Анти-VEGF в лечении пролиферативной диабетической ретинопатии (обзор)

• ¹Введение. Сахарный диабет стал одной из основных проблем глобального здравоохранения. Биохимические и физиологические изменения, вызванные воздействием гипергликемии, приводят к значительному повреждению эндотелия, вызывая селективную потерю перицитов, что приводит к образованию микроаневризм, утолщению базальной мембраны, закрытию капиллярного русла, образованию шунтов и повышению проницаемости. Эти изменения характерны для непролиферативной диабетической ретинопатии (ДР) и диабетического макулярного отека (ДМО). Естественный переход к пролиферативной ДР (ПДР) с последующим закрытием артериол, зонами локальной аперфузии, а также неоваскуляризацией и геморрагиями способствует повышению заболеваемости и смертности, а также оказывает большое экономическое влияние во всем мире.

В 2010 г. ⅓ населения мира с диабетом имела признаки ДР. Кроме того, у ⅓ пациентов с ДР наблюдалась угрожающая зрению ДР, определяемая как тяжелая непролиферативная ДР, ПДР или наличие ДМО. ПДР — наиболее частая угроза зрению у пациентов с диабетом I типа [1].

В исследовании Diabetic Retinopathy Study сообщается, что без лечения 50% пациентов с ПДР высокого риска потеряют зрение в течение пяти лет. Существует несколько гематологических и биохимических факторов, которые коррелируют и способствуют возникновению ишемии сетчатки и прогрессированию ДР. К ним относятся повышенная адгезивность тромбоцитов и агрегация эритроцитов, аномальные уровни липидов и гормона роста в сыворотке, дефектный фибринолиз, аномальная вязкость сыворотки и цельной крови, местное и системное воспаления и повышение фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) [2].

ПДР — это микрососудистое заболевание, при котором относительная ишемия сетчатки создает про-ангиогенные условия. Ангиогенез в значительной степени опосредуется VEGF [3]. Семейство VEGF состоит из нескольких изоформ, которые необходимы для нормального развития сосудистой сети и лимфатических сосудов. Молекулярные исследования показали, что VEGF-A способствует проницаемости сосудов и ангиогенезу за счет взаимодействия с рецептором VEGF2 на эндотелиальных клетках сосудов [4–6]. Нарушение герметичного соединения эндотелия капилляров и развитие фенестраций приводит к ослаблению кровеносных сосудов. VEGF-A также стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток — изменения, связанные с ранним ангиогенезом [7].

В глазу изоформа VEGF-A165 считается причиной патологической реваскуляризации сетчатки [8]. Инъекции VEGF в глаза животных вызвала изменения, сходные с диабетической или ишемической ретино-

патиями, интраретинальным кровоизлиянием, извитым ходом сосудов, отеком сетчатки и интрарети-нальной сосудистой пролиферацией. Исследования на людях показали, что глаза с ПДР имели более высокие уровни VEGF в стекловидном теле или фиброваскулярных тканях, чем нормальные глаза [9–11].

Цель — анализ актуальности использования ингибиторов ангиогенеза (анти-VEGF препаратов) в лечении пролиферативной стадии ДР.

Обзор литературы проведен с использованием поисковых систем PubMed, Сochrane Library, выполнен анализ источников литературы, количеством 30, опубликованных с 2000 по 2021 г.

Панретинальная коагуляция сетчатки. Целью лечения ПДР является контроль ишемии и снижение уровня VEGF с последующим регрессом неоваскуляризации. Панретинальная лазерная коагуляция сетчатки (ПЛКС) была признана и рекомендована для лечения ПДР в течение многих лет [12].

Несмотря на то, что ПЛКС была стандартом лечения, для нее характерны функциональные нарушения и анатомические осложнения. ПЛКС приводит к ухудшению полей зрения, ночного видения, цветового зрения, снижению контрастной чувствительности. Кроме того, ПЛКС может привести к ухудшению течения ДМО [13, 14]. Анатомические осложнения включают развитие субретинальной неоваскуляризации, субретинальный/субмакулярный фиброз, серозную отслойку макулы, цилиохориоидальную отслойку и увеличение рубцов фотокоагуляции.

Клинические испытания анти-VEGF лекарственных препаратов. Появление лекарственных средств анти-VEGF изменило будущее лечения ПДР и предоставило альтернативу ПЛКС.

