Антиинсомническая терапия у больных рефрактерной ноктурией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Гордеева В.В. – сотрудник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.

Матич А.И. – сотрудник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.

Гулько А.М. - сотрудник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.

Инфравезикальная обструкция, возникающая вследствие развития ДГПЖ, приводит к снижению физиологической емкости мочевого пузыря, а также способствует развитию его гиперактивности. Среди всех симптомов нижних мочевых путей (СНМП) у больных ДГПЖ именно ноктурия в большей степени снижает качество жизни. Частое ночное мочеиспускание, как правило, становится причиной бессонницы, снижения дневной функциональной активности, а также повышения риска бытового травматизма [2,3].

Выделяют несколько этиологических факторов развития нокту-рии: суточную полиурию, ночную полиурию, снижение ночной емкости мочевого пузыря, а также смешанный генез.

Особое внимание исследователей, занимающихся вопросами учащенного ночного мочеиспускания, уделяется поиску взаимосвязи нок-турии с расстройством сна. В настоящее время существует две точ- ки зрения по данному вопросу. Первая – это «урологическая теория», которая указывает на то, что одной из главных причин инсомнии являются позывы к мочеиспусканию. Вторая точка зрения принадлежит специалистам, преимущественно занимающимися вопросами нарушения сна. Последние утверждают наоборот, что именно бессонница обусловливает ноктурию [4]. Также доказано, что нарушение суточных биоритмов по причине ночных пробуждений может провоцировать расстройство сна и усугублять уже имеющуюся ноктурию [5].

В одном из последний исследований авторы отметили антидиуре-тический эффект после приема снотворного препарата небензодиазепиновой структуры – золпидема. Помимо влияния на ночную продукцию мочи, препарат увеличивает ночной объем мочевого пузыря. Данные положительные эффекты были опосредованы повышением выработки минералокортикоидов, а также стабилизацией ГАМК-ергической системы, результатом которой являлось снижение афферентной передачи импульсов от мочевого пузыря к подкорковым структурам головного мозга [6].

Вышеописанные особенности этиопатогенеза ночного мочеиспускания, как наиболее значимого про- явления СНМП, определяют поиск новых направлений медикаментозной коррекции.

Цель исследования – улучшение результатов лечения рефрактерной ноктурии путем комбинированной альфа-адренолитической и антиинсомнической терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В основу анализа клинической эффективности комбинированной альфа-адренолитической и анти-инсомнической терапии был положен опыт лечения и наблюдения за 65 больными с СНМП/ДГПЖ. Средний возраст пациентов составил 63,7±5 лет.

Количественную оценку СНМП производили, используя международную систему оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS) и опросник качества жизни (QоL).

Субъективные расстройства мочеиспускания объективно оценивались с помощью дневника, заполняемого в течение 2-3 дней до начала исследования, а затем на 8-ой неделе терапии. При его ведении фиксировалось и анализировалось количество суточных мочеиспусканий, в т. ч. дневных и ночных, эпизоды императивных позывов, ургент-ное недержание мочи, использова- ние прокладок, объем выделенной мочи, объем потребляемой жидкости и диурез. Ночную полиурию определяли, если отношение ночного моче-образования к суточному было более 33%. Ноктурию оценивали как состояние, характеризующееся необходимостью опорожнения мочевого пузыря два и более раз за ночь. Сопоставление показателей мочеоб-разования и мочевыделения выполняли с помощью расчета индекса ночной полиурии (ИНП) и ночного объема мочевого пузыря (ИНОМП).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) мочевого пузыря, предстательной железы и верхних мочевых путей выполнялось на аппаратах «TOSHIBA-220 А» (Япония) и «Siemens Sienna» (Германия). Объем мочевого пузыря, остаточной мочи и предстательной железы (см³) автоматически вычислялся по формуле эллипса и выводился на монитор.

Урофлоуметрию проводили на аппарате «Urodin 1000» Medtronic (CША). Оценивали время и максимальную скорость мочеиспускания, объем выделенной мочи и тип урофлоуметрической кривой.

Оценку сна осуществляли при помощи Афинской шкалы бессонницы (Athens Insomnia Scale - AIS), которая состоит из 8 вопросов. Определяли такие показатели как: субъективная оценка сна, нарушение засыпания, поддержание сна и др. Сумма баллов 5-11 интерпретировалась как легкая форма, 12-16 баллов – умеренная и 17-24 определялась как тяжелая бессоница.

Резюмируя вышеизложенное, критериями включения в исследование являлись:

• •    сохранение жалоб на ночные мочеиспускания, несмотря на проводимую ранее фармакологическую коррекцию тамсулозином (срок лечения не менее 2 месяцев);

• •    диагноз ДГПЖ I стадии на момент обследования;

• •    сумма баллов опросника IPSS от 7 до 19;

• •    концентрация общего ПСА в крови <4 нг/мл;

• •    Q max ≥ 10 мл/с;

• •    объем предстательной железы по УЗИ до 40 см3;

• •    индекс ноктурии >1, индекс ночной полиурии >33%, индекс ночной емкости мочевого пузыря >0;

• •    наличие бессонницы (сумма баллов AIS ≥ 6).

