Анемия при гематологических и солидных опухолях: патогенез, клинические проявления, методы коррекции

Анемия определяется как уменьшение количества циркулирующих эритроцитов в периферической крови по отношению к физиологическому уровню, необходимому для удовлетворения потребности тканей в кислороде, снижение концентрации гемоглобина (обычно 120 г/л) или более чем на 20 г/л от исходного значения или уменьшение общего объема эритроцитов (гематокрита) [1,2]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) от анемии разной степени выраженности страдает около 1,8 млрд. человек на Земле. Наиболее часто встречаются анемии, связанные с дефицитом железа (около 90% всех анемий), реже анемии хронических заболеваний, причинами которых могут быть инфекционные и неинфекционные заболевания. Речь идет об анемии злокачественных новообразований (АЗН) – это один из вариантов анемии хронических заболеваний, в основе развития которой лежит многофакторный процесс, запускаемый взаимодействием между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой с образованием ряда цитокинов, ответственных за относительную недостаточность эритропоэза [1,3].

Частота и степень тяжести АЗН зависят от типа опухолевого процесса, стадии и длительности заболевания, характера лечения (химиотерапия (ХТ), особенно высокодозовая и платиносодержащая, лучевая терапия (ЛТ), комбинированная терапия). К факторам, способствующим развитию АЗН, относят также низкий исходный уровень гемоглобина (Hb), женский пол, рефрактерность болезни к ХТ. Многочисленные исследования последних лет показали, что анемия является одним из частых осложнений онкологических заболеваний (солидные опухоли, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкозы, множественная миелома). Частота анемии при первичной диагностике заболеваний онкологического и онкогематологического профиля варьирует и возрастает на фоне проведения специфической терапии, особенно при использовании высокодозовой ХТ и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Так, в проспективном эпидемиологическом исследовании с участием около 15 000 пациентов с диагнозом солидных или гематологических опухолей в период с 2001 по 2002 г., анемия (уровень гемоглобина – Hb<120г/л) выявлялась у 39% на момент включения в исследование, а в течение 6 мес. последующего наблюдения ее общая распространенность увеличилась до 67% [4].

Снижение содержания гемоглобина крови отрицательно влияет на состояние больных. Симптоматика анемии вызвана гипоксией периферических тканей, она включает общую слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, одышку, боль в грудной клетке, головную боль, тахикардию, аритмии, снижение умственной и физической активности, а также подавленность. Многообразные симптомы анемии приводят к депрессии, потере трудоспособности, дезадаптации в семейной и общественной жизни, снижению качества жизни (КЖ). Значение умеренного анемического синдрома часто недооценивают. Однако именно он нередко становится причиной неудовлетворительного КЖ пациента. Следует отметить, что снижение качества жизни становится особенно заметным при снижении уровня Hb до 115–100 г/л, что обычно рассматривается как легкая анемия и большинством врачей не воспринимается как значимая проблема. Нередко симптомы, связанные с анемией, являются самым первым тревожным признаком скрытого новообразования, как это часто бывает у пациентов, страдающих раком толстой кишки.

Дистрофия миокарда и других органов как следствие длительно существующего даже умеренного анемического синдрома может вносить свой вклад в развитие сердечной недостаточности или в неспособность пациента перенести инфекционные осложнения, возникшие в период миелодепрессии или цитопении после химиотерапии [5-7]. С помощью многофакторного анализа подтверждена связь низких показателей гемоглобина и/или гипоксии опухолевой ткани с ухудшением прогноза и общей выживаемостью при многих типах опухолей.

Встречаемость анемии при гематологических опухолях различна и колеблется в зависимости от нозологической формы и фазы заболевания [8,9]. Например, у пациентов с лимфомой Ходжкина при первичном обследовании анемия выявляется в 22% случаев, при неходжкинских лимфомах (НХЛ) – в 34,9%, при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) – в 30,1%, при множественной миеломе (ММ) – в 6070%. При острых лейкозах на момент постановки диагноза анемия обнаруживается еще чаще - у 6098% [3,7,10]. Между тем, своевременное выявление анемии и ее коррекция позволяет улучшить клинические результаты лечения пациентов, что также способствует улучшению переносимости противоопухолевой терапии и улучшению качества ответа на нее.

В развитии анемии при гематологических и солидных опухолях большую роль играют те или иные нарушения эритропоэза. Характерными патофизиологическими чертами АЗН являются: укорочение продолжительности жизни эритроцитов, связанное с опосредованным действием TNF-α и IL-1; нарушение метаболизма железа вследствие повышенной продукции гепсидина, который уменьшает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и нарушает его реутилизацию из клеток моноцитарно-макрофагальной системы; супрессия эритроидных предшественников, вызванная действием IL-1, TNF-α, IFN-ɣ; снижение продукции эритропоэтина (ЭПО) в почках из-за прямого ингибирующего действия TNF-α и IL-1 [11-14].

Уникальные свойства гемопоэтической ткани обеспечивают высокий уровень регенерации и сохранение устойчивого равновесия различных по своей структуре и функции клеток крови. Основными функциями стволовых кроветворных клеток являются их способность к дифференцировке в различные клеточные популяции, самообновлению и самоподдержанию. Первыми коммитированными клетками эритропоэза являются эритроцитные бурстобразующие единицы (БОЕ-Э), которые дифференцируются в колониеобразующие единицы эритроцитные (КОЕ-Э), составляющие 200-600 клеток на 105 миелокариоцитов. В КОЕ-Э начинается синтез гемоглобина, эти клетки дифференцируются в эритробласты, которые в ходе созревания «теряют» ядра, «превращаясь» в ретикулоциты. В ретикулоцитах в течение нескольких дней митохондрии и ретикулин разрушаются, полностью исчезает хромосомный аппарат, теряется возможность к пролиферации, и такие клетки превращаются в зрелые эритроциты [15,16].

В физиологических условиях эритропоэз находится в состоянии баланса, поддерживающего равновесие между продукцией и гибелью эритроцитов. Длительность жизни эритроцитов составляет 90-120 суток. Для поддержания постоянного количества эритроцитов в крови необходима их высокая продукция в костном мозге (КМ), составляющая 1,8×109 в минуту или около 2×1011 молодых эритроцитов (ретикулоцитов) в день. При максимальной стимуляции, например, в условиях гипоксии (кровопотеря, гемолиз), продукция эритроцитов может увеличиться в 10-12 раз, а при почечной патологии, наоборот, существенно снизиться [1,11].

В регуляции эритропоэза ключевую роль играет ЭПО, продуцируемый перитубулярными клетками

(фибробластоподобные клетки), которые локализуются в интерстициальных пространствах между извитыми канальцами коркового вещества почек (7090%) и в небольшом количестве – между клетками печени (10%) [17-19]. Процесс дифференцировки стволовых кроветворных клеток усиливается под влиянием эритропоэтина. Концентрация эндогенного эритропоэтина (ЭЭПО) в организме здорового человека составляет 5-30 мЕд/мл. Такой уровень ЭЭПО необходим для образования и поддержания постоянного количества эритроцитов. До тех пор, пока концентрация гемоглобина не станет ниже 100 г/л, концентрация эритропоэтина не выходит за указанный диапазон. В случае повышения концентрации ЭЭПО в сыворотке крови увеличивается и образование эритроцитов. У пациентов с АЗН эритроидные предшественники реагируют нормально на ЭПО в условиях in vitro, но реакция ЭПО на анемию нарушена, т.е. уровень сывороточного ЭПО не соответствует падению уровня гемоглобина. Три главных фактора могут нарушать продукцию ЭПО в этих условиях: 1) воспалительный компонент, присущий опухоли; 2) повреждение почек, обусловленное развитием опухолевого процесса и 3) лекарственные препараты, используемые при лечении опухолевых заболеваний [1,11,19,20].

Важным регулятором уровня ЭПО является гипоксия любого генеза, в том числе и анемического. Первичная физиологическая функция ЭПО заключается в стимулировании производства КМ эритроидных предшественников в ответ на почечную гипоксемию, что обеспечивает адекватную системную доступность эритроцитов в качестве кислородных носителей. Стимулом для синтеза ЭПО является снижение содержания кислорода в клетках, при этом активируются чувствительные к кислороду пролилгидроксилазы, которые, в свою очередь, трансактивируют ингибитор транскрипции белковой гипоксии HIF 1 (hypoxia inducible factor) с последующей продукцией мРНК и собственно ЭПО. HIF является гетеродимером, состоящим из двух субъединиц — альфа (HIF 1α и HIF 2α) и бета (HIF 1β). В эксперименте выявлено, что в почечной ткани при гипоксии HIF 1α экспрессируется в эпителиальных клетках, в то время как HIF 2α — в фибробластах и эндотелиальных клетках. Из них наиболее специфичным для анемии является субъединица HIF 1α, которая при отсутствии гипоксического стимула быстро разрушается, что является центральным механизмом регуляции его функции. Гипоксия стимулирует выработку обеих субъединиц, которые регулируют экспрессию гена эритропоэтина и тем самым запускают транскрипцию мРНК эритропоэтина [1,11,19,21]. Клетка, находящаяся в состоянии кислородного голодания, с одной стороны, меняет пути метаболизма, а с другой – включает механизмы приспособления, приводящие, в частности, к увеличению продукции сосудистого эндотелиаль- ного фактора роста (VEGF), стимулирующего неоангиогенез в опухоли, что способствует ее росту и метастазированию, а кроме того формированию пула резистентных опухолевых клеток. Наблюдается прогрессирующий рост опухоли и появление отдаленных метастазов. То есть, именно в связи с развитием гипоксии, анемия оказывает влияние на рост опухоли и ее метастазирование.

Гипоксия может вызывать нестабильность клонов опухолевых клеток, что приводит к преимущественному выживанию генетически измененных опухолевых клеток со сниженной способностью к апоптозу. Одним из следствий такого мутагенного состояния клетки являются поломки гена р53, определяющего апоптоз, что в конечном итоге снижает чувствительность опухоли к цитостатической и лучевой терапии. Анемия сопровождается ухудшением выживаемости больных, что, с одной стороны, объясняется прогрессированием опухолевого процесса, а с другой — снижением оксигенации опухолевой ткани при низком уровне гемоглобина (Hb). Увеличение гипоксии опухолевых клеток ассоциируется со снижением контроля над опухолевым процессом, уменьшением показателей бессобытийной и общей выживаемости [1,22]. Анализ данных по оценке влияния анемии на выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями показал, что медиана ежегодного риска смерти больных с анемией на 65% выше, чем больных без нее [23,24]. Данные метаанализа 60 исследований показали увеличение риска смерти при лимфоме на 67%, при раке легкого – на 19%, при раке предстательной железы – на 47%, при опухолях головы и шеи – на 75% [25].

Немаловажное значение в регуляции эритропоэза придается и эритропоэтиновым рецепторам (ЭР), воспринимающим сигнал ЭПО. Эти рецепторы кодируются геном, расположенным на коротком плече 19-й хромосомы (19р) [26]. В ходе активации и экспрессии этого гена образуется аминокислотный белок - эритропоэтиновый рецептор [19]. Эритропоэтиновые рецепторы необходимы для выживания эритроидных предшественников, и в ходе дифференцировки от БОЕ-Э до стадии КОЕ-Э их количество на поверхности клеток возрастает. Для повышения синтеза мРНК эритропоэтинового рецептора и появления его на поверхности клетки требуются и другие факторы, в частности, «включение» ключевого сигнального гена JAK2 [27,28].

На экспрессию ЭР на поверхности клетки оказывает действие не только эритропоэтин, но и дифференцировка эритроидных клеток, при которой число эритропоэтиновых рецепторов возрастает. При активации ЭР, включающей трансфосфорилирование самого рецептора и гена JAK2, происходит инициация внутриклеточных сигнальных путей (STAT5, MAP-kinase, PI3-kinase/Akt), которые активируют гены, ответственные за пролиферацию (через путь RAS→RAF→MEK1/2→ERK1/2), дифференцировку, созревание и остановку выхода клетки в апоптоз (через PI3K→AKT), пролиферацию и блокаду апоптоза (через STAT5→BclXL, Cyclin D1, Cyclin D2, Cyclin G2) [1,11,19]. Эритропоэтин оказывает свой эффект, прежде всего на КОЕ-Э и эритробласты, путем стимулирования пролиферации, ускорения созревания клеток до зрелых форм (ретикулоцитов, эритроцитов) с выходом их в периферическую кровь, а также путем блокады апоптоза.

Различные механизмы АЗН дискутируются до сих пор: 1) замещение нормального гемопоэза опухолевыми элементами [7]; 2) аутоиммунный гемолиз эритроцитов [28,29]; 3) неэффективный эритропоэз [1,30]; 4) угнетение эритроидного ростка провос-палительными цитокинами [31,32]; 5) снижение экспрессии рецепторов, воспринимающих ЭПО, недостаточная продукция ЭЭПО в организме больного [7,33]; 6) развитие функционального дефицита железа [11,20]; 7) нарушение питания (дефициты белков, железа, витаминов) [2]; 8) депонирование и секвестрация клеток крови в селезенке (при ги-перспленизме) [1,22]; 9) фиброз костной ткани [34]; 10) миелосупрессивный эффект противоопухолевой терапии и интекуррентные инфекции; [7,35]; 11) геморрагический синдром [35,36]. Вместе с тем, какие из перечисленных механизмов развития анемии превалируют у пациентов с онкогематологически-ми заболеваниями, окончательно не выяснено. Вероятно, следует учитывать все возможные факторы, приводящие к развитию анемии. Важность изучения патогенеза анемии у больных онкогематоло-гическими заболеваниями имеет принципиальное значение для клинициста при выборе оптимального метода ее коррекции у конкретного пациента. Основные звенья патогенеза АЗН включают в себя взаимодействие между клетками опухоли и иммунной системы, что приводит к активации макрофагов, иммунной системы и воспалительных реакций и повышенному высвобождению фактора некроза опухоли, интерферона-γ, интерлейкина-1α/β.

Многие опухоли метастазируют в костный мозг, снижая плацдарм кроветворения. Известно, что при ХЛЛ, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), некоторых формах НХЛ в активной фазе заболевания, а также при ММ часто выявляется тотальная опухолевая инфильтрация костного мозга [7,37]. У таких пациентов нормальный гемопоэз практически полностью подавлен и при стандартном морфологическом исследовании в трепанобиоптате и пунктате КМ определяются лишь единичные клеточные элементы. В некоторых случаях эритроидный росток при микроскопическом исследовании препаратов КМ не выявляется, что свидетельствует о развитии тяжелой анемии. При вытеснении кроветворения на периферию наравне с нормохромной, нормоцитарной анемией, отмечается нормобластоз – появление нормобластов в периферической крови, лейкемоидная реакция, проявляющаяся лейкоцитозом со сдвигом до юных форм, миелоцитов, промиелоцитов, бластов, часто определяют увеличенную (метаплазированную – с очагами кроветворения) селезенку. Схожая картина периферической крови наблюдается при первичном миелофиброзе, который является клональным заболеванием стволовой кроветворной клетки и характеризуется замещением костного мозга фиброзной тканью с вытеснением кроветворения на периферию – в органы ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенку).