Протокол S Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) был рандомизированным клиническим исследованием, разработанным для определения того, является ли ранибизумаб в дозе 0,5 мг не менее эффективным по отношению к ПЛКС для пациентов с ПДР [15]. 394 глаза при ПДР, не получавших ранее лечения, были рандомизированы 1:1 для лечения ранибизумабом интравитреально или ПЛКС.

Все исследуемые глаза были без предшествующей ПЛКС, а также были с ДМО или без такового. Для глаз, рандомизированных в группу ПЛКС, была выполнена стандартизированная лазеркоагуляция 1200–1600 коагулятов.

Через 4 мес. пациенты были повторно обследованы и наблюдались ежемесячно без дальнейших инъекций при полном исчезновении неоваскуляризации. Если же неоваскуляризация все еще присутствовала, то дополнительные инъекции производились на 4 и 5 мес. Начиная с 6 мес. протокола лечения инъекции выполнялись по мере необходимости. Дальнейшее лечение прекращалось, если неоваскуляризация сетчатки полностью исчезла или если не было отмечено улучшения после двух последовательных инъекций. Любому больному, у которого прогрессировала ретинопатия, несмотря на ежемесячные инъекции, разрешалось получать ПЛКС. Группа

ПЛКС получала полное лазерное лечение в течение 1–3 сеансов. Пациентам группы было показано получение анти-VEGF, если присутствовал ДМО.

Через два года разница среднего изменения остроты зрения (ОЗ) оказалась в пользу группы ранибизу-маба, которая составила +2,6 буквы Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), а также отмечалось меньшее развитие ДМО (ПЛКС 28%, ранибизу-маб 9%) и низкая потребность в витреоретинальной хирургии (ВРХ) (ПЛКС 15%, ранибизумаб 4%). Только 6% глаз в группе ранибизумаба нуждались в ПЛКС. Из 155 глаз без исходного ДМО, получавших ПЛКС, 62 получали ранибизумаб в течение двух лет наблюдения. Так, кумулятивная 2-летняя вероятность развития значимого ДМО составила 9% в группе ранибизумаба по сравнению с 28% в группе ПЛКС.

Основываясь на результатах данного протокола управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) еще в 2015 г. было одобрено использование ранибизумаба в лечении ДР у пациентов с ДМО. Позднее, в 2017 г., FDA расширили показания использования ранибизумаба: для всех форм ДР.

С помощью post hoc анализа результатов протокола S были определены факторы риска прогрессирования ПДР, включающие кровоизлияние в стекловидное тело, неоваскуляризацию радужки или угла, неоваскулярную глаукому, отслоение сетчатки, а также необходимость в дальнейшей ПЛКС или ВРХ [16]. В целом в группе ПЛКС была более высокая доля (42 против 34%) исходов, связанных с прогрессированием ПДР. Наиболее частым неблагоприятным исходом было кровоизлияние в стекловидное тело, которое также было наиболее частой причиной ВРХ. Глаза из группы ПЛКС потребовали повторной ВРХ и дополнительных сеансов ПЛКС.

Однако увеличение количества посещений и бóльших затрат, связанных с терапией раниби-зумабом, а также неконтролируемый рецидив заболевания и последующая тяжелая потеря зрения у пациентов, не соблюдающих режим лечения, сделали решение о применении анти-VEGF или ПЛКС в качестве терапии первой линии сложной задачей для многих пациентов. Для не соблюдающих комплаенс пациентов чаще рекомендуют ПЛКС, поскольку она обычно обеспечивает длительный срок терапевтического эффекта. Если в начале лечения существует ДМО, то анти-VEGF часто становится лучшим выбором для начальных этапов терапии. Многие врачи используют комбинированную терапию как с ПЛКС, так и с анти-VEGF, несмотря на то, что протоколов DRCR.net по комбинированному лечению организовано не было. Именно большое число частых, иногда ежемесячных визитов для интравитреальных инъекций, является причиной того, что только 66% пациентов выдерживают протокол и завершают 5-летний период исследования [17].

После одобрения использования афлиберцепта только в случаях ДМО при ДР в 2015 г., в 2019 г. FDA допустила использование данного ингибитора ангиогенеза при любых формах ДР. Афлиберцепт — единственный препарат, одобренный с двумя вариантами дозирования при ДР, что позволяет врачам выстраивать лечение в соответствии с потребностями своих пациентов. В ДР афлиберцепт можно вводить каждые 8 нед. после пяти начальных ежемесячных инъекций или каждые 4 нед.

Не меньший интерес представляют результаты исследования 2b-фазы CLARITY, в котором сравни- вали эффективность интравитреального введения афлиберцепта и ПЛКС при недавно диагностированной или ранее леченной лазером активной ПДР [18].

232 пациентам (123 нелеченых и 109 ранее леченых) случайным образом назначали введение афли-берцепта в стекловидное тело или ПЛКС. Пациенты основной группы получали трехмесячные инъекции афлиберцепта (2 мг/0,05 мл) и повторно оценивались каждые 4 нед. для дальнейших инъекций по мере необходимости. Пациенты контрольной (II) группы получали стандартную ПЛКС и повторно оценивали каждые 8 нед. для последующих сеансов ПЛКС.

Установлено, что афлиберцепт не уступает по эффективности ПЛКС. Более того, отмечается разница в +3,9 букв ETDRS в пользу афлиберцепта через 2 года. 64% глаз, получавших афлиберцепт, имели полный регресс неоваскуляризации, по сравнению с 34% в глазах с ПЛКС.

В глазах, получавших ПЛКС, чаще регистрировали рецидивы кровоизлияний в стекловидное тело (18 против 9%) и чаще требовалась ВРХ, хотя разница не была статистически достоверной (6 против 1 %). Вместе с тем на глазах, получавших афлиберцепт, чаще наблюдалось воспаление (8 против 3%) и такие осложнения, как эрозии эпителия роговицы и повреждения конъюнктивы (4 против 0%). Несмотря на то, что пациенты с исходным макулярным отеком были исключены из исследования, доля макулярного отека через два года составила 11% в группе афли-берцепта и 29% в группе ПЛКС.

Кроме того, по оценке удовлетворенности пациентов интравитреальный афлиберцепт был предпочтительнее ПЛКС. Эти результаты были достигнуты в среднем после четырех инъекций афлибер-цепта. Основываясь на этих результатах, авторы рекомендовали рассматривать введение афлиберцепта в стекловидное тело в качестве альтернативного лечения ПДР у пациентов, соблюдающих режим лечения. Основным ограничением этого исследования было наблюдение в течение 52 нед., что не позволяет оценить долгосрочную приверженность лечению [18].

В исследовании PACORES проанализированы 24-месячные результаты лечения 97 глаз с ПДР с ин-травитреальным ведением бевацизумаба, пациенты за период наблюдения в среднем получали четыре инъекции (диапазон 1–8 инъекций).

Ранее подвергались ПЛКС 60 глаз, из них 73% имели полный регресс неоваскуляризации, 15% имели частичный регресс, а 12% не имели регресса вообще. Из 37 глаз, которые ранее не получали ПЛКС, почти половина получили комбинированную терапию, включающую ПЛКС и интравитреальный бевацизумаб. Другая половина пациентов лечились исключительно инъекциями бевацизумаба в стекловидное тело. Из этих глаз около 60% требовалось ПЛКС или ВРХ. На остальных глазах (40%), ранее не получавших лечения, ПДР полностью регрессировала после интравитреального введения бевацизу-маба [19]. Похожие результаты продемонстрировало исследование PRIDE, согласно которому монотерапия ранибизумабом является достойной альтернативой лазерному лечению пациентов с ПДР [20]. Ранибизумаб показал более эффективное влияние на неоваскуляризацию, предоставляя лучшие результаты по остроте зрения, чем ПЛКС.

В то же время существует мнение, что после инъекций анти-VEGF препаратов в глаза с более выраженной ПДР существует риск развития тракционной отслойки сетчатки [21].

В недавно опубликованном исследовании PROTEUS анализировались результаты введения ранибизумаба в стекловидное тело в комбинации с ПЛКС в сравнении с монотерапией ПЛКС у пациентов с ПДР высокого риска [22]. Было обнаружено, что ранибизумаб с ПЛКС более эффективен, чем монотерапия ПЛКС, при этом полное снижение неоваскуляризации наблюдалось в 92,7% глаз в комбинированной группе и на 70,5% в группе монотерапии ПЛКС на 12-м месяце.

I. Chatziralli, E. Dimitriou, G. Theodossiadis и со-авт. сообщили о результатах проспективного клинического исследования [23], в котором участвовали 47 пациентов с ПДР и сопутствующим ДМО. Все пациенты были рандомизированы в две группы: «только ранибизумаб» ( n =23) и «комбинированную» ( n =24), с проведением ПЛКС и по меньшей мере тремя инъекциями ранибизумаба в стекловидное тело. Это исследование показало, что использование ранибизумаба как отдельно, так и в комбинации с ПЛКС эффективно при лечении пациентов с ПДР и сопутствующим ДМО. Несмотря на то, что к концу второго года между двумя группами не было различий в максимально корригированной остроте зрения и центральной толщине сетчатки, у пациентов комбинированной группы отмечен больший регресс неоваскуляризации с меньшим количеством инъекций.

Несмотря на приведенные ранее результаты, по данным различных источников в дальнейшем возникает потребность в ВРХ. В связи с этим было проведено многоцентровое исследование (протокол N DRCR.net), в котором изучалась необходимость ВРХ после интравитреального использования анти-VEGF препаратов при кровоизлиянии в стекловидное тело [24]. Всего исследованы 261 глаз при ПДР.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: первая — с интравитреальным введением ранибизумаба 0,5 мг — сравнивали с группой интра-витреального введения физиологического раствора на исходном уровне, а также на 4-й и 8-й нед. Разницы в необходимости ВРХ не обнаружено к 16-й нед. (ранибизумаб: 12%; физиологический раствор: 17%). Между тем в группе интравитреального введения физиологического раствора был один случай эндофтальмита. Группа ранибизумаба с большей вероятностью завершила ПЛКС без необходимости в ВРХ (44 против 31 %), и исходы максимально корригированной остроты зрения также благоприятствовали группе ранибизумаба (22±23 букв ETDRS) по сравнению со второй группой (16±31 букв ETDRS). Однако не было разницы в процентном соотношении глаз с низкой остротой зрения между группами. Из-за низкой общей частоты витрэктомий исследование было недостаточно показательным, чтобы выявить разницу в ее частоте.

Использование анти-VEGF препаратов в хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии. ПДР является самой тяжелой стадией ДР, формирование неоваскуляризации сетчатки на границе стекловидного тела и сетчатки обычно приводит к геморрагиям и пролиферации. Нарастание тракций вызывает кровоизлияние в стекловидное тело и отслойку сетчатки. Эти осложнения обусловливают ухудшение зрения и требуют хирургического вмешательства.

Опубликованный в 2015 г. Кокрейновский обзор [25], основанный на анализе 12 рандомизированных клинических исследований (654 глаза), посвященных изучению влияния интравитреального введения ан-тивазопролиферативных факторов на выраженность и частоту развития геморрагических осложнений после ВРХ-вмешательства, выполненного при ПДР, показал обнадеживающие клинические результаты. При этом в резюмирующей части обзора указывается на целесообразность дальнейшего изучения этого направления, в частности в аспекте обоснования сроков введения ингибиторов ангиогенеза перед операцией и развития методологии в целом.

Еще один метаанализ рандомизированных клинических исследований был проведен группой китайских ученых и также направлен на оценку эффективности предварительной анти-VEGF-терапии перед ВРХ-вмешательством у пациентов с осложненной ПДР [26]. Оценено 14 рандомизированных клинических исследований с участием 613 пациентов, в группу предоперационного введения анти-VEGF препаратов (основная) вошли 289 больных, а в контрольную группу — 324. Анализ показал, что предварительная анти-VEGF-терапия перед ВРХ-операцией при осложненной ПДР может оптимизировать хирургическое вмешательство с меньшим количеством интраоперационных кровотечений, меньшей потребности в диатермокоагуляции. У пациентов основной группы также было отмечено сокращение продолжительности операции, с меньшим количеством ятрогенных разрывов сетчатки, им реже осуществляли тампонаду силиконовым маслом и релаксирующую ретинотомию. Отмечено более быстрое рассасывание гемофтальмов. Тем не менее частоту поздних рецидивов гемофталь-мов, рецидивирующих отслоек сетчатки или связанных с ними вторичных операций снизить не удалось.

Но в итоге авторы считают, что для дальнейшей оценки эффективности различных анти-VEGF препаратов и получения более твердого заключения необходимы будущие лучше спланированные исследования с более крупными выборками.

В настоящее время все еще существуют разногласия относительно оптимального времени предварительного введения анти-VEGF препаратов перед ВРХ-вмешательством у данной категории пациентов. Чтобы прояснить это, был проведен сетевой метаанализ, в который вошли 26 рандомизированных клинических исследований, включающих 1806 пациентов с ПДР [27]. По сравнению с контрольной группой, выполнение инъекции анти-VEGF в предоперационный период за 6–14 дней значительно улучшило послеоперационную максимально корригированную остроту зрения и способствовало снижению частоты повторных кровоизлияний в стекловидное тело.

Отечественными авторами [28] также исследована техника комбинированного подхода к лечению пациентов с ПДР, включающая использование блокаторов ангиогенеза в сочетании с витрэктомией, которая демонстрирует преимущество в отношении морфологических параметров сетчатки в сравнении с показателями группы без использования ингибиторов ангиогенеза. После интравитреального введения ранибизумаба уже на 4–8-е сутки наступает регресс новообразованных сосудов, который сохраняется до месяца, однако через месяц после инъекции происходит увеличение расстояния комплекса «задняя гиалоидная мембрана с фиброглиальной пролиферацией — сетчатка», что в 76,6% усиливает тракционное воздействие на сетчатку, поэтому стоит задуматься о проведении витрэктомии в сроки от одной до двух недель после инъекции. В независимости от выбранной методики лечения больных с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии витрэктомия достоверно снижает толщину сетчатки в области фовеа и способствует улучшению функциональных результатов.

Интересные данные представлены в проспективном исследовании, в котором выполнен сравнительный клинический анализ результатов применения ра-нибизумаба и афлиберцепта у пациентов с ПДР [29]. В исследовании приняли участие 27 пациентов, они были разделены на две группы: 14 пациентов, получавших интравитреально ранибизумаб, и 13 больных, соответственно, получавших афлиберцепт. 12 пациентам (по 6 из каждой группы) выполнена ВРХ pars plana с иссечением и исследованием эпи-ретинальных мембран.

В обеих группах отмечалось уменьшение неова-скулярной пролиферации и макулярного отека. Центральная толщина сетчатки уменьшилась примерно на 100–120 мкм. В группе получавших афлиберцепт наблюдалось лучшее угнетение неоваскулярной пролиферации с меньшим риском кровоизлияния. Уль-траструктурный анализ удаленных эпиретинальных мембран показал более значительное снижение фенестрации эндотелия после применения афлибер-цепта, что показывает его высокую эффективность при лечении ПДР, поскольку он ингибирует как VEGF, так и плацентарный фактор роста.

Результаты исследования [30], нацеленного на изучение эффективности многоэтапной витреальной хирургии у пациентов с далекозашедшей стадией ПДР и осложненной начальной катарактой, подтверждают эффективность поэтапного хирургического лечения пациентов с далекозашедшей стадией ПДР и осложненной начальной катарактой. Выполнение ФЭК вторым этапом после ВРХ во время удаления силиконового масла у пациентов с предварительным ин-травитреальным введением ингибиторов ангиогенеза обеспечивает наиболее щадящий подход к хирургическому лечению этой категории больных, что позволяет улучшить анатомические и функциональные результаты ВРХ и способствует уменьшению числа интра-и послеоперационных осложнений.

Заключение. С появлением анти-VEGF лекарственных препаратов стал актуален вопрос об их использовании у пациентов с ПДР. Став альтернативой ПЛКС, которая длительное время была стандартом лечения пролиферативной стадии ДР, ингибиторы ангиогенеза не только доказали не меньшую эффективность в сравнении с ПЛКС, но и лучшие результаты в сочетании с ней.

Применение этих препаратов нашло место и в хирургии осложненных случаев ПДР. Предварительное интравитреальное введение антивазопролифера-тивных препаратов перед ВРХ-операцией у пациентов с осложненной ПДР оптимизирует хирургическое вмешательство, а именно снижает количество интраоперационных кровотечений, а также количество диатермокоагуляции, продолжительность операции, количество ятрогенных разрывов сетчатки, частоту использования силиконового масла и релаксирующей ретинотомии, что позволяет улучшить анатомические и функциональные результаты ВРХ.

Таким образом, анти-VEGF-терапия актуальна и значима для лечения пролиферативной стадии ДР, ее применение обеспечивает щадящий подход ВРХ.