Антагонисты ЛГРГ - новое направление гормональной терапии РПЖ

Нарушение андрогенной сти- муляции опухолевых клеток путем хирургической или фармакологической кастрации ведет к подавлению их пролиферации и индуцирует апоптоз опухоли (Huggins C., 1941). Сегодня гормональная терапия является основным направлением лечения распространенного РПЖ. Для этого широко применяют хи- рургическую кастрацию, терапию агонистами ЛГРГ и антиандрогенами, максимальную андрогенную блокаду и интермиттирующую андрогенную супрессию. Однако, несмотря на многообразие существующих подходов и огромный клинический опыт гормональной терапии, «идеального» метода андрогенной депривации пока не найдено. В последнее время на рынке появилась новая группа лекарственных средств для гормональной терапии РПЖ – антагонисты ЛГРГ.

Хирургическая кастрация – это «золотой стандарт», с которым сравниваются все остальные методы гормональной терапии. Оперативное удаление яичек уже через

LHRH antagonists – new approach to hormone therapy of prostate cancer

A.V. Sivkov, A.A. Zhernov

24 часа приводит снижению уровня тестостерона в сыворотке крови до минимальных значений. Пре- имущества – простота исполнения, дешевизна и отсутствие осложнений. Однако метод не пользуется популярностью у пациентов из-за отрицательного психологического влияния операции и необратимости эффекта (рисунок 1).

Агонисты (аналоги) ЛГРГ – характеризуются эффективностью снижения уровня тестостерона (рисунок 2). Терапия обратима и сопоставима с билатеральной орхиэктомией по онкологическим результатам и побочным эффектам (Seidenfeld J., 2000) (рисунки 3, 4). Большинство пациентов предпочитают инъекции хирургической кастрации (Cassileth B.R., 1992). В некоторых исследованиях дока-

Рисунок 1. Уровни тестостерона после хирургической кастрации – сводные данные

Дни после инъекции

Рисунок 2. Повышение уровня тестостерона после введения аналога ЛГРГ и «микроволны»

рак предстательной желез

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №2-3 2011

зана одинаковая эффективность гозерелина по сравнению с кастрацией (Kaisary A. et al., 1991). Однако, известны и недостатки агонистов ЛГРГ – первичный подъем уровня тестостерона (Thompson I.M., 2001), риск внезапного обострения симптомов (Heidenreich A., 2007), наличие «микроволн» – колебаний концентрации тестостерона в сыворотке крови (Sharifi N., 2005). В то же время, рядом авторов было показано, что контроль уровня тестостерона при инъекциях аналогов ЛГРГ хуже, чем при хирургической кастрации (Arcadi J.A., 1992, Sharifi N.; 2005, Heidenreich A., 2007). При андрогенной депривации желаемый уровень тестостерона составляет 5 нг/мл. Некоторые исследователи считают, что хирургическая кастрация снижает тестостерон ниже – до 2 нг/мл (Oefelein M.G., 2000).

К особенностям и недостаткам применения агонистов ЛГРГ относят:

• •    внезапное обострение симптомов или серьезные клинические эффекты у пациентов с метастазами (усиление боли в костях, острый синдром нарушения оттока мочи, прогрессирующая почечная недостаточность, сдавление спинного мозга): частота возникновения – примерно 11% (Thompson I.M., 2001);

• •    необходимость применения антиандрогенов для профилактики синдрома «вспышки», что значительно увеличивает стоимость лечения и повышает частоту осложнений (Heidenreich A., 2007) (рисунок 5);

• •    неадекватность регуляции процессов пролиферации и апоптоза в опухоли во время колебаний уровня тестостерона может привести к ранней прогрессии рака и ухудшению биохимической и безрецидивной выживаемости (Morote J., 2007).

Антагонисты ЛГРГ – новый класс препаратов для андрогенной депривации, который, возможно,

позволит более эффективно решать проблемы гормональной терапии РПЖ. К этому классу относят: де-гареликс, абареликс, цетрореликс и ганиреликс.

Одним из самых изученных антагонистов ЛГРГ является дегаре-ликс – синтетический декапептид, который обладает прямым механизмом действия, – блокирует в гипоталамусе рецепторы к рилизинг-фактору гонадотропных гормонов (рисунок 6). Это сопровождается немедленным снижением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, и, соответственно, быстрым снижением концентрации тестостерона в сыворотке крови, подавлением пролиферации опухоли и уменьшением уровня ПСА (Princivalle M., 2007).

В 2008 г. было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность и безопасность препарата дегареликс с применением лейпро-релина в дозе 7,5 мг у больных РПЖ, имеющих показания к андрогенной депривации (Boccon-Gibod L., 2008). НИИ урологии, наряду с другими центрами, принял участие в этой программе.

В исследование (CS21) было включено 610 пациентов, рандомизированных на три группы. I группа (n = 202) – пациенты, получавшие дегареликс в начальной дозе 240 мг подкожно однократно в месяц и поддерживающей – 160 мг подкожно 1 раз в месяц. II группа (n = 207) после введения аналогичной стартовой дозы, продолжила лечение де-гареликсом по 80 мг подкожно 1 раз в месяц. III (контрольной) группе вводили аналог ЛГРГ лейпрорелин по 7,5 мг внутримышечно также 1 раз в месяц. Всех пациентов наблюдали в течение одного года (рисунок 7).