Согласно нашим исследованиям [1], у больных лимфопролиферативными заболеваниями наблюдается значимая прямая связь концентрации гемоглобина, гематокрита с абсолютным и относительным содержанием эритроидных элементов в костном мозге (p<0,02). С помощью метода множественной регрессии выявлена сильная прямая связь между содержанием эритроидных элементов в КМ и количеством ретикулоцитов в периферической крови (p<0,01), а также обратная связь между величиной опухолевой инфильтрации костного мозга и уровнем гемоглобина (p<0,03) и количеством эритроцитов (p<0,05).

Важным звеном в патогенезе АЗН является негативное влияние на костный мозг химиотерапии (ХТ) и ее интенсивности [7,38]. В основе анемии, индуцированной ХТ, лежит непосредственное воздействие цитостатических препаратов на костный мозг и нарушение функции почек, что снижает продукцию эритропоэтина и оказывает супрессивное влияние на эритропоэз [7,39]. Использование ХТ у больных приводит к уменьшению количества эритроцитов за счет миелосупрессии и снижению выработки почками ЭПО. Причем торможение продукции ЭПО обусловлено не нефротоксичностью цитотоксических препаратов, а ингибированием ими синтеза РНК. После проведения 4-6 циклов химиотерапии у 39% онкологических больных выявляют анемию средней степени тяжести с концентрацией Hb менее 100 г/л, а при назначении цитостатической терапии препаратами платины, анемия развивалась с вероятностью ≥60% [3]. Анемия индуцируется как различными цитостатическими препаратами, так и нередко при применении новых лекарственных препаратов, оказывающих таргетное воздействие на опухолевый клон (ингибиторы протеасомы, иммуномодуляторы, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы и т.д.) [7].

Немаловажное значение в механизме АЗН отводится уменьшению продукции ЭЭПО и снижению чувствительности эритроидных клеток-предшественниц костного мозга к нему. Низкие концентрации эритропоэтина в сыворотке крови постоянно выявляют у больных с солидными опухолями и лимфопролиферативными заболеваниями. Реактивный синтез ЭЭПО не соответствует снижению концентрации гемоглобина. Данный гормон стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных предшественников в костном мозге и одновременно подавляет их апоптоз. Непосредственные причины снижения продукции эритропоэтина (абсолютный дефицит) или снижения чувствительности к нему эритроидных предшественников (относительный дефицит) при опухолевой патологии не всегда понятны. Потеря взаимозависимости между уровнями ЭПО в сыворотке крови и содержанием Hb свидетельствует об отсутствии нормального механизма отрицательной обратной связи, который стимулирует выработку ЭПО. Возможно, что снижение продукции ЭПО обусловлено нефротоксичностью (снижение продукции эритропоэтина почками) или миелотоксичностью цитостатиков (снижение числа эритроидных предшественников), а также продукцией провоспалительных цитокинов, обладающих противоположным с эритропоэтином эффектом. При заболеваниях почек, сопровождающихся хронической почечной недостаточностью, часто выявляется стойкая анемия, которая связана с крайне низким уровнем или даже отсутствием синтеза эндогенного эритропоэтина. У лиц пожилого возраста наблюдается атрофия кортикального слоя почек, уменьшение количества активных клубочков, замедление канальцевой секреции. Больные НХЛ, ХЛЛ и ММ в основном лица пожилого и старческого возраста; причем большинство из них имеют сопутствующую патологию, которая существенно влияет на функцию почек [40,41]. Поражение почек является наиболее частой висцеральной патологией (5090%) при ММ и одной из основных причин сокращения продолжительности жизни больных, причем зачастую у больных имеется тубуло-интерстициаль-ное поражение почек, характерное для миеломной нефропатии с развитием почечной недостаточности, что сопровождается снижением синтеза сывороточного ЭПО [7,42]. Некоторые исследователи высказывают мнение, что продукция ЭЭПО обратно пропорциональна степени вязкости плазмы крови у больных ММ, лимфоплазмоцитарной лимфомой и макроглобулинемией Вальденстрема [43,44]. Есть предположение о влиянии ХТ, особенно высокодо-зной, на продукцию собственного эритропоэтина почками, что ведет к падению его концентрации в крови с постепенным развитием анемии [45].

Определенную роль в синдроме неадекватной продукции ЭЭПО при анемии и снижении чувствительности предшественников эритропоэза к ЭПО играют провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-β, INF-γ и др.). Взаимодействие между клетками опухоли и иммунной системы приводит к активации макрофагов, иммунной системы и воспалительным реакциям, повышенному высвобождению фактора некроза опухоли-α, интерферон-γ, интерлейкин-1α/β [28,32,46]. Перечисленные цитокины обладают плеоморфным негативным влиянием на различные этапы продукции эритроцитов в костном мозге, длительность их жизни и обмен железа. В частности, фактор некроза опухоли способен тормозить утилизацию железа, а также разрушать мембрану эритроцитов, укорачивая срок жизни последних. Выявлено отрицательное влияние TNF-α на дифференцировку эритроидных предшественников за счет вовлечения р38 MARK сигнального пути и изменения баланса в соотношении GATA-1/ GATA-2 в сторону повышения GATA-2, что также приводит к развитию анемии [47]. Высказывается предположение, что провоспалительные цитокины подавляют экспрессию гена ЭПО в почечной ткани, приводя к снижению продукции сывороточного ЭПО [10,28]. Ингибитор p38, SB203580, блокирует действие TNF-α на основной эритроидный фактор транскрипции GATA-1, а также экспрессию эритроидных маркеров в ЭПО-индуцированных клетках. IL-1β и TNF-α опосредованно, за счет увеличения продукции INF-γ, угнетают выработку интерлейкина-6 (IL-6), который является синергистом ЭПО, и, следовательно, при его снижении может развиваться анемия [48,49].

В нашем исследовании [1], при анализе взаимосвязи между отдельными цитокинами, установлены статистически значимые прямые линейные корреляции между уровнями TNF-α и INF-γ (r=0,41; p<0,05), TNF-α и IL-1β (r=0,62; p<0,01), а также INF-γ и IL-1β (r=0,49; p<0,01). В то же время не выявлено статистически значимой связи между уровнями IL-6 и TNF-α (r = 0,13; p>0,5), IL-6 и IL-1β (r = 0,17; p>0,5), IL-6 и INF-γ (r = -0,42; p>0,05). Обнаруженная прямая связь между уровнями INF-γ, IL-1β, TNF-α подтверждает участии этих цитокинов в патогенезе анемии. Анализ взаимосвязи между концентрацией гемоглобина и показателями провоспалительных цитокинов показал обратную зависимость уровня гемоглобина от концентраций IL-1β (r = -0,46; p<0,01) и TNF-α (r = -0,58; p<0,01). Следует отметит, что повышенная выработка TNF-α не только нарушает продукцию ЭЭПО, но и усвоение железа, витаминов, в частности, фолиевой кислоты и витамина B12.

Помимо вышеописанных механизмов супрессивного эффекта, цитокины способствуют повышению уровня ферритина, продукции гепсидина и снижению синтеза транспортного белка ферропортина, приводя к нарушению кинетики железа и развитию функционального дефицита железа [11,48,50]. В регуляции обмена железа в организме основная роль отводится гепсидину, синтез которого связан с костным мозгом и печенью. Гепсидин – это полипептид, циркулирующий в плазме и выделяющийся почками, который является негативным регулятором поступления железа из клеток в экстраклеточное пространство и плазму. Ферропортин является рецептором к гепсидину – его основному регулятору. При злокачественных новообразованиях концентрация гепсидина возрастает, что приводит к блокаде ферропортина и, следовательно, к нарушению транспорта железа из энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов в плазму. Таким образом, гепсидин приводит к быстрому и глубокому сокращению концентрации железа в плазме вследствие снижения представительства ферропортина на макрофагах, равно как и вследствие блокады поступления железа из клеток кишечника. Это сокращает запасы железа, доступные для процессов эритропоэза [51]. Значительная роль в развитии опухоль-ассоциированной анемии принадлежит интерлейкину-6 (IL-6), который считается главным медиатором экспрессии гепсидина. Состояние, сопровождающееся хронической активацией иммунной системы (опухоль, аутоиммунное заболевание), может сопровождаться вторичным повышением концентрации гепсидина, что приводит к недостаточному поступлению железа в костный мозг, несмотря на его существенные запасы в организме. Подобное состояние получило название «функциональный дефицит железа».

Наряду с рассмотренными причинами анемии есть и другие. Например, у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта нередки хронические кровотечения. Злокачественные новообразования лимфатической системы (хронический лимфоцитарный лейкоз, некоторые виды лимфом) часто сопровождаются аутоиммунным гемолизом. Метастатическое поражение костей, особенно плоских (рак молочной железы, множественная миелома), уменьшает плацдарм кроветворения. Инфекции, в частности, вызванные парвовирусом В19.

Таким образом, патогенез анемии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови носит комплексный характер и включает инфильтрацию костного мозга опухолевыми клетками, снижение числа эритроидных клеток-предшественниц в костном мозге, ослабление их чувствительности на пролиферативные сигналы, гиперпродукцию провоспа-лительных цитокинов, оказывающих супрессивный эффект на гемопоэз, недостаточный синтез ЭЭПО, дефицит железа, гемолиз эритроцитов, миелосу-прессивный эффект противоопухолевой терапии и нарушение функции почек, в отдельных случаях – кровотечения.

Анемия проявляется различными симптомами, которые обусловлены уменьшением сатурации венозной крови и развитием гипоксии в органах и тканях с последующим нарушением их функции. Степень выраженности этих симптомов зависит от глубины анемии, скорости ее развития, компенсаторных механизмов, основного заболевания и сопутствующей патологии, функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также физического статуса пациента. Медленно развивающаяся анемия у молодых пациентов может долго не проявляться, вплоть до значительного или резкого снижения уровня гемоглобина. В то же время пожилые или больные, имеющие сопутствующую патологию со стороны сердца, хуже переносят даже незначитель- ное, но быстрое падение гемоглобина.

При первичной диагностике важное внимание уделяется первичному поиску другой причины анемии, который включает в себя полноценный сбор анамнеза, осмотр больного, клинический и биохимический анализы крови. При сборе анамнеза необходимо уточнить характер анемического синдрома (наследственный или приобретенный), особенности питания (малобелковая диета, вегетарианство), профессиональные вредности, наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся анемией, эпизоды кровотечений (при необходимости следует провести тест на наличие скрытых кровопотерь) и желтухи, а также исключить прием препаратов, способных вызвать развитие анемии; у женщин требуется выяснить гинекологический анамнез (мено- и метроррагии, фибромиома матки, эндометриоз). При осмотре пациента врач должен оценить его физическое состояние, тщательно осмотреть кожу, ногти и слизистые оболочки (иктеричность, сухость кожных покровов, ломкость ногтей и волос, глоссит и др.). Отмечается бледность кожных покровов, слизистых; склеры могут приобретать белый цвет, часто снижается артериальное давление. При тяжелой анемии у пациентов может наблюдаться одышка не только при физической нагрузке, но и в покое, что заставляет больного проводить больше времени в постели. Возникает гипо- или даже адинамия, причем адинамия иногда настолько выражена, что пациент не может себя обслужить и ему требуется посторонняя помощь, чтобы принять пищу, обеспечить туалет. Уменьшение содержания гемоглобина приводит к существенному ухудшению КЖ больного опухолевыми заболеваниями, а кроме того, является неблагоприятным прогностическим фактором.

Клинический анализ крови включает определение содержания гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, лейкоцитов, уровня цветового показателя, скорости оседания эритроцитов, подсчет лейкоцитарной формулы с описанием качественных особенностей клеток крови. Предлагается тщательное изучение мазков крови (в некоторых случаях костного мозга). Для подсчета и анализа клеток крови можно использовать ручные микроскопические методы и гематологические счетчики. Автоматические методы позволяют значительно точнее оценить концентрацию клеток. Полноценная качественная оценка эритроцитов имеет большое значение. Обращают внимание на эритроцитарные индексы – MCV (средний объем эритроцитов), MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроците), RDW (показатель анизоцитоза эритроцитов), содержание ретикулоцитов периферической крови. Гипохромия и микроцитоз позволяют заподозрить железодефицитную анемию, а гиперхромия и макроцитоз – В12- или фолиеводефицитную анемию. Микроцитоз характерен также для наследственного микросфероцитоза и талассемии, а макроцитоз – для заболе- ваний печени. Шизоциты встречаются при васкулитах, гломерулонефрите, маршевой гемоглобинурии, микроангиопатической гемолитической анемии, гемоглобинопатиях, МДС, синдроме диссеминированного внутреннего свертывания и ряде других заболеваний и патологических состояний. Обязательно определение количества лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево часто встречается при гемолитическом кризе, особенно на фоне лечения глюкокортикостероидами, а сдвиг вправо характерен для мегалобластных анемий, реже выявляется при МДС.

Необходимо оценить обмен железа (содержание сывороточного железа, уровня ферритина, растворимых рецепторов трансферрина), активность лактатдегидрогеназы, уровень фолатов и витамина В12, непрямого билирубина и креатинина. В диагностике анемии при злокачественном процессе используется такой маркер как растворимый рецептор трансферрина (sTfR), который является стабильным фрагментом рецептора трансферрина, циркулирующим в кровеносном русле (референсные значения - 0,52 - 1,52 мг/л.). Низкий показатель sTfR при повышенном уровне ферритина — важный маркер определения статуса железа и анемии при злокачественном процессе (функциональном дефиците железа) и является параметром, который позволяет отличить анемию, связанную с неспособностью утилизировать железо, от анемии, развивающейся на фоне дефицита железа [52]. Рецепторы трансферрина находятся на поверхности гемопоэтических клеток, а при повышенной потребности в железе количество этих рецепторов возрастает. Такое состояние чаще всего ассоциировано с абсолютным дефицитом железа. Ферритин, являясь белком острой фазы, повышается при хроническом воспалении или злокачественном процессе. В такой ситуации наиболее важно оценить эффективную потребность в железе именно при определении концентрации sTfR, потому что данный маркер остается стабильным независимо от экзо- и эндогенного воздействия в организме. У здоровых людей концентрация железа в сыворотке крови составляет 12,5-30,4 мкмоль/л. Концентрация железа может быть снижена при наличии сопутствующего хронического или острого воспаления, опухолевого процесса даже при отсутствии дефицита железа. За сутки в кишечнике взрослого человека всасывается 1-2 мг железа. В случае снижения железа в организме происходит взаимодействие железорегуляторного элемента с железорегуляторным белком, что ведет к стимуляции экспрессии трансферриновых рецепторов в эн-тероците и всасыванию железа до 10 мг/сут.

Для верификации характера анемии и проведения дифференциального диагноза по показаниям проводят и другие лабораторные и инструментальные методы исследования (длительность жизни эритроцитов, исследование уровня ряда ферментов в эритроцитах, антиэритроцитарных антител, пункцию костного мозга, трепанобиопсию костного мозга, биопсию лимфатического узла, рентгенологические, ультразвуковые исследования, компьютерную томографию и т.д.).

Критериями ВОЗ для диагностики анемий у взрослых считаются:

у мужчин число эритроцитов <4,0х1012/л, Hb<130 г/л, Ht<39%;

у женщин число эритроцитов <3,8 х1012/л, Hb<120 г/л, Ht<36%.

