Ангиогенез в жировой ткани в условиях физиологической нормы и при ожирении (обзор)

¹ Введение. За последние десятилетия в мире среди населения резко возросло распространение ожирения, и оно приняло характер неинфекционной пандемии. По данным Всемирной организации здравоохранения, ожирение — это «ненормальное или чрезмерное накопление жира, которое может ухудшить здоровье». Патогенетической основой ожирения является дисбаланс между потреблением и расходованием энергии, что приводит к накоплению триглицеридов в ЖТ. На возникновение и прогрессию ожирения также оказывают влияние генетические факторы и факторы окружающей среды [1]. Избыточное отложение ЖТ является фактором риска и способствует возникновению ряда заболеваний, например, таких как сахарный диабет II типа (СД), неалкогольная жировая болезнь печени, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания; оно также связано с некоторыми видами рака [2].

ЖТ состоит из собственно жировых клеток — адипоцитов и стромально-васкулярной фракции. Последняя представлена клетками предшественниками адипоцитов, иммунными клетками (макрофагами, естественными клетками-киллерами, В - и Т -лимфоцитами), эндотелиоцитами, фибробластами и мезенхимальными стволовыми клетками [3].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что ЖТ представляет собой не просто место хранения энергии, а является иммуно- и эндокринологически активным органом [4]. Она принимает активное участие в регуляции системного энергетического гомеостаза [5].

ЖТ разделяют на белую, основной функцией которой является запасание липидов, и бурую, участвующую в процессе термогенеза. Белая ЖТ

Corresponding author — Era B. Popyhova

Тел.: +7 (961) 0529815

представлена подкожной ЖТ и висцеральным жиром (вокруг внутренних органов). Кроме того, белая ЖТ способна высвобождать гормоны — адипокины, основными из которых являются лептин, адипонектин, а также факторы роста.

При переедании избыточная энергия запасается в виде триглицеридов в подкожной ЖТ; при этом наблюдаются гиперплазия и гипертрофия адипоцитов [6], которые приводят к «ремоделированию жировой ткани» [7]. Этот процесс вызывает нарушение экспрессии ЖТ адипокинов, про- и противовоспалительных цитокинов, что в конечном итоге способствует развитию системного субклинического метавоспаления [8].

Кровеносные сосуды образуют обширную сеть, представленную артериями, венами и капиллярами, которые играют ключевую роль в процессах метаболизма и доставки кислорода ко всем тканям [9]. Процесс ангиогенеза регулируется балансом про- и ан-тиангиогенных факторов [10]. Так, сверхэкспрессия проангиогенных факторов вызывает дисфункцию эндотелия и способствует нарушению физиологического протекания ангиогенеза, в результате образуются функционально не зрелые кровеносные сосуды [11]. Функциональная незрелость сосудов является фактором высокого риска гипоксии, воспаления и связана с различными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и некоторые виды рака [12, 13]. В настоящее время многими исследователями эндотелий рассматривается в качестве органа, обладающего ауто-, пара- и эндокринной активностью. Эндотелиоциты экспрессируют цитокины, регулирующие сосудистый тонус, гемостаз, процесс ангиогенеза и иммунного ответа, а также диапедез лейкоцитов [10, 11].

В связи с этим целью настоящего обзора было провести анализ современных литературных данных о роли эндотелия в развитии микро- и макроангиопатий при ожирении.

При написании настоящего обзора были проанализированы 50 научных работ, полученных в следующих базах данных РИНЦ, CyberLeninka, Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed за временной интервал с 2013 по 2021 г. по запросам: «ангиогенез», «ожирение», «адипоциты», «эндотелиоциты», «сосудистый эндотелиальный фактор роста», «про- и противоан-гиогенные факторы», «эндотелиальная дисфункция».

Протекание процесса ангиогенеза в жировой ткани в условиях физиологической нормы. ЖТ является высоко васкуляризованной. Кровеносные сосуды транспортируют к адипоцитам питательные вещества и кислород, а также биологически активные вещества и гормоны, необходимые для их нормального функционирования, роста и выживания [13, 14] . Кроме того, сосуды осуществляют перенос ади-покинов, цитокинов и факторов роста от ЖТ к другим органам и, таким образом, способствуют ее эндокринной функции.