Воспалительные заболевания верхних и нижних мочевых путей, гиперактивный мочевой пузырь, а также прием других лекарственных препаратов с целью коррекции ин-фравезикальной обструкции и бессонницы явились критериями исключения из исследования. Суточная полиурия, хроническая сердечная недостаточность II-III ст., гипертоническая болезнь III ст., хроническая болезнь почек являлись причиной невключения в исследование.

В качестве медикаментозной терапии были использованы селективный альфа-адреноблокатор – тамсулозин и снотворное средство небензодиазепиновой структуры – залеплон. Больные с AIS ≥ 6, страдающие бессонницей, были проконсультированы врачом-сомнологом и им был назначен двухмесячный курс приема залеплона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

После комлексного обследования общей группы больных показано, что именно ноктурия является наиболее значимой жалобой среди всех СНМП у больных с ДГПЖ I стадии (рис.1).

Рис. 1. Распределение жалоб при опросе больных с СНМП/ДГПЖ (%).

Частое ночное мочеиспускание, по мнению большинства опрошенных мужчин (79,3%), явилось основной причиной для обращения к врачу-урологу. Остальные жалобы на ирритативные и обструктивные расстройства мочеиспускания как приоритетные наблюдались у участников с частотой от 2,1 до 6,5%.

Анализируя этиологию нокту-рии было выяснено, что изолированная ночная полиурия определялась у 10,5%, снижение ИНОМП – 38,1%, а сочетание данных причин – 51,4% пациентов.

Для изучения эффективности терапии рефрактерного ночного мочеиспускания при помощи альфа-адреноблокатора и антиинсомни-ческого препарата залеплона было выделено 31 лиц мужского пола, которые сформировали основную (первую) группу. В данной когорте больных назначался в капсульной форме тамсулозин и залеплон в суточной дозировке 0,4 мг и 5 мг соответственно. Альфа-адреноблокатор участниками исследования принимался утром после еды, в то время как ан-тиинсомнический препарат был назначен за 30 минут до предполагаемого сна. Курс приема указанных препаратов составил 8 недель. Контрольную (вторую) группу составили 34 пациента, которые по аналогии получали тамсулозин в режиме монотерапии.

Оценку жалоб, данных дневника мочеиспускания, индексов расстройства мочеиспускания и сна, показателей уродинамики производили до начала и спустя 8 недель после лечения (табл. 1).

У лиц, получающих альфа-ад-ренолитическую терапию, отметили повышение максимальной скорости (с 11,5±0,8 до 20,3±0,6 мл/сек) и объема максимального мочеиспускания (с 230±45 до 360±50 мл), снижение баллов IPSS (с 17,2±2,6 до 12,5±2,1) и объема остаточной мочи (45±15 до 35±10 мл). Число ночных мочеиспусканий, сумма баллов по шкале QoL остались без значимых различий. □

У участников, которым назначалась комбинированная терапия тамсулозином и залеплоном, по аналогии с предыдущей группой наблюдали увеличение показателя Q max (с 11,1±0,5 до 19,5±0,7 мл/сек), объема максимального мочеиспускания (с 220±55 до 390±35), снижение баллов IPSS (с 16,5±1,9 до 11,7± 1,6) и объема остаточной мочи (74±17 до 35±10 мл). Однако, в отличие от первой группы, в данной когорте больных было отмечено достоверное снижение числа ночных мочеиспусканий (с 3,2±0,2 до 1,5±0,1) и суммы баллов опросника качества жизни (с 4,2±0,2 до 2,6±0,1) ( р <0,05).

Таблица 1. Динамика показателей мочеиспускания на фоне комбинированной терапии больных СНМП/ДГПЖ и рефрактерной ноктурией, n=65

Показатели	тамсулозин 0,4 мг (n=34)		тамсулозин 0,4 мг + залеплон 5 мг (n=31)
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
IPSS, баллы	17,2±2,6	12,5±2,1a	16,5±1,9	11,7±1,6a
QoL, баллы	4,5±0,3	3,7±0,1	4,2±0,2	2,6±0,1a, b
Число ночных мочеиспусканий	3,1±0,1	2,4±0,2	3,2±0,2	1,5±0,1a, b
Объем максимального мочеиспускания за сутки, мл	230±45	360±50a	220±55	390±35a
Объем остаточной мочи, мл	45±15	35±10	74±15	35±10
Максимальная скорость мочеиспускания, мл/с	11,5±0,8	20,3±0,6a	11,1±0,5	19,5±0,7a

a – различие достоверно по сравнению с показателем до лечения ( р <0,05);

b – различие достоверно по сравнению с показателем группы контроля ( р <0,05)