Необходимо различать острую и хроническую анемию. Острая анемия возникает в результате мас- сивной кровопотери (кровопотеря более 30% от объема циркулирующей крови в течение 1-2 час.) или остро развивающегося гемолиза эритроцитов. Хроническая анемия развивается постепенно в течение дней, недель, месяцев, лет. В таблице 1 представлена классификацию хронической анемии по степени тяжести – критерии ВОЗ, EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) и Национального Института Рака (NCI) [53-55]. Как видно из этой таблицы эксперты NCI дают более высокие значения гемоглобина у женщин и мужчин в норме. Однако степени тяжести в целом сопоставимы, особенно 3 и 4 ст.

Таблица 1

Степень тяжести	Уровень гемоглобина (г/л)
	Классификация анемии (ВОЗ) Уровень Hb	Классификация анемии (EORTC) Уровень Hb	Классификация анемии (NCI) Уровень Hb
0 – норма	Для женщин 120-150 Для мужчин 130-160		Для женщин 120-160 Для мужчин 140-180
1 – легкая	95- 109	100-119	100 – нормальные значения
2 – умеренная	80-94	80-99	80 - <100
3 – выраженная	65-79	65-79	65 - <80
4 – тяжелая (угрожающая жизни)	<65	<65	<65

Классификация хронической анемии по степени тяжести [53-55]

Лечение анемии у пациентов онкологического профиля часто требует междисциплинарного подхода, направленного на выявление и лечение основной причины (когда это возможно) и на восстановление уровня Hb. Основным методом коррекции, прежде всего, тяжелой и выраженной анемии, является трансфузии донорских эритроцитов, что обеспечивает восполнение объема циркулирующих эритроцитов и поддержание адекватной кислородтранспортной функции крови. В России трансфузии донорских эритроцитов регламентированы Приказом Минздрава РФ №1134 от 20.10.2020 и Постановлением Правительства РФ №797 от 22.06.2019. Показанием к переливанию эритроцитов при острой анемии вследствие массивной кровопотери является потеря 25-30% объема циркулирующей крови, сопровождающаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70-80 г/л и гематокрита ниже 25%, а также возникновением циркуляторных нарушений.

Пациентам, имеющим хроническую анемию, эритроциты переливают по более строгим показаниям в связи с тем, что у этих больных компенсаторные механизмы обеспечивают адекватное увеличения сердечного выброса, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, вследствие чего увеличивается отдача кислорода в тканях. Хроническая анемия с уровнем гемоглобина 65-80 г/л, как правило, не несет опасности для жизни больного. Главным при назначении трансфузий является общее состояние больного и клиническая симптоматика: резистентность к общепринятым методам терапии, выраженное прогрессирование анемии, проявление признаков сердечно-легочной недостаточности, симптомов кислородного голодания (тахикардия, одышка, подвижность крыльев носа, бледность кожных покровов, цианоз видимых слизистых, губ, адинамия, гипотония и др.). Следует учитывать также недостаточность развивающихся при анемии компенсаторных и регуляторных механизмов (реакция сердечно-сосудистой и легочной систем, снижение сродства гемоглобина к кислороду, снижение объема циркулирующей крови, увеличение сердечного выброса и др.). Помимо этого, для показаний к трансфузии имеют значение и такие факторы, как этиология, патогенез и степень прогрессирования анемии, наличие или отсутствие альтернативной терапии, осложняющих факторов (кровотечение, лихорадка, сепсис, спленомегалия и др.), нарушения деятельности центральной нервной системы.

Преимущества трансфузий донорских эритроцитов над переливанием цельной крови заключаются: в предупреждении гиперволемических состояний; в проведении избирательной коррекции дефицита форменных элементов и плазменных факторов свертывания крови; в снижении сенсибилизации больных к антигенам клеток крови и плазменных белков; в профилактике посттрансфузионных реакций и осложнений; в достижении максимального и быстрого эффекта.

Предпочтение следует отдать фильтрованной эритроцитной массе (эритроцитсодержащая среда, в которой примесь лейкоцитов не превышает 1%), отмытым (низкореактогенная эритроцитсодержа-щая среда, в которой максимально удалены белки плазмы, а примесь лейкоцитов и тромбоцитов обычно не превышает 30%) или размороженным (гемокомпонент, получаемый после криоконсервации эритроцитов, практически не содержит плазменных белков, гранулоцитов и тромбоцитов) эритроцитам, что снижает риск посттрансфузионных реакций у больных, сохраняя при этом функциональные свойства эритроцитов. Пациенты с анемией при онкологических заболеваниях получают специфическую терапию (химиотерапия, ингибиторы протеасомы, иммуномодуляторы, моноклональные антитела, лучевая терапия), нередко сопровождающуюся гематологической токсичностью, которая усугубляет течение анемии. Ухудшается общее состояние больного. Поэтому в такой ситуации снижение уровня эритроцитов (<2,5 х 1012/л), гемоглобина (<70-80 г/л) и гематокритного числа (<25%) является показанием к переливанию эритроцитов. Оптимальным ответом на каждую перелитую дозу эритроцитов, содержащую 180-260 мл эритроцитов, принято считать увеличение уровня гемоглобина на 10 г/л у пациентов с массой тела 70-80 кг. Цель гемотерапии — купировать выраженный дефицит эритроцитов, который не может быть восполнен альтернативными средствами и методами, улучшить общее состояние пациента и качество жизни, а не стремиться с помощью трансфузий нормализовать у больного лабораторные показатели. Поэтому повышение уровня гемоглобина до 80 – 90 г/л вполне достаточно для устранения гипоксии тканей. Правда, необходимо учитывать возраст больных и наличие у них сопутствующей патологии со стороны сердца и легких. У пожилых пациентов показания шире (уровень гемоглобина < 90 г/л, гематокритное число < 30%), а для того чтобы устранить гипоксию тканей следует повысить уровень гемоглобина до 100 г/л.

С помощью переливаний донорских эритроцитов в короткие сроки достигается стабилизация состояния больного. В то же время частые переливания донорских эритроцитов могут привести к развитию посттрансфузионных реакций и осложнений, вероятность которых увеличивается параллельно с увеличением количества трансфузий. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота – 1:1000), трансфузионными поражениями легких (TRALI) (частота – 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе сепсисом (частота – 1:10000), передачей вирусов гепатита В (частота – 1:30000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота – 1:1000000). Смертность от иммунологических конфликтов по антигенам нейтрофилов составляет 3-5%. Наряду с вышесказанным иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря, множественная миелома, неходжкинские лимфомы и др.).

Крупные исследования и метаанализы выявили положительную корреляцию между переливанием эритроцитарной массы и повышенным риском рецидива рака [56,57]. В одном из ретроспективных исследований изучалась вероятность трансфузионной иммунной активации после трансфузии эритро-цитной массы в периоперационном периоде у пациентов с эпителиальным раком яичников. Для 66% женщин, которые подверглись гемотрансфузии, показаниями для переливания крови являлись высокие показатели онкомаркера СА-125, проведение неоадъювантной химиотерапии, большая интраоперационная кровопотеря и тяжелая анемия. Было установлено, что гемотрансфузия, неоадъювантная химиотерапия, субоптимальная циторедукция и анемия были связаны с низкой выживаемостью больных. Однако при создании многомерной модели оказалось, что только гемотрансфузия и субоптимальная циторедукция были связаны со снижением общей выживаемости [58].

Повышение концентрации Hb после трансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. Основные осложнения трансфузий донорских эритроцитов представлены в таблице 2.

Таблица 2Осложнения трансфузий донорских эритроцитов у онкогематологических больных

Вид реакций и осложнений	Причина
1.Непосредственные реакции и осложнения
Иммунные реакции и осложнения
Острый гемолиз	Групповая (AB0) и резус-несовместимость эритроцитов донора и реципиента

Гипертермическая (фебрильная) негемолитическая реакция	Наличие гранулоцитов донора в переливаемой среде
Анафилактический шок	Антитела класса IgA и др.
Острое трансфузионно-обусловленное повреждение легких (TRALI)	Наличие или образование лейкоцитарных антител у донора или реципиента
Крапивница	Антитела к белкам плазмы
Неиммунные реакции и осложнения
Острый гемолиз	Разрушение эритроцитов донора вследствие нарушения температурного режима хранения или сроков хранения, несоблюдение правил подготовки к переливанию, смешивания с гипотоническим или гипертоническим растворами
Септический (бактериальный) шок	Трансфузия (переливание) инфицированной крови или ее компонентов, а также инфицированных солевых или коллоидных растворов
Острая сердечно-сосудистая недостаточность, отек легких	Волемическая (объемная) перегрузка
2. Отдаленные реакции и осложнения
Иммунные реакции и осложнения
Гемолиз	Повторные трансфузии с образованием антител к антигенам эритроцитов
Реакция "трансплантат против хозяина"	Иммунологический конфликт, обусловленный активацией Т-лимфоцитов трансплантата (компонента крови) с образованием у реципиента цитокинов, стимулирующих антигенный ответ
Посттрансфузионная пурпура	Образование антитромбоцитарных антител
Аллоиммунизация антигенами эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или плазменными белками	Действие антигенов донорского происхождения
Неиммунные реакции и осложнения
Перегрузка железом – гемосидероз органов	Многочисленные переливания эритроцитов
Инфицирование (трансмиссия вирусных и паразитарных инфекций)	Передача инфекционного агента (преимущественно вирусов) с донорской кровью или ее компонентами (вирус С, реже В, очень редко А, ВИЧ, малярия и др.)

Большинство гемолитических трансфузионных осложнений связано с неправильной идентификацией донорских гемокомпонентов или с некачественным, а иногда полным, отсутствием скрининга предсуществующих аллоантител как у реципиента, так и у донора, а также неправильным определением группы крови самого реципиента, что может быть связано также с патологическими процессами в организме, приемом некоторых лекарственных препаратов, с индивидуальными генетическими особенностями (например, наличием у людей слабо экспрессируемых антигенов) и отсутствием серологических реактивов для их идентификации. Для предотвращения аллоиммунизации при использовании эритроцитсодержащих компонентов необходимо проводить их подбор с учетом совместимости по ABО, резус, C, c, E, e, Kell. При повторных трансфузиях увеличивается риск сенсибилизации к редким антигенам эритроцитов, и могут появляться гемолитические реакции, которые предупреждаются специальным подбором доноров по эритроцитарным антигенам. Современные методы лечения гематологических заболеваний предполагают использование моноклональных антител. Лекарственные препараты на основе моноклональных антител против CD38 связывают эндогенные CD38, присутствующие на эритроцитах, вызывая панреактивность in vitro. Пробы плазмы пациентов, которым проводили лечение с помощью данного препарата, дают положительные реакции агглютинации в прямом и непрямом антиглобулиновых тестах (скрининг и идентификация антиэритроцитарных аллоантител, пробы на совместимость с донорскими образцами крови), что затрудняет интерпретацию результатов иммуногематологических исследований. Положительные результаты в непрямых антиглобулиновых тестах могут сохраняться до 6 месяцев после прекращения лечения лекарственным препаратом. Во всех вышеописанных случаях, а также для исследования антигенов эритроцитов больных разных этниче- ских групп, имеющих антигены редкой встречаемости, целесообразно молекулярно-генетическое типирование.

Реакции негемолитического типа в виде лихорадки, тошноты, рвоты, диареи, обусловлены несовместимостью по системе HLA и предупреждаются переливанием эритроцитов от гистосовместимых доноров. Клиника может осложниться опасным для жизни бронхоспазмом, гипотензией, ангионевротическим отеком и острой дыхательной недостаточностью. Реакция возникает остро в процессе трансфузии, или обычно не позднее 1,5 – 2 часов и продолжается от 2 до 24 часов. Терапия заключается в немедленном прекращении переливания эритроцитов и назначении жаропонижающих, антигистаминных, кортикостероидных препаратов. Так как основной причиной таких реакций является примесь лейкоцитов, то можно использовать 5-кратное отмывание эритроцитов, что способствует снижению примеси лейкоцитов до 20–25%. Для предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции «трансплантат против хозяина» эффективно предварительное облучение эритроцитов γ–лучами в дозе 25-50 Гр. В последние годы гемокомпоненты переливают после удаления лейкоцитов из гемотрансфузионных сред. Для этих целей используются лейкоцитарные фильтры, что является наиболее эффективным путем обеспечения иммунологической и инфекционной безопасности гемотрансфузионной терапии, значительно уменьшается риск HLA-аллоиммунизации и инфицирования больных вирусными инфекциями, прежде всего ВИЧ, гепатитом и цитомегаловирусом. Разработанные технологии лейкофильтрации обеспечивают удаление до 99,99% лейкоцитов. Лейкофильтрация ведет также к значительному снижению содержания интерлейкинов, удаляет из компонентов 100% микросгустков и нитей фибрина диаметром не менее 4 мкм, а также адсорбирует ряд снижающих лечебный эффект веществ (до 95% активированных компонентов комплемента, до 35% эндогенного агониста агрегации тромбоцитов, до 85% хемокинов). Безусловным требованием является соблюдение допустимых сроков хранения эритроцитарных сред. Размороженные или отмытые эритроциты могут храниться при температуре +20… +60С не более 24 час. Максимальный промежуток времени между заготовкой крови и лейкофильтрацией составляет 24 часа.

Как видно из таблицы 2, переливание донорских эритроцитов может привести к перегрузке организма железом. Возрастает опасность развития гемосидероза. Известно, что одна доза эритроцитарной массы (180-260 мл) содержит 200-250 мг железа (в 1 мл донорских эритроцитов содержится около 1,01,16 мг железа). После 20 перелитых единиц эритроцитарной массы (эквивалентно переливанию ~ двух ОЦК) уровень железа в организме удваивает- ся, а после 40-50 доз общее содержание железа настолько велико, что может представлять реальную угрозу для поражения миокарда и гепатоцитов. Для больных, получающих многократные трансфузии, на перегрузку железа указывает наличие в анамнезе более 20 переливаний донорских эритроцитов и увеличение ферритина свыше 1000 нг/мл (или мкг/л). Для диагностики избытка железа используются Т2*-взвешенная магнитно-резонансная томография сердца (МРТ-Т2* – нормальная концентрация железа составляет <1,16 мг/г, что соответствует Т2* более 20 мс), биопсия печени (операционным методом) или определение концентрации железа в печени (LIC) методом магнитно-резонансной Т2*-релаксометрии (LIC в норме <2 мг/г сухого вещества печени), изучение стернального пунктата костного мозга (при специфической окраске по Перлсу, позволяющей оценить макрофаги и синцитий), исследование сывороточной концентрации ферритина, определение насыщения трансферрина.

Перегрузку железа подразделяют на: легкую (уровень ферритина <2000 нг/мл), среднюю (20004000 нг/мл) и тяжелую (>4000 нг/мл). При повышении ферритина> 4000 нг/мл существует высокий риск кардиомиопатии с развитием сердечной недостаточности и/или поражения печени с развитием цирроза. Поэтому такой избыток железа требует назначения препаратов, способствующих выведению железа из организма – хелаторов железа.

Одним из недостатков трансфузий эритроцитов является их довольно короткий терапевтический эффект, что требует проведения повторных трансфузий [1,38]. Частые трансфузии донорских эритроцитов ведут к снижению синтеза эндогенного эритропоэтина и уменьшению продукции собственных эритроцитов.