Посредством сосудистой системы осуществляется контроль и поддержание гомеостаза ЖТ. Так, ацидоз и гипоксия влияют на функцию адипоцитов, дифференцировку их предшественников и на общую массу ЖТ [14] .

Механизмы, запускающие процесс ангиогенеза при ожирении, различны. Активация процесса ангиогенеза может быть обусловлена сигналами, исходящими от пролиферирующих и увеличивающихся адипоцитов, или может быть вызвана изменением их метаболизма [14] . Следует отметить, что эти процессы не исключают друг друга, и, скорее всего, за ангиогенез ответственна их комбинация.

Экспансия ЖТ зависит от ангиогенеза [15]. При избыточном поступлении питательных веществ адипоциты запасают липиды в липидных каплях в своей цитоплазме, и по мере увеличения их размера доступность кислорода снижается. Возникшее состояние гипоксии индуцирует компенсаторный процесс ангиогенеза и ремоделирования внеклеточного матрикса [16] .

Кровеносные сосуды здоровой ЖТ выстланы монослоем покоящихся эндотелиоцитов, которые могут быстро переключаться в ангиогенное/проли-феративное состояние для формирования новых кровеносных сосудов под влиянием ангиогенных и метаболических стимулов [17, 18] . ЖТ экспрессирует большое количество проангиогенных факторов, наибольшее значение из которых имеют ангиопоэ-тин-2 (Angiopoietin2, Angpt2) и васкулоэндотелиаль-ный фактор роста (Vascular endothelial growth factor, VEGF), а также лептин и адипонектин, последние оказывают модулирующее влияние на ангиогенез и структуру сосудов [14, 18]. Все перечисленное указывает на способность ЖТ осуществлять ауторегуляцию ангиогенеза [9] .

В работе [19] авторами было показано, что в стенках кровеносных сосудов ЖТ присутствуют клетки-предшественники, обладающие способностью дифференцироваться в эндотелиоциты и/или адипоциты белой и/или бурой ЖТ Исследование, изложенное в работе [20], продемонстрировало наличие предшественников адипоцитов в пристеночной зоне сосудистой сети белой ЖТ, но не в сосудистой сети других тканей. Эти пристеночные клетки обладали высоким адипогенным потенциалом. Полученные результаты позволили авторам предположить наличие связи между эндотелио- и адипоцитами с точки зрения их взаимозаменяемости при наличии возможного стимула, который запускает процесс переключения в ходе межклеточного взаимодействия.

Протекание процесса ангиогенеза в жировой ткани при ожирении. При ожирении наблюдается быстрое увеличение массы ЖТ, что влияет на ее васкуляризацию. Отсутствие сосудов вызывает состояние гипоксии, способствующее воспалению [20, 21] и неадекватному их росту. Гипоксия также активирует семейство факторов, индуцируемых гипоксией (Hypoxia-inducible factors, HIFs) [22]. При связывании с ядерными рецепторами HIF1α димеризуется с HIF1β и образует функциональный фактор транскрипции HIF1. Последний взаимодействует с генами-мишенями ответа на гипоксию, включая VEGF-A и Angpt2, которые вызывают ангиогенный ответ [12, 19] . Авторами в работе [19] было показано увеличение уровня HIF1α в ЖТ у пациентов с ожирением и снижение его экспрессии после хирургического снижения веса. Делеция HIF1α в адипоцитах снижает риск возникновения вызванного ожирением воспаления и резистентности к инсулину [22]. В исследовании [20] было показано стимулирующее действие гипоксии на воспалительный процесс, в результате которого наблюдалось накопление макрофагов и других иммунокомпетентных клеток в ЖТ. Активация сигнального пути HIF в макрофагах у мышей с ожирением вызывала повышение экспрессии тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor, PDGF), который способствовал стабилизации вновь образованных сосудов [18]. Следует отметить, что иммунокомпетентные клетки продуцируют множество цитокинов, в том числе фактор некроза опухоли альфа (Тumor necrosis factor α, TNFα) [19], который действуя на эндотелиоциты, активирует в них сигнальный путь ядерного фактора каппа B (NF-kB), участвующего в развитии воспалительного ответа [8–10]. Кроме того, с усилением ангиогенеза образуется больше кровеносных сосудов, обеспечивающих кислородом и питательными веществами метаболические потребности иммунокомпетентных клеток в очагах воспаления [23] .