Таблица 2. Характеристика доменов AIS до и после лечения, n=65

Домены AIS тамсулозин 0,4 мг (n=31) тамсулозин 0,4 мг + залеплон 5 мг (n=34) до лечения после лечения до лечения после лечения Время засыпания, баллы 1,5±0,2 1,6±0,3 1,4±0,1 0,6±0,1a, b Ночные пробуждения, баллы 2,5±0,3 2,1±0,2 2,2±0,3 1,1±0,2 a, b Раннее утреннее пробуждение, баллы 2,3±0,1 1,9±0,4 2,4±0,2 1,3±0,3 a, b Общая продолжительность сна, баллы 2,1±0,3 1,7±0,2 2,3±0,4 0,9±0,1 a, b Общее качество сна, баллы 2,5±0,2 2,1±0,3 2,2±0,3 1,2±0,3 a, b Чувство «благополучия» в течение дня, баллы 2,1±0,1 1,8±0,2 1,9±0,1 1,2±0,1 a, b Функциональная активность в течение дня, баллы 1,7±0,1 1,3±0,2 1,9±0,2 1,0±0,1 a, b Сонливость в течение дня, баллы 2,7±0,3 2,1±0,2 2,6±0,3 1,1±0,3 a, b Общий балл 17,4±1,8 14,6±2,0 16,8±1,8 8,4±1,5 a, b a – различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05);

b – различие достоверно по сравнению с показателем группы контроля ( р <0,05)

Кроме того, при использовании комбинированной терапии наблюдалось достоверное изменение индекса ночной полиурии с 34,9 до 25,2% ( р <0,05) в отличие от группы лиц, принимавших альфа-адреноблокатор в режиме монотерапии,

Рис. 2. Индекс ночной полиурии до и после терапии где данный показатель достоверно не различался (рис. 2).

Применение данной комбинации препаратов также привело к статистически значимому увеличению ночной емкости мочевого пузыря, которое было отражено в снижении индексе ночного объема мочевого пузыря с 1,5 до 0,8 (рис. 3).

Рис. 3. Индекс ночного объема мочевого пузыря до и после терапии

Данные анкетирования опросника AIS до и после консервативной терапии представлены в таблице 2.

По истечении восьми недель от назначения медикаментозной терапии произведена комплексная оценка всех компонентов опросника AIS. В группе мужчин, получавших комбинацию тамсулозина и залеплона, наблюдалось статистически достоверное снижение баллов всех доменов опросника. Суммарный средний балл AIS во второй группе снизился с 17,4±1,8 до 14,6±2,0; в первой – с 16,8±1,8 до 8,4±1,5 баллов ( р <0,05). Данный показатель также различался после проведения терапии между двумя когортами ( р <0,05).

В данном исследовании показано, что монотерапия тамсулози-ном эффективна в отношении только лишь обструктивной и иррита-тивной симптоматики у лиц, страдающих ДГПЖ и инсомнией. Тем не менее, отмечена низкая клиническая эффективность препарата данной группы в отношении частого ночного мочеиспускания. Наличие бессонницы является фактором, обусловливающим недостаточную эффективность альфа-адренолитичес-кой терапии. Использование опрос- ника AIS позволяет определить нарушения сна как одну из вероятных причин рефрактерной нокту-рии. Кроме того, после приема залеплона в сочетании с тамсулози-ном отмечено снижение ночной продукции мочи, а также повыше- ние ночной емкости мочевого пузыря в ночное время суток.

ВЫВОД

Резюме:

Введение. Одним из наиболее распространенных многофакторных патологических состояний, возникающих вследствие ряда соматических заболеваний, психоэмоциональных нарушений, а также приема лекарственных препаратов является бессонница (инсомния).

Материалы и методы. Учащенное ночное мочеиспускание – это самая частая причина обращения за медицинской помощью пациента, страдающего симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Ноктурия и инсомния являются взаимосвязанными патологическими состояниями, каждое из которых вносит значительный вклад в снижение качества жизни больных, проявляющееся дневной дисфункцией и нарушением социального и профессионального функционирования. На данный момент существуют две точки зрения на причинно-следственную связь ноктурии и бессонницы. Первая – это «урологическая теория», которая свидетельствует, что причиной развития инсомнии является учащенное ночное мочеиспускание. Вторая принадлежит специалистам, занимающимся проблемами нарушения сна, которые утверждают, что ноктурия возникает вследствие бессонницы.

Результаты и обсуждение. В статье приведены результаты комбинированной альфа-адренолитической и анти-инсомнической терапии больных с рефрактерной ноктурией и ДГПЖ на фоне инсомнии.

Вывод. Доказано, что дополнительное назначение антиинсомнического препарата (залеплона) в терапии СНМП/ДГПЖ является эффективным и безопасным способом коррекции рефрактерной ноктурии у больных с сопутствующей бессонницей.