С учетом вышеперечисленных осложнений, необходим дифференцированный подход к трансфузиям донорских эритроцитов в зависимости от пола, возраста, патологии со стороны сердца и легких, прогноза течения опухолевого заболевания, варианта специфической терапии. Решение вопроса о необходимости назначения трансфузий эритроцитов будет определяться не только лабораторными показателями (уровнем гемоглобина или гематокрита), но и клинической ситуацией конкретного пациента. ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии и использовать альтернативные методики коррекции анемии.

Сократить потребность в трансфузиях эритроцитов позволяет назначение эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП). Для этой цели широко используются препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭПО), что действительно существенно сократило объем трансфузий эритроцитов и снизило зависимость от них (трансфузионная зависимость – переливание ≥2 доз в течение последних 8 недель).

Применение эритропоэзстимулирующих препаратов

С конца 80-х гг. ХХ в. в клиническую практику вошел метод коррекции анемии с использованием рекомбинантных эритропоэтинов альфа и бета, идентичных человеческому эритропоэтину.

Основной механизм действия препаратов рЭПО заключается в ускорении и усилении перехода стволовых клеток в эритробласты, увеличении числа митозов клеток эритроидного ряда, блокировании апоптоза эритроидных элементов, индуцируемого цитостатиками, стимуляции эритроидного ростка с усилением пролиферации и дифференцировки клеток эритрона, что приводит к повышенному выходу эритроцитов в кровоток [19]. Использование рЭПО позволяет повысить продукцию эритроцитов КМ и увеличить содержание Hb без переливания донорских эритроцитов. Кроме того, эритропоэтин оказывает и другое положительное воздействие на организм. Есть данные о том, что ЭПО действует далеко за пределы эритропоэза: подавляет провоспалитель-ные цитокины, защищает клетки от апоптоза и способствует заживлению ран. Эритропоэтин оказывает воздействие на мегакариопоэз, увеличивая синтез ДНК и активируя ацетилхолинэстеразу в мегакариоцитах, что приводит к активации цитоплазматиче- ских процессов и образованию протромбоцитов [59].

Кроме того, ЭПО обладает нейропротективным свойством, уменьшая площадь поражения мозга на 50-75%, что было показано в эксперименте на крысах с ишемией головного и спинного мозга [60,61]. Он обладает кардиопротективным действием за счет увеличения уровня гемоглобина и опосредованного воздействия на клетки миокарда, что ведет к увеличению фракции выброса желудочков, улучшению перфузии миокарда и, как следствие, уменьшению площади ишемии и повреждения миокарда. Препараты рЭПО могут вызывать экспрессию про- или антиапоптотических генов в сердце и тем самым защищать миокард от повреждения [62]. Показано супрессорное действие ЭПО в отношении TNF-α, который индуцирует эндотелин-1, в результате чего увеличивается общая антиоксидантная активность клеток [63].

Перечисленные эффекты дают полное основание назначать препараты рЭПО для коррекции анемического синдрома при злокачественных новообразованиях. Оценка соотношения польза/риск от применения рЭПО в сравнении с трансфузиями донорских эритроцитов, основанная на результатах метаанализа 23 исследований и одобренная экспертами ESMO, представлена в таблице 3.

Таблица 3

Сравнительная оценка преимуществ и рисков от применения рЭПО и трансфузий донорских эритроцитов (ESMO, 2018)

Терапия	Преимущества	Риски и ограничения
рЭПО	• Снижение частоты трансфузий эритроцитной массыКоррекция симптомов, связанных с анемией	• Увеличение риска тромботических осложнений. В редких случаях развитие парциальной красноклеточной аплазии костного мозга* Увеличение смертности у пациентов, не получавших противоопухолевой терапии или получавших только лучевую терапию. Эффективно у 60% больных. Индукция функционального дефицита железа и снижение ответа на терапию с течением времени
Внутривенное железо**	• Коррекция железодефицитной анемии Снижение частоты трансфузий эритроцитной массы Повышение ответа на терапию рЭПО	• Безопасность долгосрочного применения у онкогематологических больных не полностью доказана
Трансфузии эритроцитной массы	• Немедленное повышение уровня гемоглобина и гематокрита в 100% случаев Быстрая коррекция симптомов, связанных с анемией	Увеличение риска тромботических осложнений Трансфузионные реакции и циркуляторная перегрузка Передача известных/неизвестных возбудителей инфекционных заболеваний Возможно снижение выживаемости при некоторых онкологических заболеваниях, подлежащих хирургическому лечению Увеличение риска инфицирования вследствие иммунодефицита

Примечание. * - Описано только у неонкологических пациентов с хронической болезнью почек. ** -Пероральное железо может быть рекомендовано только для пациентов с абсолютным дефицитом железа (ферритин <100 нг/мл) без признаков воспаления (С-реактивный белок < 5 мг/л).

Важно еще и то, что в отличие от переливаний эритроцитной массы, эритропоэтины обеспечивают плавный и пролонгированный подъем уровня гемоглобина, выход в кровь функционально полноценных эритроцитов. Следует также отметить, что легкая и средняя степени тяжести анемии, как правило, не требуют неотложной коррекции с помощью трансфузий донорских эритроцитов, но качество жизни больных страдает, тем более что на фоне противоопухолевого лечения больных тяжесть анемического синдрома может нарастать; для коррекции такой анемии препаратами выбора являются рекомбинантные эритропоэтины (рЭПО).

С 1989 г эпоэтин-α зарегистрирован для лечения нефрогенной анемии, поэтому основным показанием к терапии препаратами ЭПО ранее была анемия у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН), при которой наблюдается снижение продукции ЭЭПО. Назначение рекомбинантных эритропоэтинов для коррекции анемии у пациентов с ХПН в большинстве случаев является успешным.

Начиная с 1993 года, рЭПО стали применять у онкологических и онкогематологических больных для коррекции анемии. Уже результаты первого пилотного исследования, включившие больных ММ, показали высокую эффективность рЭПО [64]. Повышение концентрации гемоглобина на 20 г/л и более было отмечено у 85% больных, которые получали рЭПО в дозе 150–300 ед/кг. Была проведена оценка эффективности четырех дозовых режимов рЭПО: 1000 МЕ, 2000 МЕ, 5000 МЕ и 10000 МЕ в течение 8 недель. Общий ответ (ОО) достоверно выше зарегистрирован у больных, получавших дозы 5000 МЕ (61%) и 10 000 МЕ (62%), чем у больных, получавших 2000 МЕ (31%). Правда у больных с нормальным содержанием тромбоцитов приемлемая эффективность (50%) была отмечена и при дозе 2000 МЕ. Доза рЭПО 1000 МЕ была явно недостаточной, и результаты лечения в группе больных, получавших эту дозу, не отличались от результатов в контрольной группе [65].

Эти данные в последующем подтверждены результатами II фазы клинического исследования, в которое было включено 37 больных ММ с анемией, резистентных к ХТ и трансфузионно-зависимых [66]. Рекомбинантный эритропоэтин вводили преимущественно в виде подкожной инъекции в дозе 150 ед/кг (10 000 МЕ на 1 инъекцию для больного с массой тела 70 кг) три раза в неделю в течение 2 месяцев. Средняя недельная доза эпоэтина составила 450 ед/кг. Общий ответ, который определяли как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более, составил 35%; причем повышение концентрации гемоглобина позволило в дальнейшем отказаться от переливаний эритроцитной массы.

Такие обнадеживающие результаты стали основанием для III фазы исследований. J.P. Garton et al. [67] сообщили о результатах проспективного контролируемого исследования по оценке эффек- тивности рЭПО у больных ММ с анемией. Препарат вводили в дозе 150 ед/кг три раза в неделю. При отсутствии эффекта через 6 недель лечения дозу удваивали. Нормализация уровня гемоглобина и гематокрита зарегистрирована у большинства больных, получавших рЭПО, в то время как в контрольной группе эффект не был отмечен ни у в одном случае. В более крупном исследовании [68] принимало участие 121 больной с анемией, в том числе 65 больных ММ и 56 больных НХЛ. Больных рандомизировали по трем группам для получения рЭПО в дозе 10 000 МЕ (1 группа с фиксированной дозой, 38 больных), в дозе 2000 МЕ 8 недель с последующей эскалацией дозы рЭПО у больных, пролеченных без эффекта (2 группа с титрованием дозы, 44 больных), и без рЭПО (3 группа контроля, 39 больных). Общая продолжительность лечения составила 24 недели, ОО определяли как возможность отказа от гемотрансфузий и повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более. К концу исследования число больных в обеих группах с рЭПО, отвечающих критериям эффективности лечения (60%), было достоверно выше, чем в группе контроля (24%) (р<0,02). Причем различие в эффективности между группами с рЭПО и контролем стало резко увеличиваться после 8 недель терапии. В группе с титрованием дозы на первом дозовом уровне (2000 МЕ) эффект был получен у 14% больных. После постепенной эскалации дозы до 5000 МЕ и 10 000 МЕ ОО повысился до 42% и 60% соответственно.

Результаты проведенных исследований показали, что в начале лечения существует период не менее 4 недель, когда эффект терапии рЭПО не определяется, и что дозовый уровень 2000 МЕ недостаточен. Следовательно, порог «низкой» чувствительности клеток эритрона к рЭПО может быть преодолен за счет увеличения дозы препарата. Кроме того, эффект лечения был более выраженным в группе больных с анемией, получавших химиотерапию (ХТ). Назначение ЭПО позволяло не только повысить уровень гемоглобина в крови, но и существенно сократить частоту переливаний эритроцитов.

Еще одно важное заключение – эффективность эпоэтина альфа не зависит от выбранного режима ХТ, что было подтверждено в ретроспективном субанализе двух объединенных исследований. Всего в субанализ было включено 4298 пациентов (1601 из них получал лечение препаратами платины, 2697 больным проводилась ХТ без включения платины). В обеих группах при применении эпоэтина альфа наблюдалось повышение уровня гемоглобина, снижение количества требуемых гемотрансфузий и улучшение качества жизни, независимо от применения препаратов платины [69].

Похожие результаты лечения анемии у пациентов с различными формами лимфом наблюдали при использовании эпоэтина бета у больных с рецидивами лимфом (лимфомой Ходжкина – 39 человек, НХЛ –

21), получавших высокодозную химиотерапию, что позволило сократить потребность в переливаниях эритроцитов в два раза по сравнению с больными, находящихся на трансфузиях эритроцитной массы (количество перелитых доз донорских эритроцитов составило 4,5 при использовании эпоэтина бета и 8,3 без него) [70]. M.P. Siakantaris et al. [71] в группе больных лимфопролиферативными заболеваниями добились полного ответа на эпоэтин бета у 54% пациентов c индолентными формами НХЛ и у 50% больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), имевших III и IV стадии заболевания по Rai; при этом ОО на препараты рекомбинантного эритропоэтина равнялся 81% и 77% соответственно.

В 2003 году M. Mittelman, проведя мета-анализ нескольких крупных исследований, насчитывавших свыше 1000 пациентов с ММ, показал, что препараты рЭПО эффективны, но терапевтический ответ в исследованиях различался, варьируя от 25% до 85%. Такой разброс результатов объяснялся неоднородностью групп пациентов. В одних случаях в исследование включались химиорезистентные больные, зависимые от гемотрансфузий эритроцитов. У этой категории пациентов результаты терапии эритропоэтинами были существенно ниже. В других случаях это были больные с легкой или умеренной анемией, хорошо отвечавшие на противоопухолевое лечение. Положительный ответ на терапию у таких пациентов был гораздо выше [72].

Весьма привлекательны результаты многоцентрового рандомизированного исследования III фазы GELA, в котором изучали влияние использования дарбэпоэтина альфа на выживаемость пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой и анемией, получавших курсы терапии R-CHOP-14 и R-CHOP-21. В исследование вошли 602 больных с медианой возраста 70 лет. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1) группа пациентов, получавших трансфузии эритроцитов и дарбэпоэтина альфа без поддерживающего в последующем лечения ЭПСП; 2) группа больных, которые длительно получали дарбэпоэтин альфа с целью поддержания уровня Hb 130-150 г/л. По заключению авторов, дарбэпоэтин альфа оказал позитивное влияние на выживаемость при его длительном применении. Так, 3-летняя выживаемость без признаков прогрессии заболевания во 2 группе больных была выше, чем в 1 группе (66% против 58%; р = 0,04). В этой же группе больных выше общая (p = 0,01) и безрецидивная выживаемость (р = 0,02) [73].

Влияние на безрецидивную и общую выживаемость продемонстрировано Jens-Uwe Blohmer et al. в рандомизированном исследовании III фазы [74]. В исследование вошли пациентки с IB-II стадией рака шейки матки, которым была проведена радикальная гистерэктомия. Выделено две группы: группа химиолучевой терапии и группа химиолучевого лечения + эритропоэтин альфа (ХЛТ + ЭПО). Установ- лено, что пациентки, которые получали терапию ЭПО в процессе лечения, имели более высокий уровень гемоглобина, но различий при оценке 5-летней безрецидивной выживаемости не обнаружено (78% в группе ХЛТ + ЭПО и 70% в группе только ХЛТ). Однако в группе ХЛТ + ЭПО наблюдалась тенденция к повышению безрецидивной выживаемости (отношение шансов = 0,66, 95%CI = 0,39–1,12, р = 0,06). Общая выживаемость была одинакова в обеих группах (р = 0,63). Частота возникновения побочных эффектов, в том числе тромбозов (2%), была сопоставимой [75].

Важной целью лечения пациентов с гематологическими и солидными опухолями, является улучшение качества жизни больного. Большинство российских и зарубежных экспертов, не отрицая необходимость исследования традиционных клинических параметров, рекомендуют обратить внимание на оценку ответа на лечение с точки зрения параметров качества жизни (КЖ) больного.

Подтверждением являются результаты рандомизированного исследования D.J. Straus et al., включившем 269 больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией. Авторы убедительно продемонстрировали значимое улучшение КЖ больных, получавших эпоэтин альфа в дозе 40 000 МЕ один раз в неделю [76]. По результатам наших исследований, оценка КЖ больного абсолютно необходима при ведении пациентов со злокачественными новообразованиями и анемией. Назначение эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) позволяет добиться улучшения КЖ благодаря достижению целевого уровня гемоглобина (120 г/л). Причем следует помнить о необходимости изучения КЖ в динамике, что может способствовать повышению эффективности оказываемой медицинской помощи пациентам при злокачественных новообразованиях с анемией [6].

В конце 2000-х годов возникли опасения по поводу использования ЭПСП у пациентов онкологического профиля. Появились работы, согласно которым ЭПСП могут стимулировать рост злокачественных новообразований, что сопряжено с повышением уровня смертности и снижением выживаемости больных. Ряд доклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к эритропоэтину (ЭПОр) на некоторых опухолевых клетках, посредством которых ЭПСП потенциально могут влиять на процессы пролиферации и апоптоза опухолевых клеток. Данные одних мета-анализов показали негативное влияние ЭПСП на общую выживаемость, а результаты других мета-анализов подобного влияния не выявили. Между тем, большинство исследователей подчеркивает, что экспрессия на злокачественных клетках ЭПОр не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза. Опубликованные за последние несколько лет результаты больших контролируемых исследований, оценивавших влияние терапии ЭПСП на показатели выживаемости взрослых пациентов, не поддерживают гипотезу об ЭПСП-индуцированной опухолевой прогрессии и/или уменьшении выживаемости. Более того получены обнадеживающие данные касательно эффективности ЭПСП при условии ограничения их использования – у категории пациентов, не получающих ХТ, и при установке более низких целевых уровней гемоглобина [77]. Об увеличении смертности и/или прогрессировании заболевания сообщалось, в частности, в исследованиях, в которых ЭПСП назначались пациентам с анемией, проходивших только лучевую терапию (ЛТ), или пациентам, не получавших ни ЛТ, ни ХТ [78].