При ожирении вследствие дисфункционального метаболизма адипоцитов наблюдается повышенное высвобождение из них в системный кровоток свободных жирных кислот (СЖК) [6, 24] . СЖК могут поступать в эндотелиоциты либо путем переноса транспортными белками жирных кислот 3 и 4 (Fatty acid transport protein, FATP3/FATP4), либо через связывание с рецепторами-мусорщиками. В эндотелиоцитах происходит их окисление с образованием ацил-КоА [25, 26].

СЖК участвуют во многих метаболических процессах организма, в том числе в синтезе церамидов, которые являются компонентами биомембран и, одновременно, сигнальными молекулами. СЖК также могут активировать внутриклеточный сигнальный путь NF-κB посредством передачи сигналов через Toll-подобные рецепторы [27] и таким образом активировать процесс воспаления [28].

Система VEGF/VEGF-рецептор (VEGFR) является основным регулятором ангиогенной активности ЖТ в физиологических и патологических условиях. Эта система экспрессируется клетками стромальноваскулярной фракции и зрелыми адипоцитами [19]. В работе [29] на примере мышиной модели ожирения с делецией гена, кодирующего экспрессию VEGF, было продемонстрировано снижение плотности вновь образованной сосудистой сети, сопровождающейся усилением гипоксии, воспаления и апоптоза.

Взаимодействие VEGF со своими тирозинкиназными рецепторами VEGFR1 и VEGFR2 оказывает влияние не только на протекание процесса ангиогенеза, но и на ряд других биологических функций.

VEGF играет важную роль в ангиогенезе ЖТ, и увеличение его экспрессии наблюдается во время дифференцировки адипоцитов [30]. VEGF-А, секретируемый ЖТ, оказывает стимулирующий эффект на гладкомышечные клетки сосудов. Экспериментально было показано, что гладкомышечные клетки сосудов, культивируемые в кондиционированной адипоцитами среде, имели более высокую экспрессию VEGF и его рецепторов 1-го и 2-го типов. Хотя VEGF-А и связывается с обоими типами рецепторов, но VEGFR2 опосредует большинство клеточных ответов, вызывая миграцию, выживание и пролиферацию эндотелиоцитов. Блокирование VEGFR2 ограничивало индуцированную диетой экспансию ЖТ за счет снижения ангиогенеза и адипогенеза [31]. Однако в лимфатических сосудах VEGFR2 оказывал противоположное действие [32] .

Мыши с генетической делецией нейропилина 1 (Nrp1) — мембран-связанного ко-рецептора VEGF и рецептора VEGFR1 типа, устойчивы к ожирению, вызванному диетой, за счет снижения поглощения клетками хиломикронов. Ингибирование VEGFR2 приводило к восстановлению транспорта и проницаемости клеточных мембран для хиломикронов, и мыши теряли устойчивость к ожирению, вызванному диетой [32] .

Сверхэкспрессия VEGF-А в бурой и белой ЖТ у мышей приводила к увеличению количества и размера кровеносных сосудов, повышению чувствительности к инсулину и улучшению толерантности к глюкозе [33].

Снижение экспрессии HIF1 у трансгенных мышей способствовало снижению риска развития ожирения, вызванного диетой и локальной гипоксией. Исследователи в работе [33] сообщили, что снижение экспрессии VEGFА у мышей, также приводит к устойчивости к ожирению, вызванному диетой, и повышению экспрессии маркеров бурой ЖТ, таких как синтезируемый митохондриями разобщающий белок-1 (uncoupling protein 1, UCP1) и индуцирующий гибель клеток DFFA-подобный эффектор A (CIDEA) .