Основной целью исследования было определение вероятности снижения уровня тестостерона ниже 0,5 нг/мл при всех ежемесячных измерениях, с определением доли s

Рисунок 3. Доля пациентов, достигших уровня тестостерона 5 нг/мл при применении агонистов ЛГРГ

McLeod D. et al. Urology 2001:58 756-61

Jocham D. Urol Int 1998:60 18-24

Adapted from: J. Anderson, Sheffield (GB), London, 21 January 2011, 8th Meeting of the EAU Section of Oncological Urology

Рисунок 4. Доля пациентов, достигших уровня тестостерона 20 нг/мл при применении агонистов ЛГРГ

Средняя выживаемость без биохимического рецидива (месяцы)

Morote J. et al., J. Urol., 2007; 178,1290-1295

Рисунок 5. Подъемы уровня тестостерона выше 3,2 нг/мл являются фактором прогноза снижения безрецидивной выживаемости

Рисунок 6. Антагонисты ЛГРГ – новый класс препаратов для андрогенной депривации

* p <0,001 дегареликс (обе дозировки) по отношению к лейпрорелину

Дегареликс 240/160мг

Дегареликс 240/80мг

Лейпрорелин 7,5мг

0 1   3         7               14               21              28

Время (дни)

Boccon-Gibod L et al. Poster presentation. 23rd EAU Congress, Milan, Italy, 2008

Рисунок 7. Антагонисты ЛГРГ – исследование CS21

Время (дни)

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

-100

0  7 14     28

Дегареликс 240/160мг

Дегареликс 240/80мг

Лейпрорелин 7,5мг

56    84   168

" ^---

p <0,001 по отношению к препарату лейпрорелин (парное сравнение Вильсона);

Рисунок 8. Дегареликс – значительно более быстрое снижение ПСА

Время, дни

Tombal et al., Eur Urol, 2010; 57:836

Рисунок 9. ПСА-безрецидивная выживаемость

Tombal et al., Eur Urol, 2010; 57:836

Рисунок 10. Уровень ПСА у пациентов с Mts в течение 1 года

пациентов с пиками тестостерона и концентрацией тестостерона ≤ 0,5 нг/мл на 3 день после введения дегареликса (для исключения «микроволн» колебаний тестостерона). Также оценивали динамику уровня ПСА (в %) от исходного уровня к 28 дню после введения препарата и время до максимального снижения ПСА, а также частоту и тяжесть побочных эффектов (Boccon-Gibod L., 2008) (рисунок 8).

Результаты исследования показали, что дегареликс в обеих группах одинаково эффективно снижал тестостерон по сравнению с агонистами ЛГРГ. Кроме того, снижение уровня тестостерона происходило значительно быстрее в группах, получавших дегареликс. На 3-и сутки после инъекции в обеих группах дега-реликса было отмечено 96%-ное снижение уровня тестостерона. В это же время, в группе получавшей лейпро-релин, у 80% пациентов отмечен пик повышения тестостерона примерно на 65%. В дальнейшем оба препарата одинаково поддерживали уровень тестостерона ниже кастрационного.

У пациентов, получавших дега-реликс, не отмечено волнообразного повышения уровня тестостерона после первой инъекции, в то время как при лечении лейпрорелином скачок тестостерона наблюдали у 8 человек (5%), причем у половины из них концентрация гормона превысила 0,5 нг/мл.

Таблица 1. Антагонисты ЛГРГ – исследование CS21

	Дегареликс 240/160 мг	Дегареликс 240/80 мг	Дегареликс общий	Лейпрорелин 7,5 мг
Побочный эффекты	83%	79%	81%	78%
ПЭ участка инъекции	44%	35%	40%	<1%***
Прилив крови	26%	26%	26%	21%
Увеличение веса	11%	9%	10%	12%
Боль в позвоночнике	6%	6%	6%	8%
Боль в суставах	3%	5%	4%	9%*
Гипертензия	7%	6%	6%	4%
Утомляемость	6%	3%	5%	6%
Инфекция мочевыводящих путей	1%	5%	3%	9%**
Тошнота	5%	4%	5%	4%
Запор	3%	5%	4%	5%
Гиперхолестеринемия	6%	3%	5%	2%
Озноб	3%	5%	4%	0%**

*p < 0,05, **p < 0,01, и ***p < 0,001 по отношению к общему Дегареликс

В ходе исследования также было показано, что дегареликс вызывает более быстрое снижение ПСА: в группах дегареликса на 7-е сутки процентное снижение составило 64-65%, в то время как у получавших аналоги ЛГРГ – лишь 18% (Tombal, 2010).

В 2010 г. был проведен дополнительный анализ результатов, показавший, что дегареликс обладает большим влиянием на выживаемость без биохимического рецидива, причем такое влияние оказалось особенно выраженным у пациентов с распространенными стадиями заболевания и изначально высоким уровнем ПСА (рисунки 9, 10).

По частоте и выраженности побочных эффектов достоверных различий между группами, получавшими агонист или антагонист ЛГПРГ, не было (таблица 1). Дегареликс чаще вызывает болезненность в месте инъекции, но меньше влияет на боль в суставах и симптомы со стороны мочевыводящих путей.

ВЫВОДЫ

ФИРМАГОН

FERRING

PHARMACEUTICALS дегарели

Как снизить и надежно контролировать уровень тестостерона и ПСА С ПЕРВОЙ

ДОЗЫ?

• Быстрое и надежное подавление тестостерона и ПСА к 3 дню применения12

• Низкий уровень тестостерона менее 0,2 нг/мл, сопоставимый с хирургической кастрацией, без дополнительной терапии3

• Увеличение выживаемости пациентов без ПСА-прогрессии в течение первого года по сравнению с лейпрорелином45

• Безопасность и хорошая переносимость, сопоставимая с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона2

• Быстрое и надежное снижение уровня щелочной фосфатазы по сравнению с лейпрорелином у пациентов с метастазами6

Информация для специалистов здравоохранения