Безопасность применения ЭПСП у онкологических и онкогематологических больных с точки зрения общей и безрецидивной выживаемости продолжает активно изучаться. Существуют как данные, показывающие негативное влияние ЭПСП на общую выживаемость, так и исследования, не выявившие подобного влияния. В то же время в большинстве контролируемых исследований и крупных метаанализах не было выявлено значимого негативного влияния применения ЭПСП у больных, получающих химиотерапию.

В 2009 г. опубликованы данные метаанализа 53 международных рандомизированных исследования, в которые вошли 13933 больных с опухолевыми заболеваниями [79]. Оценивали эффективность эпоэтина-α, эпоэтина-β и дарбэпоэтина-α. Проанализирована смертность во время активного периода болезни и общая выживаемость больных, как получающих, так и не получающих ХТ. Относительный риск смерти, который ассоциировался с использованием ЭПСП по сравнению с группой больных, получавших только ХТ, составил 1,17 (р=0,003). Кроме того, у больных из групп ЭПСП, была ниже общая выживаемость (отношение риска – 1,06, р=0,046). При анализе результатов тех работ, в которых пациенты получили только ХТ, отношение риска смертности во время активной фазы исследования для групп ЭПСП составило 1,10 (р=0,12), а отношение риска по общей выживаемости – 1,04 (р=0,26). Общий вывод: применение ЭПСП у больных в активном периоде опухолевых заболеваний увеличивает риск смертности и ухудшает общую выживаемость. При использовании рЭПО у больных с солидными опухолями в финальных стадиях заболевания при распространенном метастатическом поражении органов, не получавших ни ХТ, ни лучевой терапии, может увеличить относительный риск смерти.

В отдельных контролируемых клинических исследованиях и метаанализах результатов применения ЭПСП в онкологии указывается на то, что их применение может сопровождаться повышенным риском венозных тромбозов, эмболий и смерти, особенно если целевой уровень Hb превышал значение

120 г/л [80]. Зависимость риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) от уровня гемоглобина при применении рЭПО продемонстрирована в обзоре комитета по онкологическим препаратам. При уровне гемоглобина 130 г/л относительный риск ТЭО составлял 0,7; при 130–140 г/л – 1,7; при 150 г/л – 1,92 [81].

На сегодня нет сомнений в том, что ТЭО – основная причина снижения выживаемости пациентов, получавших ЭПСП. При этом большинство из возникших ТЭО связано не с действием препарата, а с быстрым приростом гемоглобина и его высоким целевым уровнем. Под ТЭО понимаются не только серьезные угрожающие жизни ситуации, такие как тромбоэмболии легочной артерии или инфаркты миокарда, инсульты, но и тромбозы или преходящие нарушения мозгового кровообращения. Однако частота серьезных осложнений гораздо меньше. По результатам международного исследования BRAVE, частота тромбоэмболических событий в группе женщин, получавших антрациклины и таксансодер-жание режимы ХТ в сочетании с эпоэтином-β, составила 13%, а только ХТ - 6%, но различий в частоте серьезных осложнений не обнаружено (4% vs 3%). Не было различий в показателях общей и беспро-грессивной выживаемости, в то время как выживаемость без потребности в трансфузиях в группе пациенток, получавших ЭПО, была выше [82].

Риск ТЭО повышен у больных ММ, получающих иммуномодуляторы (талидомид, леналидомид), особенно в комбинации с антрациклинами (1058%) и кортикостероидами (3-20%). Талидомид активирует коагуляционный каскад, повышает агрегационную способность тромбоцитов и снижает, особенно в течение первого месяца лечения, уровень растворимого тромбомодулина. При назначении талидомида в комбинации с доксорубицином одновременно наблюдается увеличение экспрессии PAR-1 эндотелиальными клетками. В случае одновременного применения талидомида/леналидоми-да и рекомбинантных ЭПО число инцидентов ТЭО возрастает. Так, среди больных, получавших талидомид в сочетании с ЭПО, частота ТЭО составила 31%, а в группе больных, не получавших ЭПО – 14% [83]. Предполагают, что ЭПО изменяет тромбогенные свойства эндотелиальных клеток экстрацеллюлярного матрикса, увеличивает экспрессию тканевого фактора, включая экспрессию TAFI и, таким образом, подавляет фибринолиз. Использование ЭПО с талидомидом или леналидомидом оказывает синергичное воздействие на гемокоагуляционный каскад, что приводит к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.

Как уже указывалось выше, анемия нередко выявляется уже в дебюте злокачественного процесса. Поэтому понятно, желание докторов сразу назначить рЭПО, чтобы избежать трансфузий эритроцитов и улучшить КЖ больных. Однако было отмечено, что назначение эритропоэтинов на фоне активного опухолевого процесса не приводит к повышению эффективности лечения и КЖ онкологических больных. Более того, использование рЭПО на фоне ХТ с активным опухолевым процессом увеличивает риск тромбоэмболических осложнений. При «раннем» назначении рЭПО, наблюдается 4-кратное увеличение эпизодов тромбоэмболизма (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда или транзитные ишемические атаки) по сравнению с «поздним» назначением (после редукции опухолевой ткани). В связи с этим назначение ЭПСП не показано больным, не получавшим специфического лечения. Иными словами, применение ЭПО не показано до получения результата, подтверждающего или опровергающего коррекцию анемии с помощью противоопухолевой терапии. Следует убедиться, что, несмотря на проведение специфической терапии, уровень Hb остается низким или даже более низким в сравнении с исходными значениями (химио-индуцированная анемия), что и является показанием для назначения ЭПО. В последующем необходим динамический мониторинг за изменение уровня Hb, если прирост не наблюдается, лечение прекращают. Необходимо провести циклы индук- ции или противорецидивной противоопухолевой терапии, чтобы понять, насколько анемия поддается проводимой терапии или, наоборот, нарастает, как результат миелосупрессии. После этого решить вопрос о назначении эритропоэтинов.

Важно помнить, что во избежание тромбоэмболических осложнений при использовании рЭПО целевой уровень гемоглобина не должен превышать 120 г/л. Необходимо проводить мониторинг показателей гемоглобина у пациентов с быстрым повышением уровня гемоглобина (более 10 г/л за 14 дней).

Таким, образом, показанием к назначению ЭПСП является лечение клинически значимой анемии, вызванной химиотерапией, у взрослых больных с немиелоидными новообразованиями. Во всех рекомендациях подчеркивается, что лечение ММ, НХЛ, ХЛЛ следует начинать с ХТ, добиться снижения массы опухоли и затем назначить рЭПО. В 2008, а затем в 2010 г. экспертами Американской ассоциации ге-матологов/Американской ассоциации клинических онкологов (ASH/ASCO) опубликованы рекомендации по применению рЭПО, стимулирующих эритропоэз (табл. 4) [28]. Термин «эпоэтин», использованный в документах ASH/ASCO, относится как к эпоэтину-α, так и к эпоэтину-β.

Рекомендации по применению стимуляторов эритропоэза (СЭ).

Таблица 4

Рекомендации Категории	Рекомендации
1. Общие рекомендации	Перед началом использования стимуляторов эритропоэза уточнить причины анемии: изучить анамнез, оценить физическое состояние больного и провести обследование с целью выяснения причин анемии, не связанных ни с ХТ, ни с опухолевым процессом. Минимальный перечень обследования: исследование мазков крови (в некоторых случаях костного мозга), обмен железа, уровень фолатов и В12 , выявление источников кровотечения и признаков почечной недостаточности. Для исключения аутоиммунных заболеваний при ХЛЛ и НХЛ проводится проба Кумбса. Уровень эндогенного эритропоэтина может быть предиктором ответа у больных с МДС
2. Специальные	Основываясь на наблюдениях по оценке эффективности эпоэтина и дарбэпоэтина у больных с химио-индуцированной анемией, идентичных показаниях и осложнениях, следует считать использование этих СЭ как обладающих эквивалентной эффективностью и сходным профилем токсичности
3. Химио-индуцированная анемия
Пороговое значение гемоглобина для начала использования рЭПО	Использование рЭПО рекомендуется больным с анемией, обусловленной ХТ при уровне гемоглобина ≤100 г/л, вплоть до его увеличения и снижения потребности в трансфузиях эритроцитов. Трансфузии эритроцитов применяют с учетом тяжести анемии и клинической ситуации
Первоначальный уровень Hb	Пациентам с Hb <120 г/л, но у которых ранее снижение гемоглобина приближалось к 100 г/л, СЭ могут быть назначены сразу либо после падения гемоглобин <100 г/л, что определяется клинической ситуацией (пожилые больные с легочно-сердечной патологией, ИБС, симптоматическая стенокардия, снижение общесоматического статуса, ежедневной физической активности)
4. Тромбоэмболический риск	Отмечено увеличение риска тромбоэмболизма при использовании рЭПО. Специфические факторы риска неизвестны. Общие факторы риска: тромбозы в анамнезе, хирургические вмешательства и длительный период постельного режима или ограничения физической активности. Больные ММ, получающие талидомид, леналидомид, доксорубицин, кортикостероиды, имеют высокий риск

5. Стартовая доза и ее эскалация	Стартовая доза эпоэтина 150 МЕ/кг трижды в неделю или 40 000 МЕ (для эпоэтина-α) и 30 000 МЕ (для эпоэтина-β) 1 раз в неделю п/к. Доза дарбэпоэтина 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю или 500 мкг каждые 3 недели п/к. Эффективность альтернативных доз равнозначна
6. Прерывание терапии в случае отсутствия ответа	Продолжение терапии эпоэтинами после 6–8 недель в случае отсутствия ответа (прирост гемоглобина <10-20 г/л или зависимость от трансфузий остается) не является выгодным, лечение должно быть прекращено. Не ответившие пациенты обследуются с целью выявления опухолевой прогрессии, дефицита железа или других причин анемии
7. Целевой уровень гемоглобина	Уровень гемоглобина должен повыситься до 120 г/л, далее приступают к титрованию дозы рЭПО с переходом на поддерживающее лечение. Редукция дозы рекомендуется также, если прирост гемоглобина >10 г/л за 2 недели или >110 г/л. Риск тромбоэмболизма – основание для редукции дозы
8. Мониторинг железа и пополнение ее дефицита	Исходно в процессе лечения стимуляторами эритропоэза и в случае недостаточной их эффективности необходимо исследование железа сыворотки, общей железосвязывающей способности, коэффициента насыщения трансферрина или уровня ферритина
9. Анемия у больных, не получающих одновременно химиотерапию	Доказана необходимость использования рЭПО у больных с анемией, обусловленной МДС низкого риска. Использование СЭ увеличивает риск смерти больных с солидными и немиелоидными гематологическими опухолями, когда они назначаются до уровня гемоглобина 120 г/л при активном опухолевом процессе, не получающих ни ХТ, ни лучевой терапии. Стимуляторы эритропоэза таким больным не показаны
10. Лечение анемии у больных с немиелоидными опухолями, получающих ХТ	Лечение ММ, НХЛ, ХЛЛ рекомендуется начинать с ХТ и/или кортикостероидов, добиться редукции опухоли и затем назначить рЭПО. Если прирост гемоглобина не наблюдается, лечение прекращают.Использование эпоэтина или дарбэпоэтина совместно с ХТ может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Трансфузии эритроцитов используют по показаниям

Таким образом, использование эпоэтина или дар-бэпоэтина показано пациентам с химио-индуциро-ванной анемией при уровне гемоглобина <100 г/л (согласно рекомендациям EORTC-2004 <110 г/л), то есть во главу угла ставится уровень гемоглобина и наличие симптомов анемии. Перед началом ЭПО терапии следует установить и устранить любые другие (кроме связанных с опухолью) причины развития анемии. При тяжелой анемии и непонятной клинической ситуации показано переливание эритроцитов. Назначение рЭПО возможно и при более высоком уровне Hb (<120 г/л, но >100 г/л), но при этом рекомендуется учитывать факторы риска и сопутствующую патологию. Назначение рЭПО вполне обосновано и при отсутствии симптомов анемии, в том случае, когда риск их в ближайшее время очень велик (потребность в гемотрансфузиях в течение ближайших 6 недель; состояние после высокодо-зной химиотерапии; недостаток питания и потеря массы тела > 10%; возраст > 70 лет; ИБС, сердечная недостаточность, хронические заболевания легких; ранее проведенное облучение >20% скелета). Окончательное решение должно определяться клинической ситуацией и оценкой рисков/преимуществ применения эритропоэтинов, а также предпочтением пациента. ЭПСП вводят до достижения стабильных значений Hb, которые позволяют избежать или уменьшить потребность в переливании эритроцитов, не превышая 120 г/л (уровень доказательности IV, класс рекомендации B). После достижения уровня Hb 120 г/л приступают к титрованию дозы рЭПО с переходом на поддерживающее лечение. В связи с угрозой тромбоэмболизма, высокие цифры Hb (>120 г/л) нежелательны. Эффективность эритропоэзстимулирующей терапии принято оценивать в соответствии с рекомендациями ASH/ASCO (American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology) по изменению уровня гемоглобина и трансфузионной зависимости от эритроцитов [28]. Положительным ответом на назначение ЭПСП является увеличение содержания гемоглобина на ≥20 г/л или достижение его целевого уровня (120 г/л без трансфузий эритроцитов).

Более поздние рекомендации NCCN (2019 г.) подтверждают представленное выше. Препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина не рекомендуется назначать пациентам, получающим химиотерапию с перспективой на излечение ввиду повышенного риска прогрессирования онкологического процесса, а также пациентам с анемией, не связанной с химиотерапевтическим лечением (за исключением миелодиспластических синдромов с низким риском трансформации в острый лейкоз). Поэтому ЭПСП в первую очередь рекомендуются пациентам с немиелоидными новообразованиями и солидными опухолями с симптоматической анемией (концентрация Hb менее 100 г/л), получающих химиотерапию (уровень доказательности I, класс рекомендации A) или химиолучевую терапию (уровень доказательности II, класс рекомендации B), или с бессимптомной анемией с уровнем Hb <80 г/л, после коррекции уровни железа или других первопричин (уровень доказательности I, степень рекомендации A), а также у больных с быстро снижающейся концентрацией гемоглобина вследствие химиотерапии. Профилактическое лечение у пациентов без анемии не рекомендуется (уровень доказательств I, класс рекомендации A) из-за повышенного риска тромбоэмболических осложнений. В этих случаях следует рассмотреть другие варианты или риски, которые должны оцениваться индивидуально у пожилых пациентов, пациентов, находящихся на постельном режиме, с сердечной недостаточностью, тромбоцитозом, историей венозных тромбозов, у больных множественной миеломой, получающих иммуномодуляторы. В случае выявления у больных ММ анемии (Hb <100 г/л или <120 г/л, но с клиническими проявлениями анемического синдрома), рЭПО используются по общим правилам, но доза леналидомида, одновременно назначаемая таким пациентов, снижается 25-50%. Использование анти-тромботической профилактики или аспирина в этих случаях не рекомендуется [84,85].