Показано, что VEGF-B экспрессируется в эндоте-лиоцитах сосудов скелетных мышц, сердца и бурой ЖТ. Он связывается с рецепторами VEGFR1 и Nrp1 и увеличивает экспрессию белков FATP3/FATP4, вызывая увеличение поглощения клетками СЖК [34] . В другом исследовании [35] было показано, что при ожирении связывание VEGF-B с рецептором VEGFR1 вызывало активацию пути VEGF/VEGFR2, в результате наблюдалось повышение плотности вновь образованных капилляров и чувствительности клеток к инсулину.

В работе [35] показано, что генетическая деле-ция и фармакологическое ингибирование рецептора VEGFR1 приводило к усилению ангиогенеза в ЖТ и вызывало «браунинг» ЖТ (переход белого жира в бурый), следствием чего было повышение термогенеза. Кроме того, лечение анти-VEGFR1 препаратами вызывало повышение экспрессии UCP1 и уменьшение размера адипоцитов в белой ЖТ [35]. Это также свидетельствовало о «браунинге» и изменении энергетического баланса. У трансгенных мышей с делецией VEGFR1 в эндотелиоцитах диета с высоким содержанием жира приводила к снижению массы тела и ЖТ. Кроме того, нокаут VEGFR1 значительно снижал дисфункцию, вызванную ожирением, за счет уменьшения уровня СЖК, глицерина, триглицеридов, глюкозы и инсулина в крови этих мышей [36]. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что VEGF-А и VEGF-B оказывают регуляторное влияние на метаболические процессы в ЖТ, а также на процесс ангиогенеза в ней [35].

В работе [19] авторы для лечения ожирения использовали препараты «Ангиостатин» и «Эндостатин», обладающие антиангиогенным эффектом. Ими было продемонстрировано снижение веса у трансгенных тучных мышей (мыши ob/ob) на фоне применения данных препаратов. Механизм действия препарата «Эндостатин» связан с ингибированием адипогенеза и ожирения, вызванного питанием, из-зи снижения экспрессии мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), влияющей на клеточный рост и выживание клеток. Кроме того, лечение данным препаратом оказывало профилактический эффект на осложнения, вызванные ожирением, например такие как нарушение толерантности к глюкозе [36].

Клетки ЖТ, помимо VEGF, вырабатывают и выделяют и другие проангиогенные факторы, в частности PDGF [13, 14]. Так, преадипоциты, по сравнению со зрелыми адипоцитами, вырабатывают больше PDGF. Однако при ожирении бóльшая часть предшественников дифференцируется в зрелые адипоциты, количество преадипоцитов снижается и, таким образом, снижается локальный уровень PDGF. Чтобы компенсировать недостаток PDGF, макрофаги ЖТ увеличивают его продукцию. У людей, страдающих ожирением, наблюдается снижение объемной плотности сосудов, следствием чего развивается гипоксия тканей. В связи с этим происходит компенсаторное увеличение продукции PDGF макрофагами, что способствует образованию новых дополнительных капилляров. В то же время для формирования нормально функционирующих новых капилляров необходим баланс между уровнем VEGF и PDGF, поскольку ангиогенез регулируется данными ростовыми факторами через родственные им рецепторы на эндотелиоцитах и на гладкомышечных клетках сосудов [14] . Авторы в работе [37] наблюдали повышение экспрессии фактора роста фибробластов-2 (Basic fibroblast growth factor, FGF-2) у мышей при дифференцировке адипоцитов на фоне ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Исследователями также был отмечен и провос-палительный эффект FGF-2 за счет активации белка NLRP3, участвующего в экспрессии провоспалитель-ных интерлейкинов.

Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (Peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ), играющие ключевую роль в регуляции дифференцировки адипоцитов, тоже могут оказывать влияние на ангиогенез [38]. Исследования авторов [23] свидетельствуют о том, что PPARγ ингибирует пролиферацию эндотели-оцитов. Однако при ожирении наблюдающееся усиление ангиогенеза было объяснено влиянием активаторов PPARγ. Так, экспериментально было показано, что в образцах ЖТ, обработанной препаратом «Росиглитазон», являющегося агонистом PPARγ, наблюдалось усиление роста капилляров [19]. Эксперименты по совместному культивированию адипо-и эндотелиоцитов показали, что уровни экспрессии PPARγ были ниже при совместном культивировании эндотелиальных клеток и адипоцитов, чем в группе, состоящей только из адипоцитов, и в последнем случае в адипоцитах были обнаружены более мелкие липидные капли [39]. Другими авторами в исследовании [23] описан противовоспалительный эффект PPARγ в эндотелиоцитах за счет нарушения передачи сигналов по внутриклеточному пути NF-kB, что вызывало снижение экспрессии хемокинов и провоспа-лительных молекул адгезии, таких как межклеточная молекула адгезии-1 (Interсellular аdhesion molecule-1, ICAM-1) и молекула клеточной адгезии-1 (Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). Было обнаружено, что у мышей с нокдауном PPARγ в эндотелиоцитах, которые получали диету с высоким содержанием жиров, снизилась масса белой ЖТ, но увеличилась масса селезенки и печени по сравнению с мышами в контрольной группе, несмотря на одинаковую массу тела в обеих группах. Кроме того, у мышей с нокдауном PPARY размер адипоцитов в белой ЖТ был на 25% меньше, чем в контрольной группе [19]. У животных данной группы также наблюдался более низкий уровень глюкозы и более высокая чувствительность клеток к инсулину. Вместе с тем у мышей с нокдауном была обнаружена повышенная концентрация в крови циркулирующих СЖК и липопротеинов очень низкой плотности. Таким образом, полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что PPARγ оказывает влияние на метаболические процессы, протекающие в организме.

Метаболические нарушения, связанные с ожирением. При развитии ожирения ЖТ становится дисфункциональной. Ожирение способствует тому, что из адипоцитов вследствие липолиза в кровоток поступает большое количество СЖК. СЖК из висцеральной ЖТ через систему портального кровообращения могут непосредственно попадать в печень, где они подвергаются либо процессу этерификации с образованием триглицеридов, либо включаются в митохондрии и формируют энергетический запас клетки [40].

В условиях физиологической нормы инсулин в гепатоцитах вызывает усиление гликогенеза и снижение скорости гликогенолиза за счет ингибирования фермента гликогенфосфорилазы; также он активирует гликолитический путь расщепления глюкозы до ацетил-КоА, который является субстратом в процессе синтеза жирных кислот; одновременно с этим происходит инактивация ферментов, участвующих в глюконеогенезе и не происходит ресинтеза глюкозы. Инсулин в цикле синтеза жирных кислот активирует фермент ацетил-КоА-карбоксилазу и стимулирует синтез малонил-КоА и жирных кислот, а также инактивирует липазу, расщепляющую триглицериды. Следовательно, инсулин способствует синтезу и аккумуляции гликогена в печени и мышцах, а триглицеридов в ЖТ [41] .

Избыток СЖК препятствует контакту инсулина с мембранными рецепторами клеток. Выработка ЖТ большого количества гормона-резистина также угнетает чувствительность клеток к последнему [42]. На фоне ожирения наблюдается увеличение продукции ЖТ биологически активных веществ, уменьшающих чувствительность тканей к инсулину, происходит снижение экспрессии потенцирующих его действие адипокинов, например адипонектина. Вследствие ин-сулинорезистентности в крови наблюдается повышение концентрации глюкозы и компенсаторное увеличение продукции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы [5]. Гиперинсулинемия способствует активному липолизу с образованием СЖК, активации глюконеогенеза в гепатоцитах, снижению синтеза гликогена и скорости окисления СЖК. Перечисленные процессы способствуют отложению избыточного количества триглицеридов в гепатоцитах [41] и повышают секрецию печенью липопротеинов очень низкой плотности, обладающих атерогенным эффектом [40].

