (BOR) у пациентов с АРЩЖ составил 66 % полных ремиссий (4/6 CR), 16 % стабилизации болезни (1/6 SD) и 16 % прогрессирования болезни (1/6 PD); у пациентов с низкодифференцированным раком щитовидной железы был зарегистрирован частичный ответ (PR 2/2); медиана выживаемости без прогрессирования составила 17,75 мес для всех пациентов и 16,5 мес для пациентов с АРЩЖ, с продолжительностью лечения от 1 до 40 мес; у 4 из 8 пациентов развились нежелательные явления III/IV степени, требующие снижения дозы или прекращения приема Ленватиниба; медиана общей