В настоящее время используется большое разнообразие препаратов рекомбинантного эритропоэтина, таких как эпоэтин альфа (Эпрекс, Эральфон, Эпокрин), эпоэтин бета (Рекормон, Эритростим, Эпостим), эпоэтин тета (Эпоратио), эпоэтин зета (Эпосан, Ретакрит), дарбэпоэтин альфа (Аранесп), эпоэтин бета 2-го поколения – метоксиполиэтиленгликоль (Мирцера) и др.

Различие препаратов, стимулирующих эритропоэз, определяется их периодом полувыведения (Т½), что влияет на частоту их назначения. Например, при подкожном введении эпоэтина альфа Т½ составляет 24 часа, эпоэтина бета – 28 часов, эпоэтина тета – 29 часов, дарбэпоэтина альфа – 73 часа, метокси- полиэтиленгликоля – эпоэтина бета – 139 часов, что позволяет использовать препараты в разных режимах, от 3-х инъекций в неделю до одной в 1-4 недели.

Эпоэтин альфа (Эпрекс, Эральфон и др.) и эпоэтин тета (Эпоратио) можно вводить как подкожно, так и внутривенно. Назначают по 10 000 МЕ (150 МЕ/кг массы тела) 3 раза в неделю. При отсутствии эффекта доза может быть увеличена в 2 раза (300 МЕ/кг 3 раза в неделю) или 60 000 МЕ 1 раз в неделю. В качестве альтернативы начальная доза может составлять 40 000 МЕ 1 раз в неделю. Максимальная доза не должна превышать 80 000 МЕ в неделю.

Эральфон – эпоэтин альфа существует в нескольких дозировках – 10 000 МЕ, 12 000 МЕ 3 раза в нед. или 36 000 и 40 000 МЕ 1 раз в нед. Начальная доза для лечения анемии составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю п/к или 36 000 МЕ, 40 000 МЕ 1 раз в неделю п/к.

Эпоэтин бета (Рекормон) вводится п/к или в/в 10 000 трижды в неделю или по 30 000 МЕ (450 МЕ/кг) 1 раз в неделю. При повышении Hb менее чем на 10 г/л через 4 недели - дозу следует удвоить. У дарбэ-поэтина альфа Т½ составляет 73 ч, поэтому при подкожной инъекции его назначают по 150 мкг (2,25 мкг/кг) 1 раз в неделю или по 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз каждые 3 недели подкожно.

Учитывая, более длительный Т½, метоксиполиэ-тиленгликоль-эпоэтин бета должен вводиться реже (1 раз в месяц), чем другие стимуляторы эритропоэза. Препарат применяется только для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности.

В таблице 5 представлены практические рекомендации RUSSCO по применению дозовых режимов и частоты введения ЭПСП у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию [2,86].

Таблица 5

Рекомендуемые дозы ЭПСП и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию (практические рекомендации RUSSCO) [2,86].

Параметры	Эпоэтин альфа1	Эпоэтин бета1	Эпоэтин тета1	Дарбэпоэтин альфа1
Начальная доза (вводится подкожно)	150 МЕ/кг ×3 раза в неделю 12 000 ME ×3 раза в неделю 450 МЕ/кг ×1 раз в неделю 36 000 МЕ×1 раз в неделю	30 000 МЕ 1 раз в неделю	20 000 1 раз в неделю	2,25 мкг/кг 1 раз в неделю, 500 мкг 1 раз в 3 недели
Снижение дозы при достижении целевого уровня гемоглобина2	25–50 % дозы
Остановка в назначении	Уровень гемоглобина более 130 г/л – остановка до снижения уровня гемоглобина менее 120 г/л
Отмена препарата	После окончания химиотерапии или если нет ответа после 8 недель лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)

Примечание. 1 - все эритропоэтины вводятся п/к; 2 - достижение уровня Hb 120 г/л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г/л за 2 недели.

В то же время, следует иметь ввиду, что по мнению ряда авторов, при анемиях с неадекватной продукцией ЭПО и неповрежденной функцией почек могут использоваться различные дозировки и разные схемы введения рЭПО. В протоколах ЭПО-терапии для этих пациентов приводятся дозы от 150 до 1000 ед/кг/нед. Такие дозы гораздо выше, чем дозы, используемые для лечения нефрогенной анемии. Выбор начальной дозировки для каждого пациента решает врач, хорошо информированный о протоколах ЭПО-терапии для определенного вида анемии. Можно исходить из определения уровня эндогенного гормона у данного анемичного пациента. По мнению некоторых исследователей, кроме уров- ней ЭЭПО, дозировку препаратов рЭПО определяют и на основании других, дополнительных факторов. Одним из таких факторов является сохраняющаяся функция костного мозга, которая может быть оценена на основании числа тромбоцитов и потребностей в гемотрансфузиях (табл. 6). Имеет значение также и такой фактор, как сопутствующая химиотерапия. Оптимальные интервалы между инъекциями рЭПО точно не установлены и являются предметом выбора врача. Как правило, препарат вводится с интервалом между инъекциями в 24 ч., хотя имеются данные, что интервал в 72 ч. между двумя дозами рЭПО вызывает более высокую ретикулоцитарную реакцию, чем интервал в 24 часа [87].

Таблица 6

Критерии для установления начальной дозы рЭПО у конкретного пациента с анемией (кроме пациентов сХПН) [87].

А	-    нет постоянной необходимости в гемотрансфузиях; -    число тромбоцитов ≥ 100 х 109/л ; -    нет признаков воспаления и нет сопутствующей химиотерапии (необходимы все критерии) Стартовая доза 200-250 МЕ/кг/нед, п/к (разделить на 3 инъекции)
Б	-    постоянная необходимость в гемотрансфузиях; -    число тромбоцитов <100 х 109/л ; -    имеется воспалительный процесс, или сопутствующая химиотерапия (достаточно одного критерия) Стартовая доза 400-500 МЕ/кг/нед, п/к (разделить на 3 введения)

Широкое распространение в клинической практике получило назначение рЭПО в пролонгированном режиме при анемии, обусловленной ХТ, у больных с солидными опухолями и гемобластозами: по 40 000 МЕ эпоэтина альфа или по 30 000 МЕ эпоэтина бета один раз в неделю, а также дарбэпоэтина альфа по 500 мкг один раз в три недели. Клинические и фармакоэкономические исследования, посвященные сравнению эффективности и стоимости лечения короткодействующими и пролонгированными ЭПСП, не выявили значимых преимуществ пролонгированных форм. Так, результаты сопоставления результативности эпоэтина бета в дозе 30 000 МЕ один раз в неделю и в дозе 10 000 МЕ три раза в неделю в группах пациентов с ММ, индолентны-ми формами НХЛ и ХЛЛ оказались равнозначными. Скорректированная по времени площадь под кривой зависимости гемоглобина от времени с 5 по 16 неделю, была сопоставима между группами [разница = -0,20 г/дл (90%CI = 0,52-0,11)]. Более того, частота ответов была высокой, но идентичной в обеих группах (72% против 75% соответственно) [88]. В другом исследовании целью являлось сравнить два режима применения эпоэтина альфа: 80 000 МЕ 1 раз в две недели со стандартным режимом 40 000 МЕ еженедельно. В обеих группах была достигнута сопоставимая эффективность (повышение уровня гемоглобина) и безопасность [89].

Таким образом, режимы введения рЭПО могут быть различными, что не отражается на их эффективности. Следует помнить, что в условиях повышенного риска тромбоза при проведении лечения в стационаре использование коротких форм позволяет лучше контролировать данные нежелательные явления [84,85].

По свидетельству различных исследовательских центров, эффективность различных препаратов рекомбинантного ЭПО сопоставима.

Для выяснения вопроса об эффективности различных препаратов рЭПО было проведено исследование, в которое были включены пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями [1]. Выделены группы больных в зависимости от применяемого препарата:1 группа – эпоэтин альфа (Эральфон и Эпрекс), 2 группа – эпоэтин бета (Рекормон), 3 группа – дарбэпоэтин альфа (Аранесп). В контрольной группе ЭПСП не применялись. Препараты вводили в дозах из расчета 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю подкожно (недельная доза составляла 450 МЕ/кг). Дарбэпоэтин альфа больные получали из расчета по 6,75 мкг/кг 1 раз в три недели (500 мкг). У всех пациентов установлена химио-индуцирован-ная анемия. При сравнении контрольной группы с исследуемыми группами больных получены существенные преимущества в пользу ЭПСП (p<0,01).

Как уже указывалось препараты рекомбинантно- го ЭПО существуют в нескольких дозировках, чаще всего – 10 000, 30 000 и 40 000. Между тем Эральфон имеет еще дозировки 12 000 и 36 000.

Что касается дозировки эральфона 12 000 МЕ, необходимость ее появления была продиктована возможностью использования препарата при лечении выраженной анемии у онкологических больных для адекватного увеличения скорости повышения уровня гемоглобина. Наличие такой дозировки делает применение препарата эффективным, удобным, безопасным и кроме того, экономически выгодным. Подтверждением эффективности данной дозировки являются результаты одного из исследований [90], в которое вошли пациенты с солидными опухолями и анемией. Эральфон назначался в двух дозировках – по 10 000 и 12 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно. Если уровень Hb повышался до 120 г/л и более, лечение прекращалось. При снижении уровня Hb<120 г/л лечение Эральфоном возобновлялось в той же дозе. Всем пациентам для обеспечения достаточного уровня железа в сыворотке крови был рекомендован алиментарный прием препаратов железа. Установлено, что при проведении ХТ больным с включением в схемы лечения препаратов платины, достоверно быстрее уровень Hb повышался при использовании Эральфона в дозировке 12 000 МЕ (р<0,05). Была произведена оценка динамики повышения уровня Hb в зависимости от массы тела пациентов и дозировки Эральфона. При назначении Эральфона по 10 000 МЕ при массе тела пациента менее 70 кг, Hb повышался до 20 г/л и выше к третьему курсу ХТ, а при назначении Эральфона в дозе 12 000 МЕ – на 2 недели раньше. При назначении Эральфо-на больным с массой тела 70 кг и более уровень Hb при дозировке препарата 10 000 МЕ повышался до 120 г/л к шестому курсу ХТ, при назначении Эраль-фона по 12 000 МЕ – к четвертому курсу химиотерапии (р<0,05). Наряду с этим, была произведена оценка экономической эффективности терапии анемии препаратами рекомбинантного ЭПО в двух группах пациентов, получавших Эральфон 10 000 МЕ и 12 000 МЕ. Установлено, что с экономической точки зрения для пациентов с массой тела ниже 70 кг более выгодно использовать Эральфон 10 000 МЕ, а при массе тела 70 кг и выше – Эральфон 12 000 МЕ.

Сходные данные были получены еще в одном исследовании [91]. Были проанализированы данные о лечении анемии Эральфоном у 184 пациентов с солидными новообразованиями, получающих различные варианты противоопухолевой лекарственной терапии. Препарат вводился подкожно в дозе 12 000 МЕ 3 раза в нед. или 40 000 МЕ 1 раз в неделю. Эраль-фон продемонстрировал высокую клиническую эффективность независимо от дозового режима. Обращено внимание на то, что режим дозирования 12 000 МЕ 3 раза в неделю позволяет лучше контролировать антианемический эффект и нежелательные явления.

В целом следует отметить, что использование дозового режима Эральфона 12 000 МЕ 3 раза в неделю дает возможность точного дозирования препарата у пациентов весовой категории 70 кг и выше, обеспечивая при этом получение целевой дозы ЭПО близкой к 40 000 МЕ в неделю. Дозировка 36 000, как установлено, оптимальный выбор ЭПСП длительного действия у пациентов средним весом 75-85 кг. (450 МЕ/кг х 80 кг = 36 000 МЕ). Немаловажно, что использование Эральфона в дозе 12 000 МЕ с точки зрения фармаэкономики более выгодно по сравнению с пролонгированными формами, что позволяет удешевить терапию больных с гематологическими и солидными опухолями.

У больных МДС низкого/промежуточного-1 и низкого риска, оцененного на основании шкалы IPSS, для коррекции анемии также показаны ЭПСП. В рандомизированных исследованиях применение ЭПСП чаще приводило к нормализации концентрации Hb по сравнению с контролем. Причем, результативность выше у пациентов с низким уровнем ЭЭ (<500 МЕ/л), коротким трансфузионным анамнезом, более ранним назначением рЭПО с момента постановки диагноза. Действительно, у больных с исходной концентрацией ЭЭ ≥ 500 МЕ/л отмечен меньший эффект (27,3%) по сравнению с больными с более низкой концентрацией ЭЭ (39,4%). Лечение ЭПСП проводится в дозе 40 000–60 000 МЕ/нед. для эритропоэтина и 150–300 мкг/нед. для дарбэпоэти-на, по крайней мере в течение 8–10 недель. У пациентов с рефрактерной анемией с наличием кольцевых сидеробластов ответ ниже, чем у пациентов с другими подтипами МДС. При концентрации кольцевых сидеробластов более 15% к терапии ЭПСП целесообразно добавить Г-КСФ. Самые высокие шансы на эффективную терапию рЭПО имели больные с рефрактерной анемией или рефрактерной анемией с избытком бластов, которые не зависели от трансфузий (менее 2 ед. в месяц) и имели концентрацию ЭЭ менее 100–200 МЕ / мл. Дозы рЭПО в разных исследованиях широко варьировали (300 МЕ/кг 3 раза в неделю, 10 000 МЕ 2 раза в неделю). Но несмотря на различие в дозах, величины ответной реакции мало отличались. В исследованиях in vitro выявлено, что эритропоэтины в комбинации с ростовыми факторами проявляют синергичный эффект на эритропоэз. При назначении больным Г-КСФ (первоначальная доза 1 мкг/кг/сут) и рЭПО (100– 400 ЕД/кг/сут) или Г-КСФ в фиксированной дозе 30–150 мкг/сут и рЭПО в дозе 5000–10 000 ЕД был получен ответ у 48 и 46% соответственно [92,93]. Причем такая терапия оказалась достаточно эффективной и у пациентов с рефрактерной анемией с наличием кольцевых сидеробластов. В случае отмены Г-КСФ показатели красной крови ухудшались, и появлялась потребность к трансфузиям эритроцитной массы. При повторном назначении Г-КСФ вновь отмечалась положительная динамика уровня Hb.

У пациентов с МДС результаты эритропоэзстимулирующей терапии оценивают по изменению уровня гемоглобина и трансфузионной зависимости от донорских эритроцитов в соответствии с критериями Международной рабочей группы IWG (the International Working Group). Большим эритроцитарным ответом считается увеличение уровня Hb до 110 г/л или его прирост на ≥ 20 г/л от исходного (без переливаний эритроцитов), а также полное прекращение трансфузий эритроцитов у пациентов, ранее зависимых от трансфузий эритроцитной массы. Под трансфузионной зависимостью принято считать переливание 2-х и более доз эритроцитной массы в течение последних 8 недель. Малым эритроцитарным ответом считается сокращение объема трансфузионной зависимости на ≥ 50% по сравнению с исходным или увеличение уровня гемоглобина на 10-19 г/л у пациентов, не получавших переливаний донорских эритроцитов [94].