Более высокая продукция липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности приводит к большему попаданию этих молекул в системный кровоток, что, в свою очередь, приводит к их задержке в интиме стенок сосудов; кроме того, окисление липопротеинов низкой плотности способствует активации эндотелиоцитов [29] . Адгезия лейкоцитов к стенке кровеносных сосудов и повреждение эндотелия вызывают образование тромбоцитарных тромбов. Микрососуды становятся все более и более хрупкими и являются потенциальными местами кровоизлияния и тромбоза [27, 43] . В конечном итоге это приводит к атеросклерозу.

Ожирение также ассоциировано с СД. Авторами в работе [44] показано, что у мышей с СД, развившимся в результате содержания их на высококалорийной диете, в эндотелиоцитах наблюдалась повышенная экспрессия транскрипционного фактора р53, участвующего в регуляции клеточного цикла. Нокаут р53 у этих мышей вызывал повышение чувствительности клеток к инсулину и к глюкозе; при этом наблюдался более низкий, по сравнению с животными с СД без нокаута р53, уровень инсулина в плазме, а также снижение массы белой ЖТ. Удаление p53 вызывало повышение потребления кислорода и глюкозы мышцами и бурой ЖТ за счет увеличения экспрессии эндотелиальными клетками белка-переносчика глюкозы Glut1. Помимо этого, делеция p53 вызывала усиление экспрессии генов, таких как коактиватор-1α PPARγ, регулирующих митохондриальный биогенез, что приводило к ускорению фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота (еndothelial NOS, eNOS) в скелетных мышцах. И наоборот, активация р53 в эндотелиоцитах вызывала метаболические нарушения.

Белок PGC-1α — главный активатор митохондриального биогенеза, широко представлен в различных типах клеток и тканей организма человека и животных [45], при этом СД индуцирует его экспрессию в эндотелиоцитах. Сверхэкспрессия PGC-1α эндоте-лиоцитами приводила к значительному подавлению их миграционной активности за счет активации передачи сигналов по универсальному пути Notch и ингибированию пути Rac/Akt/eNOS, на основании чего авторы [17] предположили, что PGC-1α частично опосредует сосудистую дисфункцию, вызванную СД.

В работе [14] продемонстрировано, что на фоне высокожировой диеты у мышей снижалась чувствительность эндотелиальных клеток к инсулину и скорость фосфорилирования NOS, также наблюдалось снижение индуцированного инсулином поглощения глюкозы скелетными мышцами, обусловленное снижением рекрутирования капилляров в них. Уменьшение количества рецепторов инсулина Irs2 в эндоте-лиоцитах оказывало влияние на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, при этом наблюдалось нарушение кровотока в островках поджелудочной железы [46].

Инсулин способствует повышению синтеза оксида азота (NO) за счет активации фермента фосфоинозитид-3-киназы (Phosphoinositide 3-kinase, PI3-K) в эндотелиоцитах, тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудов. Опосредованно, через

NO, инсулин увеличивает экспрессию общего белка и VEGF [19]. По данным, полученным в 2020 г. S. S. Hasan с соавт., при ожирении в эндотелиоцитах происходило усиление активности сигнального пути Notch, что вызывало снижение чувствительности скелетной мускулатуры к инсулину и угнетение поглощения глюкозы. Этот эффект был опосредован изменением активности генов, ответственных за образование липидных плотов — кавеол на клеточных мембранах, и прежде всего участием в их образовании интегрального белка кавеолина 1 (Caveolin1, CAV1). Результатом этих изменений было нарушение инсулин-сигнализации [47].