При неэффективности препаратов рЭПО в течение 1,5-2 мес. (увеличение Hb менее чем на 10 г/л) рекомендуется отменить лечение ЭПСП и дообследовать больного на предмет наличия дефицита железа, прогрессирования заболевания и/или других возможных причин, не поддающихся коррекции анемии. Известно, что активация эритропоэза ведет к быстрому истощению запасов железа в организме. Поэтому при проведении ЭПО-терапии существенным, а иногда и решающим является оценка состояния запасов железа в организме и метаболизм этого важнейшего для эритропоэза элемента. Ответная реакция костного мозга на рЭПО, вводимый пациенту, зависит от снабжения железом ЭПО-чувствитель-ных клеток. Если вводимые дозы рЭПО высокие и не соответствуют имеющемуся функционально доступному железу, то это приводит к низкой реакции КМ и к напрасным потерям этого лекарства. Поэтому при назначении рЭПО нужно учитывать возможность развития недостаточности железа у пациентов. При этом недостаточность железа может быть функциональной и абсолютной/истинной.

Как уже указывалось выше, функциональная недостаточность железа — это состояние, когда запасы железа в организме нормальные или даже повышенные, но доставка железа в КМ неадекватна потребностям в нем эритроидных предшественников. Истинная недостаточность железа может развиться при продолжительном введении рЭПО и прогрессирующем перемещении железа из депо в клетки эри-трона. Функциональный дефицит железа наблюдается в начальную фазу эритропоэтической реакции на рЭПО у пациентов с нормальными запасами железа. На этой стадии содержание железа в сыворотке и насыщение трансферрина низкое, а уровень сывороточного железа нормальный или пониженный (из-за того, что количество быстро обменивающегося железа в системе макрофагов может быть не достаточным для нужд костного мозга) и насыщение трансферрина неадекватно низкое для данной ситуации (введение рЭПО). На этой стадии ЭПО-терапии может наблюдаться т.н. железодефицитный эритропоэз. Функциональная недостаточность железа является частой причиной слабой реакции на рЭПО у анемичных пациентов с неадекватной продукцией гормона. Истинный (абсолютный) дефицит железа диагностируют при снижении уровня ферритина менее 30 нг/мл и степени насыщения трансферрина менее 15%. При более высоком уровне ферритина и степени насыщения трансферрина возможен функциональный дефицит железа. В качестве заместительной терапии рекомендуется прием 200-300 мг Fe2+ (элементарного железа) внутрь в сутки или 100 мг Fe3+ один раз в неделю внутривенно, кроме тех, у кого повышено содержание сывороточного железа и степень насыщения трансферрина [95]. При абсолютном дефиците железа лечение анемии необходимо начинать с препаратов железа, при функциональном – их применение в сочетании с эритропоэтинами. Если уровень ферритина превышает 300 нг/мл, а степень насыщения трансферрина – 20% и более, то назначение препаратов железа не показано (NCCN, Practice Guidelines in Oncology – v.2.2010). Таблетированные препараты железа удобнее парентеральных, однако они оказывают медленное действие и часто вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (10-40% пациентов). Внутривенные препараты железа значительно увеличивают эффективность ЭПСП у пациентов с анемией, обусловленной химиотерапией.

Согласно рекомендациям ESMO-2018, для внутривенного введения можно применять карбокси-мальтозат железа (максимальная инфузионная доза 20 мг/кг массы тела (до 1000 мг железа в неделю), минимальное время инфузии 15 мин), сахарат железа (максимальная инфузионная доза 200-500 мг железа, минимальное время инфузии 30-210 мин), глюконат железа (максимальная инфузионная доза 125 мг железа, минимальное время инфузии 60 мин), декстран железа (максимальная доза для инфузии зависит от конкретного типа декстрана железа; обратитесь к инструкции, минимальное время инфузии 240-360 мин) [96].

Назначение препаратов железа следует рассмотреть у пациентов, проходящих химиотерапию, у которых анемия с уровнем Hb ≤110 г/л или снижением Hb ≥20 г/л по сравнению с исходным уровнем ≤120 г/л. Дополнительное назначение железа позволяет повысить эффективность рЭПО и снизить дозу. С осторожностью следует назначать препараты железа в случае текущей инфекции. Внутривенное введение железа + ЭПСП рекомендуется для лечения функционального дефицита железа (ферритин 30500 нг/мл, коэффициент насыщения трансферрина <50%, сывороточное Fe <30 мкг/дл) (уровень доказательности II, класс рекомендации A). Пероральное или внутривенное введение железа рекомендуется для лечения абсолютного дефицита железа (ферритин <30 нг/мл, коэффициент насыщения трансферрина <20%, Fe в сыворотке крови <30 мкг/дл). Если через четыре недели при пероральном лечении не будет получен ответ, необходимо перейти на внутривенное введение железа (Уровень доказательности II, степень рекомендации A) [97].

Однако, по мнению некоторых исследователей, указанные параметры дефицита железа (в первую очередь уровень ферритина) подвержены влиянию воспалительной реакции, поэтому необходимо также определять содержание C-реактивного белка и активность аланинаминотрансферазы, чтобы исключить влияние воспаления и поражения печени на уровень ферритина. Кроме того, для оценки статуса железа предлагаются более специфические показатели — сывороточная концентрация растворимого рецептора трансферрина (sTfR), процент гипохромных эритроцитов (>5–10%), среднее содержание Hb в одном эритроците (MCH <28) и содержание гемоглобина в ретикулоцитах (<29) [98]. Но даже располагая такими показателями, достоверно оценить статус железа при анемии, связанной с хроническими заболеваниями, не всегда представляется возможным. Предлагается еще один показатель — исследование аспирата КМ, окрашенного Берлинской лазурью [99].

Согласно Европейским данным, общая частота развития нежелательных явлений на миллион при дозировке 100 мг железа составляет 68,9 – у низкомолекулярных декстранов, 12,8 – у сахарозы железа, 3,5 – у железа натрий-глюконата. Риск развития инфекций: на сегодняшний день у пациентов, получавших препараты железа внутривенно для лечения анемии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями, повышения риска развития инфекций не отмечено. Известно, что некоторые из препаратов железа могут вызывать анафилактические реакции, иногда крайне тяжелые. Наибольшее количество тяжелых нежелательных явлений, в том числе жизнеопасных, описано для высокомолекулярного декстрана железа, несколько меньшее их количество при применении низкомолекулярного декстрана железа, и самым низким числом побочных действий характеризовалось использовании сахарата и глюконата железа. Сахарат (карбоксималь-тозат железа) реже других препаратов этой группы вызывает реакции гиперчувствительности, и благодаря низкой токсичности его можно вводить без дополнительного разведения внутривенно болюсно в дозе до 200 мг. Повторные введения препарата можно осуществлять каждые 1-3 недели.

В преобладающем большинстве исследований было показано значительное преимущество комбинации ЭПСП с препаратами железа в сравнении с монотерапией ЭПСП. Даже в работах, в которых исключались больные с дефицитом железа, было продемонстрировано увеличение частоты гематологи- ческого ответа. Применение препаратов железа для в/в введения у всех больных с анемией позволило достичь абсолютного увеличения эффективности терапии на 34–43%. Использование железа для в/в введения сопровождалось большим приростом гемоглобина в сравнении с пероральным или плацебо [99,100].

Весьма важными для практикующего врача являются рекомендации ESMO-2018. Вопросы, рассматриваемые в настоящем руководстве, и соответствующие рекомендации по лечению анемии и дефицита железа у пациентов с солидными опухолями, гематологическими злокачественными новообразованиями и МДС, включая уровни доказательности и степени рекомендуемости, обобщены ниже [96].

Лечению анемии и дефицита железа у пациентов с солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями

Когда следует рассматривать возможность лечения ЭПСП?

Лечение анемии с помощью ЭПСП следует рассматривать у пациентов, находящихся на ХТ, после устранения дефицита железа и других основных причин, кроме рака или его лечения [I, A].

Какие пациенты должны получать терапию ЭПСП?

Терапия ЭПС рекомендуется пациентам с симптоматической анемией, получающим ХТ [I, А] или комбинированную ЛТ-ХТ [II, В] и имеющим уровень гемоглобина <100 г/л, а также пациенты с бессимптомной анемией, получающие ХТ и имеющие уровень гемоглобина <80 г/л.

Следует ли пациентам, не получающим ХТ, рекомендовать ЭПСП?

Лечение ЭПСП не рекомендуется пациентам, не принимающим ХТ [I, A].

Каков целевой диапазон уровня гемоглобина для лечения с помощью ЭПСП?

Целевым уровнем гемоглобина является стабильный уровень ~ 120 г/л без переливания донорских эритроцитов [I, A].

В каких дозах следует назначать ЭПСП?

Дозирование должно соответствовать утвержденным инструкциям отдельных препаратов; рекомендуемая в настоящее время дозировка составляет примерно 450 МЕ/нед/кг массы тела для эпоэтинов альфа, бета и зета; 6,75 мкг/кг массы тела каждые 3 недели или 2,25 мкг/кг массы тела еженедельно для дарбэпоэтина альфа; 20 000 МЕ однократно еженедельно для эпоэтина тета [I, A].

Следует ли увеличивать дозы ЭПСП или менять препараты ЭПСП у пациентов, не ответивших на терапию в течение 4-8 недель?

За исключением пациентов, получающих эпоэтин тета (вводимый в намеренно низкой начальной дозе), увеличение дозы ЭПСП и переход от одного ЭПСП к другому у пациентов, не реагирующим в те- чение 4–8 недель, не рекомендуется. Пациенты, у которых на данный момент нет признаков хотя бы первоначального ответа по уровню гемоглобина, следует прекратить терапию ЭПСП. Дозу эпоэтина тета можно удвоить через 4 недели, если уровень гемоглобина не увеличился как минимум на 10 г/л, за исключением случаев, когда обнаружен функциональный дефицит железа [I, A].

Какие пациенты должны получать терапию железом?

Пациенты, постоянно получающие ХТ, с анемией (Hb ≤110 г/л или снижение гемоглобина ≥20 г/л от исходного уровня ≤120 г/л) и абсолютным дефицитом железа (сывороточный ферритин <100 нг/мл) должны получать лечение препаратами железа внутривенно. По мнению экспертов ESMO, если рассматривается возможность лечения ЭПСП, лечение железом следует назначать до начала и/или во время терапии ЭПСП в случае функционального дефицита железа (коэффициента насыщения трансферрина -TSAT <20% и сывороточный ферритин >100 нг/мл) [I, A].

Должны ли пациенты получать в/в терапию железом без ЭПСП?

Внутривенное железо без дополнительной терапии анемии может рассматриваться у отдельных пациентов с функциональным дефицитом железа (TSAT <20% и сывороточный ферритин >100 нг/мл) [III,С].

Должны ли пациенты, не принимающие ХТ, получать терапию железом?

Лечение препаратами железа должно быть ограничено пациентами, получающими ХТ. У пациентов, получающих кардиотоксическую ХТ, в/в железо следует назначать либо до, либо после (не в одно и то же время), но не в день введение ХТ или в конце цикла лечения [III, С].

В каких дозах следует назначать в/в железо?

Пациенты с подтвержденным функциональным дефицитом железа должны получать железо в дозе 1000 мг в виде однократной или многократной дозы в соответствии с инструкцией по доступным внутривенным препаратам железа. Пациенты с подтвержденным абсолютным дефицитом железа должны получать внутривенно дозы железа согласно утвержденным инструкциям выпускаемой продукции до корректировки дефицита железа [I, A].

Каким пациентам следует рассмотреть возможность переливания эритроцитов?

У пациентов с уровнем гемоглобина <70–80 г/л и/или с тяжелыми симптомами, связанными с анемией (даже при более высоких уровнях гемоглобина), и необходимостью немедленного увеличения уровня гемоглобина и улучшения симптомов, оправдано немедленное проведение трансфузий эритроцитов [II, B].

Лечение анемии у пациентов с МДС

Когда следует рассмотреть вопрос о лечении

ЭПСП?

Лечение анемии с помощью ЭПСП следует рассматривать у пациентов с МДС с симптоматической анемией, Hb <100 г/л, риском от низкого до про-межуточного-1 (IPSS) или от очень низкого до промежуточного риска (IPSS-R), у которых менее двух переливаний эритроцитной массы в месяц и/или уровень сывороточного эритропоэтина <500 МЕ/л [I, A].

В каких дозах следует назначать ЭПСП?

ЭПСП следует вводить в виде фиксированной дозы, еженедельно, подкожно, в начальной дозе в диапазоне 30 000-80 000 МЕ рекомбинантного человеческого ЭПО (начальная доза эпоэтина тета составляет 20 000 МЕ) или до 300 мкг дарбэпоэтина альфа [I, A].

Как следует лечить пациентов с МДС, которые не реагируют на ЭПСП?

У пациентов, не реагирующих на лечение ЭПСП через 8-12 недель, следует добавить Г-КСФ в дозе ≈ 300 мкг/неделю, вводимый в 2-3 приема. Переливания эритроцитов или исследуемые лекарственные препараты следует рассматривать в качестве второй линии терапии пациентов без делеции 5q, а леналидомид – у пациентов, которые приобрели де-лецию 5q [I, A].

Как следует лечить пациентов с МДС, зависящих от трансфузий эритроцитов и страдающих анемией?

Пациентам, которым требуется 2 или более переливаний донорских эритроцитов в месяц, следует рассмотреть возможность специфической терапии или поддерживающей терапии переливаниями эритроцитов, если у них нет делеции 5q, или леналидомидом, если у них есть делеция 5q [I, A].

В последние годы спектр заболеваний, при которых используют рЭПО, расширяется. Так, у больных лимфопролиферативными заболеваниями после высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) может сохраняться анемия различной степени тяжести в течение длительного периода. Как выяснилось, для лечения анемии после аутоТГСК на протяжении всего периода постцитостатической цитопении, наряду с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, хорошо себя зарекомендовали препараты рекомбинантного эритропоэтина [101]. Однако необходимо помнить, что сразу после аутоТГСК ответ на рЭПО снижен несмотря на то, что ЭЭПО продуцируется почками в повышенном количестве. Позже чувствительность трансплантированных клеток к эритропоэтину восстанавливается, и необходимость в гемотрансфузиях уменьшается. Интересные данные получены A. Oliviery et al., которые подсчитали стоимость, затрачиваемую на аутоТГСК у больных лимфопролиферативными заболеваниями, и пришли к выводу, что при использовании факторов роста в сочетании с препаратами рЭПО, за счет сокращения длительности лихорадки, объема трансфузионной и антибактериальной терапии, снижается время нахождения в стационаре и стоимость трансплантации [102].

После выполнения аллогенной трансплантации у большинства пациентов регистрировалась анемия. Причина развития анемии связана с низкой концентрацией эндогенного эритропоэтина, что обусловлено ранним (в течение месяца) посттрансплантационным повреждением почек. Тем не менее, в последующем после аллогенной трансплантации ответ костного мозга на стимуляцию эритропоэтином наступает быстрее, чем при аутологичной. В то же время воспалительные цитокины, реакция трансплантата против хозяина и иммуносупрессивная терапия вызывают снижение не только продукции ЭЭ, но и ответа на рЭПО. Это следует учитывать. Однако по результатам одного исследования, при правильном подходе положительный ответ на рЭПО достигает 97% [103].