Внеклеточные везикулы (экзосомы, микровезикулы) тоже могут участвовать в межклеточных взаимодействиях путем вовлеченности в метаболические сигнальные пути. Авторами в работе [19] на мышах с ожирением было продемонстрировано снижение чувствительности к инсулину, однако введение эк-зосом из стволовых клеток ЖТ способствовало восстановлению этой чувствительности. Микровезикулы макрофагов ЖТ от мышей с нормальным весом, введенные мышам с ожирением, вызывали повышение чувствительности всего организма к инсулину и глюкозе, о чем свидетельствовали данные глюко-зо- и инсулинотолерантного тестов [48]. И наоборот, введение микровезикул макрофагов ЖТ от мышей с ожирением мышам с нормальным весом приводило к резистентности к инсулину, снижению толерантности к глюкозе и проявлению субклинического воспаления. Этот результат был обусловлен влиянием микроРНК155 на PPARγ, что, в свою очередь, вызывало нарушение экспрессии инсулинозависимого белка — переносчика глюкозы Glut4.

Так, в работе C. Crewe с соавт. в 2018 г. показано взаимодействие между эндотелио- и адипоцитами через Cav1-содержащие адипоцитарные микровезикулы. Интенсивность этого взаимодействия зависела от метаболического статуса и увеличивалась во время голодания. Результаты протеомного анализа содержимого микровезикул в период голодания показали повышенное содержание в них белков, участвующих в метаболизме полиаминов, антиоксидантов и транспортных малых молекул, однако при этом наблюдалось снижение концентрации молекул, участвующих в метаболизме липидов и аминокислот [16].

О взаимодействии эндотелио- и адипоцитов также свидетельствует фактор транскрипции Forkhead Box O1 (FoxO1), который влияет на ангиогенез и чувствительность клеток к инсулину [49]. Нокдаун эндотелиально-специфического FoxO1 приводил к повышенному образованию капилляров в ЖТ. На фоне высокожировой диеты у мышей наблюдалось усиление экспрессии молекул адгезии (Platelet/endothelial cell adhesion molecule1, PECAM1), а также снижение уровня триглицеридов в крови и общих липидов в печени. Снижение уровня содержания FoxO1 вызывало увеличение скорости пролиферации эндотелиоцитов и активности белка Glut1, ферментов гексокиназы и фосфофруктокиназы. Подавление активности белка argonaute-1 (AGO1), участвующего в регуляции реакции эндотелиоцитов на гипоксию, приводила к активации VEGF и тем самым способствовала индуцированному гипоксией ангиогенезу [19]. Эндотелиально-специфический нокаут AGO1 у мышей, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров и сахарозы, приводил к снижению прибавки массы тела, которое можно объяснить уменьшением массы белой ЖТ. Нокаут AGO1 у мышей, содержащихся на голодной диете, вызывал повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня глюкозы. Кроме того, наблюдалось потемнение белого жира в подкожной жировой клетчатке, что связано с повышенным уровнем экспрессии белка-термогенина и его регулятора PGC1α. Более того, делеция AGO1 вызывала повышение уровня VEGF и способствовала более высокой экспрессии PECAM1 сосудами подкожной жировой клетчатки [50].

Заключение. Ожирение играет важную роль в возникновении и развитии СД II типа, инсулино-резистентности, патологии сердечно-сосудистой системы и лежит в основе хронического метавоспаления. Оно влияет на функциональную активность эндотелия сосудов, вызывая таким способом его дисфункцию. Долгое время считалось, что только ЖТ может оказывать влияние на сосудистый эндотелий, однако в настоящее время доказано, что и эндотелий, выделяя биологически активные вещества, может влиять на обменные процессы в адипоцитах и корректировать их нарушение, обусловленное ожирением. Таким образом, лечение эндотелиальной дисфункции может напрямую оказывать влияние на метаболическую активность адипоцитов или ЖТ в целом. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования путей и механизмов взаимного влияния друг на друга адипоцитов и эндотелиальных клеток, а также молекулярных механизмов, лежащих в основе влияния ожирения на органы-мишени, поскольку более глубокое и полное понимание этих механизмов может помочь в разработке современных терапевтических подходов, предусматривающих использование препаратов, позволяющих снизить риск возникновения осложнений, вызванных ожирением, и повлиять на метаболическое здоровье в целом.