Весьма неоднозначное отношение к миелопролиферативным новообразованиям. Но все больше появляется работ, в которых указывается на эффективность рЭПО при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), первичном миелофиброзе, острых миелоидных лейкозах. Подобная ситуация связана в первую очередь все с тем же опасением – ЭПСП могут оказать стимулирующее влияние на рост опухолевых клеток, возможно, несущих рецепторы ЭПО. Поэтому в настоящее время ЭПСП при указанных заболеваниях используются крайне редко, не разработаны рекомендации по применению ЭПСП при указанных заболеваниях. Существуют лишь отдельные работы, результаты которых с очевидностью указывают на пользу ЭПСП при гематологических миелоидных опухолях. Так, J. Cortes и соавт. наблюдали 338 больных ХМЛ, которые получали иматиниб. 102 пациентам, в связи с развитием анемии, дополнительно был назначен рЭПО по 40 000 МЕ 1 раз в неделю [104]. Увеличение уровня гемоглобина не менее чем на 20 г/л было достигнуто у 68% пациентов. При этом у больных с анемией количество цитогенетических ремиссий было меньше, чем у больных без анемии в связи с проведением терапии ЭПО (68% против 77%). Более того, в группе больных, получавших рЭПО, обнаружена тенденция к увеличению выживаемости.

Среди наблюдаемых нами пациентов развитие анемии различной степени тяжести в течение 1-18 месяцев выявлено у 40% больных ХМЛ, в то же время до начала терапии умеренная анемия определялась лишь у 4,4% пациентов. Положительный ответ на терапию ЭПО наблюдался у 72% больных. У большинства пациентов на фоне применения ЭПО отмечалось улучшение общего самочувствия, а также значительное уменьшение выраженности симптомов анемии [105].

Первичный миелофиброз часто характеризуется гипертромбоцитозом и повышенным тромбообра-зованием. Назначение таким больным препаратов, стимулирующих эритропоэз, может увеличивать риск тромбообразования (тромбоэмболии легочной артерии, инфаркт миокарда и т.д.); больным, имеющим факторы риска тромбозов, препараты рЭПО не показаны или (в редких случаях) назначаются в сочетании с антиагрегантами и/или с антикоагулянтами под строгим контролем показателей коагулограммы, периферической крови и функции тромбоцитов. F. Cervantes и соавт. пациентам с первичным миелофиброзом и анемией назначали рЭПО по 10 000 МЕ 3 раза в неделю. Объективный ответ зарегистрирован у 45% больных, в том числе получены длительные полные и частичные ремиссии [106]. Следует обратить внимание на то, что перед назначением рЭПО больным первичным миелофиброзом с тромбоцитозом, для профилактики тромбозов, необходимо назначение антиагрегантов (аспирин по 100 мг в день), а при изменениях МНО – антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) [1].

Получены доказательства эффективности применения рекомбинантного эпоэтина-альфа в комплексе с другими средствами лечения анемии у больных β-талассемией, находившихся на длительной гемотрансфузионной терапии [107] Назначение эпрекса в составе комплексной терапии в течение первых 2-х недель способствовало увеличению концентрации Hb, повышался уровень гематокрита и число ретикулоцитов. В последующем наблюдалось стойкое купирование анемического синдрома и улучшение биохимических показателей, характеризующих работу печени, сократилось количество гемотрансфузий (при гомозиготной β-талассемии – до 8 в год и полном отсутствии их при промежуточной β-талассемии и дрепаноталассемии) [107].

Приведенные выше данные, позволяют сделать вывод о возможном использовании рЭПО при миелопролиферативных новообразованиях в случае развития анемии на фоне специфической терапии, а также в комплексе с другими средствами лечения анемии у больных β-талассемией.

На сегодня, по результатам различных исследований, ЭПСП применяются и в других случаях. В частности, в онкологии, в рамках предоперационной подготовки перед обширным хирургическим вмешательством, у пациентов с гематокритом <33%, с целью сбора достаточного количества аутологичной крови, а также перед проведением операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл, для уменьшения потребности в донорских эритроцитах [108,109]

Выявлено несколько факторов, существенно влияющие на частоту ответа рЭПО: а) неадекватная выработка ЭЭПО, выражающаяся в снижении наблюда-емого/прогнозируемого соотношения; б) наличие постоянного количества циркулирующих эритро- идных предшественников; в) низкие сывороточные уровни фактора некроза опухоли и интерлейкина-1; г) одна линия ранее полученной химиотерапии. В то же время, почечная недостаточность, инфильтрация плазматическими клетками костного мозга, уровни IL-6 в сыворотке крови и другие клинические и лабораторные показатели существенно не влияют на частоту ответа в ходе терапии рекомбинантным эритропоэтином [66].

Существует несколько моделей, позволяющих прогнозировать эффективность применения рЭПО в каждом конкретном случае. В основе всех этих моделей лежат два критерия: несоответствие степени анемии уровню ЭЭПО и регистрация первых признаков терапевтического эффекта на ранних этапах применения рЭПО. M. Cazzola et al. [65] предложили модель оценки адекватности ответа организма на ЭЭПО, которая определяется соотношением Н:Г, где Н – наблюдаемый уровень ЭЭПО в сыворотке крови, Г – гипотетический повышенный уровень ЭЭ, который предположительно должен быть при данной степени анемии. Если у больного значение Н:Г больше 0,9, то с большой веро-ятностью применение рЭПО будет неэффективным [65]. При оценке взаимосвязи между положительным ответом на терапию ЭПСП и исходным уровнем ЭЭПО получена статистически значимая обратная корреляция (r=-0,472; p=0,001; n=45), указывающая на то, что пациенты с низкой концентрацией ЭПО в сыворотке крови чаще отвечали на терапию ЭПСП. Так, у больных с уровнем ЭЭПО <130 мМЕ/мл положительный ответ наблюдался существенно чаще, чем в группе с ЭЭПО ≥500 мМЕ/мл (p<0,01) [1,110]. Однако, другие исследователи, не обнаружили корреляции между эффективностью эпоэтина бета и исходным уровнем сывороточного эритропоэтина, а также наличием В-симптомов, спленомегалии, особенностями сопроводительной терапии и степенью выраженности опухолевой инфильтрации костного мозга [71]. Однако низкие уровни ЭЭПО постоянно выявляются у больных с солидными опухолями и пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, поэтому его определение при назначении ЭПСП строгой необходимости не имеет. Уровень сывороточного ЭПО является важным предиктором ответа на ЭПСП при миелодиспластическом синдроме. Ответная реакция гораздо выше при уровне ЭЭ <500 мМЕ/мл и еще более отчетлива при <200 мМЕ/мл.

В модели, основанной на оценке первых признаков терапевтического ответа, в качестве критерия эффективности используется повышение числа ретикулоцитов в первые недели лечения рЭПО. Если через 2 недели лечения (4 недели для больных, получающих параллельно ХТ) число ретикулоцитов у больного повышается на 40×109/л и более, то с высокой вероятностью можно прогнозировать эффективность применения рЭПО. Эта вероятность еще более возрастает, если у больного одновременно наблюдается повышение уровня гемоглобина на 10 г/л и более. Значительное повышение уровня растворимого трансферрина в сыворотке крови является благоприятным фактором прогноза в отношении терапии рЭПО. Установлена обратная зависимость положительного ответа на терапию препаратами рЭПО от концентрации TNF-α (r=-0,676; p=0,00077) [1,32].

Как и многие другие препараты, рЭПО обладают побочными эффектами. Но большинство из них связано не с действием препарата, а с необоснованно быстрым приростом Hb или высоким его целевым уровнем, что сопряжено с угрозой ТЭО. Поэтому необходим тщательный контроль уровня Hb и, если за первые 2 недели терапии прирост Hb >10 г/л или превышен уровень 110 г/л, то доза рЭПО должна быть редуцирована. Риск тромбоэмболизма возникает, главным образом, при уровне Hb >120 г/л.

В целом эритропоэтины хорошо переносятся, побочные эффекты очень редки и почти никогда не становятся причиной отмены препарата. Может наблюдаться повышение артериального давления вплоть до развития гипертонического криза, иногда отмечается выраженное увеличение количества эритроцитов. ЭПСП не следует применять пациентам с плохо контролируемой артериальной гипертензией (Уровень доказательности I, степень рекомендации A). В начале лечения возможен гриппоподобный синдром.

Перед назначением эритропоэтинов необходим тщательный сбор анамнеза и осмотр больного с целью выявления факторов риска. Рекомендуется при назначении эритропоэтинов обсуждать с пациентом возможные риски и осложнения при их использовании.

Специфические факторы риска тромбозов не установлены, но следует принимать во внимание общие факторы риска ТЭО – тромбозы в анамнезе, хирургические вмешательства и длительный период постельного режима или ограничения физической активности, большая опухолевая масса, применение ХТ, антрациклинов, иммуномодуляторов, высоких доз дексаметазона, катетеризация центральных сосудов, присоединившиеся инфекции, пожилой возраст, тромбофилия, артериальная гипертензия. Поэтому риск ТЭО должен быть тщательно оценен и должным образом проинформирован пациентом.

Риск тромбоэмболизма повышен у больных с впервые выявленным активным опухолевым заболеванием, поэтому их лечение следует начать со специфической терапии, добиться редукции опухолевой массы, а в последующем, ориентируясь на уровень Hb, решить вопрос об ЭПО-терапии. Тромбоцитоз с повышением числа тромбоцитов более 450х109/л, как правило, требует особого внимания ввиду опасности тромботических осложнений. Для профилактики тромбозов у больных с числом тромбоцитов ≥ 450х109/л назначают антиагрегантные препараты (тромбо АСС по 50-100 мг 1-2 раза в сутки).

Крайне редко на рекомбинантный белок эритропоэтина вырабатываются антитела к ЭПО, которые могут быть причиной развития парциальной красноклеточной аплазии. Клинически у таких пациентов наблюдается внезапное снижение уровня гемоглобина и ретикулоцитопения, в пунктате костного мозга выявляется полное исчезновение эритроидных элементов, в крови обнаруживаются антитела к ЭПО. При развитии парциальной красноклеточной аплазии терапия препаратами ЭПО прекращается.

Противопоказания для назначения ЭПСП: 1) повышенная чувствительность к препаратам рекомбинантного эритропоэтина или другим компонентам лекарственной формы; 2) парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии эритропоэтином; 3) неконтролируемая артериальная гипертензия; 4) невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии; 5) тяжелые окклюзионные заболевания коронарных, сонных, мозговых и периферических артерий и их последствия, включая острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе); 6) гемолиз; 7) тяжелые инфекции (пневмония, сепсис); 8) беременность и период грудного вскармливания.

Заключение

Анемия у больных различными онкологическими и онкогематологическими заболеваниями является частым осложнением и характеризуется многообразной симптоматикой, приводит к дезадаптации в семейной, социальной и эмоциональной сферах. Анемия часто осложняет течение онкологического заболевания и значительно ухудшает прогноз. Анемия оказывает негативное влияние на эффективность химиотерапии (ХТ), усложняя проникновение препаратов в опухолевые клетки за счет уменьшения их оксигенации. Патогенез анемии при опухолевых заболеваниях системы крови – это сложный процесс, обусловленный участием многих факторов, ведущими из которых являются: вытеснение опухолевыми клетками эритроидных элементов КМ, недостаточная продукция ЭЭПО, супрессия эритроидного ростка КМ провоспалительными цитокинами, дефицит железа, гемолиз эритроцитов, токсический эффект противоопухолевой терапии. Для коррекции анемии при опухолевых заболеваниях системы крови широко используют переливание донорских эритроцитов. Трансфузии донорских эритроцитов нередко приводят к осложнениям иммунного и не иммунного характера, а при многократных гемотрансфузиях – к перегрузке организма железом с развитием гемосидероза внутренних органов. Причем, несмотря на быстрое достижение с помощью донорских эритроцитов безопасного для жизни уровня гемоглобина, у больного все же сохраняются симптомы анемии, что ухудшает качество его жизни, ограничивает физическую активность.

Для лечения анемии у онкологических больных, получающих миелосупрессивную терапию, широко используются препараты рЭПО. Терапия ЭПСП рекомендуется пациентам с симптоматической анемией, получающим ХТ или комбинированную ЛТ-ХТ и имеющим уровень гемоглобина <100 г/л, а также пациентам с бессимптомной анемией, получающим ХТ и с гемоглобином <80 г/л. Терапия препаратами рЭПО позволяет существенно снизить потребность в гемотрансфузиях, что снижает риски возникновения постгемотрансфузионных осложнений. Использование международных рекомендаций, разработанных ведущими экспертами на основании рандомизированных исследований, позволяет осуществлять лечение рЭПО с максимальной пользой для больного. Целевой уровень гемоглобина 120 г/л вполне достаточен для сохранения высокого КЖ больных. Применение ЭПСП, в отличие от донорских эритроцитов, не вызывает иммунных реакций, гемотрансмиссивных инфекций, гемосидероза внутренних органов, обеспечивая профилактику прогрессирования анемии, обусловленной токсическим эффектом противоопухолевого лечения. Имеется строгая зависимость эффективности терапии эритропоэтином от дозы препарата и длительности лечения. В течение первых 2 недель эффекта нет при любой дозе препарата. Удовлетворительные результаты отмечаются после 4 недель непрерывной терапии. Если концентрация гемоглобина после 4 недель лечения повысилась как минимум на 10 г/л, доза ЭПСП может быть оставлена прежней. Если концентрация Hb превысила 120 г/л, лечение следует прекратить до снижения Hb ниже 120 г/л и далее возобновить с редукцией дозы на 25%. Если концентрация Hb за этот период применения повысилась меньше, чем на 10 г/л, ответ на ЭПСП маловероятен и лечение следует прекратить, необходимо исключить наличие функционального дефицита железа. Увеличение дозы или смена препаратов после 6-8 недель лечения у не ответивших пациентов, не рекомендуется; вместо этого лечение следует приостановить. В случае достижения эффекта (достижение нормальной концентрации гемоглобина) применение ЭПСП должно быть остановлено в течение 4 недель после окончания химиотерапии. У пациентов с анемией и дефицитом железа дополнительное парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации Hb, чем без использования этих препаратов. Лечение препаратами железа должно быть ограничено пациентами, получающими ХТ. Внутривенное железо без дополнительной терапии анемии может рассматриваться у отдельных пациентов с функциональным дефицитом железа.

Признанным в настоящее время является приме- нение рЭПО у больных с солидными и немиелоидными гематологическими опухолями с анемией, вызванной опухолевым процессом и индуцированной химиолучевой терапией. Однако все больше появляется исследований, в которых показания к использованию рЭПО расширяются, включая и больных с миелоидными гематологическими опухолями. Лечение анемии с помощью ЭПСП следует рассматривать у пациентов с МДС с симптоматической анемией, Hb <100 г/л, риском от низкого до промежуточного-1

или от очень низкого до промежуточного риска.

Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина революционным образом изменило стратегию лечения анемии злокачественных новообразований и позволило не только устранить анемический синдром и уменьшить потребность в гемотрансфузиях, но и снизить заболеваемость и смертность больных за счет профилактики сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений.