Антиишемические кардиопротективные эффекты и влияние на регресс нарушений микроциркуляции блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II кандесартана в комбинации СВ1- адреноблокатором небивололом у больных ИБС с сахарным диабетом 2-го типа

Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА II) вносят важный вклад в современное лечение сердечно-сосудистой патологии и открывают новые возможности профилактики сердечно-сосудистых осложнений [1-4]. Несмотря на то, что ингибиторы АПФ являются препаратами «первой линии» и своеобразным «стандартом» в лечении дисфункции левого желудочка (ЛЖ), артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), ряд потенциальных преимуществ более полного контролирования тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и прекрасная переносимость БРА II делают их весьма привлекательными и перспективными для лечения больных с ХСН.

Согласно современным представлениям, одним из путей снижения летальности больных с ХСН, возникшей в результате ишемического и/или постинфарктного ремоделирования ЛЖ, является медикаментозная антиишемическая цитокардиопротекция с предотвращением метаболических расстройств. Известно также, что снижение инотропной функции сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), обусловлено не только инфарцированием миокардиоцитов, но и наличием значительного объе-10

ма гибернированного миокарда, сохраняющего свою жизнеспособность. Поиск препаратов, способных активизировать гибернированный миокард и тем самым уменьшить его дисфункцию, представляет исключительно важную проблему. Перспективным в этом отношении представляется блокатор АТ1-ре-цепторов А II кандесартан цилекситил [5-9].

Получены убедительные доказательства клинической эффективности блокаторов АТ₁-рецепторов А II, касающиеся лечения и вторичной профилактики АГ, метаболического синдрома, сахарного диабета (СД) 2-го типа, в то время как в отношении постинфарктного ремоделирования ЛЖ с развитием ХСН доказательств эффективности такой терапии существенно меньше [7-14]. В последние годы большой интерес кардиологи проявляют к уникальному представителю третьего поколения суперселективному /3 1 -ад реноблокатору с NO-модулирующими и вазодилатирующими свойствами и отсутствием негативных метаболических проявлений – небивололу – для более широкого профиля клинического использования у больных с СД 2-го типа. Вместе с тем доказательства его клинической эффективности и влияния на предотвращение инсулинорезистентности у больных ИБС с метаболическим синдромом еще предстоит получить в хорошо спланированных рандомизированных клинически контролируемых исследованиях.

Цель исследования – изучить антиишемические кардиопротективные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также влияние на регресс нарушений микроциркуляции (МЦ) блокатора АТ₁-рецепторов А II кандесартана цилекситила в комбинации с /? 1 —адреноблокатором небивололом во вторичной профилактике ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, ассоциированной с СД 2-го типа.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено открытое клинически контролируемое исследование эффективности и безопасности канде-сартана цилекситила (атаканд, фирма AstraZeneca, Швеция) в комбинации с у^-адреноблокатором не-бивололом (небилет, фирма Berlin-Chemie, Германия) у больных ишемической болезнью сердца с II-III ФК ХСН (по NYHA).

В исследование включено 20 пациентов (15 мужчин, 5 женщин) в среднем возрасте 57,6±3,1 лет. К моменту обследования у 5 (25%) пациентов диагностировалась стабильная стенокардия напряжения II ФК, у 11 (55%) пациентов – III ФК, у 4 (20%) – прогрессирующая стенокардия. В среднем стаж ИБС составил 9,7±1,2 года. У 7 (35%) обследованных регистрировались рубцовые изменения на ЭКГ как следствие перенесенного ИМ давностью более 6 мес. Во всех случаях по данным коронароангиографии выявлялся стенозирующий коронарный атеросклероз. В 5 (25%) случаях выполнена хирургическая реваскуляризация давностью 25,6±2,6 мес, и у 4 (20%) сопутствовала эндоваскулярная реваскуляризация давностью 14±6,7 мес. У всех больных ИБС регистрировалась АГ II степени, в 19 (95%) случаях – СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести (стаж 5,5±1,6 лет), в 1 (5%) случае – нарушение толерантности к глюкозе.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных ИБС с СД 2-го типа

Показатель	Количество пациентов	% отношение
Пол: мужчины/женщины	15/5	75/25
Средний возраст, годы	57,6±3,1
Стаж ИБС, годы	9,7±1,2
Стенокардия напряжения: II ФК III ФК	5 11	25 55
ФК ХСН (по NYHA): II ФК III ФК	18 2	90 10
Нестабильная стенокардия	4	20
Перенесенный первичный ИМ, в т.ч. Q-ИМ	7	35
Повторный ИМ	2	10
Постинфарктная аневризма ЛЖ	1	5
Артериальная гипертензия II-III стадии	20	100
ЖЭС высоких градаций (по Lown B. и Wolff W.)	3	15
Пароксизмальная форма ФП	2	10
Нарушение толерантности к глюкозе	1	5
СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести	19	95
Стаж СД 2-го типа, годы	5,5±1,6
Гиперхолестеринемия > 5,6 ммоль/л	20	100
Курение	7	35
Абдоминальное ожирение I-III cт.	20	100
АКШ+МКШ Стентирование КА	5 4	25 20
Предшествующая терапия: аспирин пролонгированные нитраты ингибиторы АПФ З—адреноблокаторы антагонисты кальция	20 3 8 9 4	100 15 40 45 20

Примечание: ФК – функциональный класс; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ИМ – инфаркт миокарда; КА – коронарные артерии; ФП – фибрилляция предсердий; СД – сахарный диабет; АКШ и МКШ – аорто- и маммарокоронарное шунтирование; АПФ – ангиотензинпревращаю-щий фермент.

В соответствии с протоколом, в исследование не включали больных с мозговыми осложнениями АГ давностью менее 12 мес, крупноочаговым ИМ давностью менее 6 мес, тяжелой ХСН (IV ФК по NYHA), с брадиаритмией, нарушениями АВ-проводимости более II степени, бронхиальной астмой и хроническим бронхообструктивным синдромом, периферическим атеросклерозом с синдромом Лериша, а также пациентов, имевших противопоказания к назначению блокаторов АТ 1 -рецепторов А II и З-адрено-блокаторов.

Все пациенты, включенные в исследование, дали свое письменное информированное согласие на участие в нем. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Препараты назначались после отмены предшествующего лечения (включавшего З-адреноблокато-ры, антиаритмические средства, периферические вазодилататоры, антагонисты кальция, иАПФ) после 5-дневного периода «отмывания». Допускался сублингвальный прием короткодействующих форм нитроглицерина. При подъемах АД допускался прием коринфара в дозе 10 мг.

В первые 2 дня все пациенты получали кандесар-тан по 8 мг/сут однократно, в последующем доза препарата увеличивалась до 16 мг/сут. Длительность курсовой терапии составила 4 недели и предусматривала обеспечение удовлетворительной коррекции АГ до целевого уровня – 135/85 мм рт. ст. (либо снижение систолического и/или диастолического АД как минимум на 10 мм рт. ст.) и регресс симптомов ХСН не менее чем на I ФК. В итоге доза кандесарта-на 8 мг/сут оказалась эффективной у 15 (75%) пациентов, 16 мг/ сут – у 5 (25%), в среднем составив 10±3,5 мг/сут. Средняя суточная доза /З-адре-ноблокатора небиволола составила 4,6±0,2 мг/сут. Базовая терапия предусматривала сахароснижающие средства (метформин, диабетон), дезагреганты. До назначения кандесартана и небиволола все пациенты получали холестеринснижающую терапию (статины), которая не менялась в ходе исследования.

Влияние на антиишемические кардиопротектив-ные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также на клиническое течение ХСН и безопасность 4-недельной курсовой комбинированной терапии кандесартаном с небивололом оценивали по динамике клинических проявлений коронарной недостаточности, регрессу суточной частоты и тяжести стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине, увеличению физической толерантности (ТФН), тесту 6-минутной ходьбы. Качество жизни оценивали с помощью Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Minnesota Living Heart Failure Questionnaire – MLHFQ). Метаболическую эффективность препарата оценивали по динамике в крови значений липидного спектра, уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии.

Регистрация АД проводилась с использовани- ем откалиброванного сфигмоманометра с учетом усредненных трех измерений. Определялись значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. Посредством ЭхоКГ оценивали параметры, отражающие показатели сократимости и внутрисердечной гемодинамики: фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), конечно-систолический и конечно-диастолические объемы (КДО, КСО), массу миокарда (ММ) ЛЖ, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ, максимальную скорость раннего пика диастолического наполнения (пик Е, см/с), максимальную скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия (пик А, см/с), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюметрическо-го расслабления ЛЖ (ВИР, мс).

Физическая толерантность оценивалась в исходном контрольном периоде, затем по окончанию 4-недельной курсовой терапии. Велоэргометрия проводилась на эргометре «Siemens-Elema». Использовалась непрерывно ступенчато возраставшая пороговая нагрузка. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, которую увеличивали на 25 Вт каждые 5 минут. Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате «Aloka SSD-5500 SV» (Япония), Ultramark. 9 (ATL, США).

Микроциркуляция исследовалась посредством лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ) на аппарате фирмы «Transonic System Inc.» (США). Исследование проводилось в положении сидя с расположением предплечья на уровне сердца. Датчик располагался в области наружной поверхности правого предплечья в точке, находящейся по срединной линии на 3-4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Температура воздуха в помещении при проведении измерений варьировала в пределах 20-22°С. В исследовании анализировались данные исходной регистрации ЛДФ, показатели окклюзионной пробы. ЛДФ-грам-мы подвергались компьютерной обработке с вычислением среднего показателя МЦ (ПМ) за 3 мин. В норме у лиц без нарушений МЦ он варьирует в пределах 3,5-6 перф. ед. [5]. При выполнении окклюзионной пробы оценивались показатели максимального постокклюзионного кровотока (МПК), резерва капиллярного кровотока (РКК), прироста капиллярного кровотока (ПКК) и время восстановления (ВВ) показателей до исходных значений.

Для исследования функции эндотелия использовали эхолокацию высокого разрешения и допплерографию плечевой артерии (по D. Celermajеr и соавт.) на аппарате «Aloka SSD-5500 SV» до и после временной окклюзии артерии манжетой тонометра (реактивная гиперемия – отражающая эндотелийза-висимую вазодилатацию – ЭЗВД) и сублингвального приема 1 мг нитроглицерина (эндотелийнезависи-мая вазодилатация – ЭНВД). Дилатацию плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (РГ) менее 12

10% от исходного ее диаметра или вазоконстрикцию артерии интерпретировали как эндотелиальную дисфункцию.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Sta-tistica 6.0 с представлением данных в виде средней величины и ее стандартной ошибки (M±m). Для сравнения показателей до и после курсового лечения использовался непараметрический критерий Вил-коксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате 4-недельной курсовой комбинированной терапии кандесартаном и небилетом частота стенокардии уменьшилась на 42,1% (р<0,001). Потребность в нитроглицерине также статисти-чески значимо (p<0,001) сократилась на 40%. При этом физическая толерантность по результатам велоэр-гометрии возросла на 23,3% (с 41,2±12,6 до 50,8± 11,7 Вт), сопровождаясь улучшением качества жизни на 13,7% (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей коронарной недостаточности, физической толерантности, качества жизни на фоне 4-недельной терапии кандесартаном в комбинации с небивололом (M±m)

Показатель	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	А,%
Частота стенокардии, сут	1,9±0,36	0,8±0,23 **	-42,1
Потребность в НТГ, таб./сут	2,0±0,49	0,8±0,23 **	-40,0
Мощность ВЭМ нагрузки, Вт	41,2±12,6	50,8±11,7*	23,3
L, м	272,7±6,76	390,9±10,3**	43,3
КЖ, баллы	59,8±4,3	51,6±4,3*	-13,7

Примечание: НТГ – табл. нитроглицерина; ВЭМ – ве-лоэргометрический тест; L – тест 6-минутной ходьбы; КЖ – качество жизни. * – р<0,05; ** – р<0,001, различия с исходными данными.

Показатели системной гемодинамики под влиянием курсовой терапии характеризовались снижением САД на 12,6% (p<0,05) от исходного, достигнув 128,0±1,8 мм рт. ст., и среднего уровня ДАД на 13,2% от исходного, достигнув 79,5±1,9 мм рт. ст. Пульсовое давление на фоне приема кандесартана уменьшилось на 11,7%, составив 48,5±2,0 мм рт. ст. Нормализации гемодинамики сопутствовало увеличение в 2 раза числа пациентов с уровнем ДАД<90 мм рт. ст. (табл. 3). Следовательно, использованная комбинация препаратов оказалась эффективной, обеспечивая у 75% пациентов целевой уровень ДАД.

Показатели внутрисердечной гемодинамики отражали в состоянии покоя сохраненную систолическую функцию ЛЖ, в связи с чем регистрировались исходно нормальные значения: КДО – 123,2±2,7 мл, КСО – 47,2±3,0 мл, ФВ ЛЖ – 61,2±1,3%, ИММЛЖ – 134,9±6,1 г/м2 (табл. 4).

Вместе с тем имели место определенные признаки ремоделирования ЛЖ, проявившиеся явным (р<0,05) увеличением толщины ЗСЛЖ и ИММЛЖ,

Таблица 3

Антигипертензивные эффекты 4-недельной курсовой терапии кандесартаном в дозе 10±3,5 мг/сут в комбинации с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут (M±m)

Показатель	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	А,%
САД, мм рт. ст.	146,5±2,8	128,0±1,8*	-12,6
ДАД, мм рт. ст.	91,6±1,12	79,5±1,9*	-13,2
ЧСС, уд. в мин	72,8±1,5	64,5±0,87*	-11,3
Пульсовое АД, мм рт. ст.	54,9±2,35	48,5±2,0*	-11,7
Больные с ДАД < 90 мм рт. ст., %	35	75

Примечание: САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений, * – р<0,05 – различия с исходными данными.

Таблица 4

Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, на фоне комбинированной курсовой терапии кандесартаном с небивололом (M±m)

Показатель	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	А,(%)
ЛП, мм	42,3±1,4	43,7±1,2	3,3
КСО, мл	47,2±3,0	44,2±3,4*	-6,4
ФВ, %	61,2±1,3	64,0±1,4*	4,6
ЗС ЛЖ, мм	11,1±0,4	10,7±0,3*	-3,6
ИММЛЖ, г/м2	134,9±6,1	131,8±5,9*	-2,3
Е/А	1,05±0,06	0,96±0,06	-8,6
ВИР, с	115,8±3,5	104,4±2,7*	-9,8
СИ, л/м 2	2,7±0,1	2,5±0,1*	-7,4

Примечание: ЛП – левое предсердие; КСО – конечный систолический объем; ФВ – фракция выброса; ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка; ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ; Е/А – отношение скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка к скорости кровотока в систолу предсердий ; ВИР – время изово-люметрического расслабления; СИ – сердечный индекс; * – р<0,05 – различия с исходными данными.

а также диастолической дисфункцией ЛЖ. Курсовая комбинированная терапия кандесартаном с небиво-лолом способствовала регрессу (р<0,05) проявлений ремоделирования ЛЖ: КСО уменьшилось на 6,4%, толщина ЗСЛЖ – на 3,6%, ИММЛЖ – на 2,3%, улучшилась диастола ЛЖ – на 8,6%.

Несомненный интерес представляет для профилактического использования комбинация блокатора

Таблица 5

Динамика показателей липидного и углеводного обмена у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, на фоне 4-недельной курсовой терапии канде-сартаном в дозе 10±3,5 мг/сут в комбинации с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут (М±m)

Показатель	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	А, %
ОХС, ммоль/л	6,03±0,3	5,24±0,2*	-13,1
ТГ, ммоль/л	2,1±0,1	1,7±0,1*	-19,0
ЛПНП, ммоль/л	4,05±0,3	3,5±0,2*	-13,6
ЛПВП, ммоль/л	0,96±0,1	1,04±0,02	8,3
ИА, у.е.	3,85±0,28	3,4±0,23	-11,7
Глюкоза натощак, ммоль/л	7,78±0,5	6,0±0,2*	-22,9
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л	11,2±0,4	7,9±0,1*	-29,5

Примечание: ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ИА – индекс атерогенности; Hb А1с – гликозилированный гемоглобин.

Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра после курсовой терапии кандесартаном с небивололом, * - р<0,01

Рис. 2. Динамика показателей глюкозы на фоне курсовой терапии кандесартаном с небивололом, * - р<0,001

АТ₁-рецепторов А II кандесартана с суперселективным ^ 1 -адреноблокатором нового поколения с дополнительным NO-модулирующим действием не-бивололом, которая позволяет добиться более полной блокады тканевой ренин-ангиотензиновой системы, не вызывая неблагоприятных метаболических эффектов, в частности, не усугубляя жировой и углеводный обмен.

Действительно, на фоне терапии кандесартаном с небивололом уровень ОХС уменьшился (р<0,01) на 13,1%, составив 5,24±0,2 ммоль/л, уровень ЛПНП уменьшился на 13,6%, ТГ – на 19,0%, уровень ЛПВП возрос на 8,3% (табл. 5, рис. 1).

Исходно повышенный базальный уровень гликемии уменьшился (р<0,001) на 22,9%, составив 6,0±0,2 ммоль/л (табл. 5, рис. 2). Этому сопутствовало статистически значимое снижение постпрандиаль-ной гликемии с 11,2±0,4 ммоль/л до 7,9±0,1 ммоль/л (р<0,001).

Состояние МЦ оценивали методом ЛДФ. Группу сравнения составили 20 практически здоровых лиц. У больных ИБС с СД 2-го типа установлены гетерогенные изменения микроциркуляции с преобладанием патологических гемодинамических типов микроциркуляции (ГТМ): гиперемический ГТМ – у 21,6% и спастический – у 78,6%, обусловленных структурно-функциональными изменениями мик-роциркуляторного сосудистого русла. Это подтверждалось результатами эхолокации высокого разрешения и допплерографией плечевой артерии. Действительно, у больных ИБС с СД 2-го типа исходно выявлялась ограниченная (<10%) реактивная гиперемия, отражавшая наличие вазоконстрикторной реакции, характерной для эндотелиальной дисфункции. Курсовая терапия кандесартаном с небивололом

Динамика основных показателей микроциркуляции и функции эндотелия на фоне 4-недельной курсовой терапии кандесартаном с небивололом (М±m)

Показатели	Здоровые лица(n=20)	До лечения (n=20)	После лечения (n=20)	А,%
ПМ, перф.ед.	3,8±0,3	2,3±0,8	3,0±0,7**	28,5
Окклюзионная проба
МПК, перф.ед.	10,1±2,8	6,8±1,8	9,2±1,5**	35,1
РКК, %	354,8±88,7	308,8±78,5	319,2±77,1	3,4
ПКК, перф.ед.	8,6±1,8	4,5±1,3	6,2±1,3**	38,5
ВВ, с	96,4±23,2	165,5±41,4	129,8±36,7**	-21,6
Функция эндотелия
ЭЗВД, %		4,5±0,5	10,2±0,56**	126,7

Примечание: ПМ – показатель микроциркуляции; МПК – максимальный постокклюзионный кровоток; РКК – резерв капиллярного кровотока; ПКК – прирост капиллярного кровотока; ВВ – время восстановления; ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация.

Таблица 6

сопровождалась статистически значимым (р<0,001) возрастанием в 2,3 раза ЭЗВД, наглядно отражая регресс эндотелиальной дисфункции (табл. 6).

К окончанию курсовой комбинированной терапии кандесартаном и небилетом регистрировался прирост показателей МЦ. Отмечалось статистически значимое увеличение на 35,1% значений максимального постокклюзионного кровотока (МПК) с 6,8±1,8 до 9,2±1,5 перф. ед. При этом прирост капиллярного кровотока (ПКК) составил 38,5% (с 4,5±1,3 до 6,2±1,3 перф. ед.). Время восстановления тканевой перфузии до исходного уровня уменьшилось на 21,6% (табл. 6). Эти изменения были обусловлены улучшением сосудистой реактивности на фоне проводимой терапии за счет снижения активности симпатической нервной системы у данной категории больных.

ОБСУЖДЕНИЕ

Как известно, ангиотензин II играет важную роль в инициации и развитии миокардиофиброза, ишемического ремоделирования сердца и сосудов, левожелудочковой сердечной недостаточности. Имеющийся сравнительно небольшой опыт клинического применения блокаторов АТ1-рецепторов А II определил новые перспективы кардиопротективной терапии у больных ХСН. Вместе с тем вопрос об эффективности этого нового класса препаратов, в сравнении с иАПФ остается открытым. В одном из ранних исследований (n=768) RESOLVD /The Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricle Dysfunction/ монотерапии кандесартаном (4, 8 и 16 мг/сут) и иАПФ эналаприлом (20 мг/сут) или их комбинации у больных с ХСН результаты оказались неудовлетворительными [9]. Исследование досрочно прекратили в связи с более высокой смертностью на фоне комбинированной терапии кандесартаном с эналаприлом (8,7%) по сравнению с таковой на фоне эналаприла (3,7%) и кандесартана (6,1%).

Результаты осуществления весьма солидной многоцентровой программы CHARM (Candesartan cilexitil in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity, 1999-2003) оказались обнадеживающими [7]. В рамках этой программы в трех независимых плацебо-контролируемых исследованиях (CHARM-Added – n=2548; CHARM-Alternative – n=2048; CHARM-Preserved – n=3023) было определено место кандесартана цилекситила в современной кардиопротективной патогенетической терапии при ХСН [9-13]. В специальном анализе CHARM-Added [13] получены бесспорные доказательства улучшения отдаленного прогноза выживаемости (на 15%) под влиянием кандесартана (в частности, в дополнение к базовой терапии 3-адреноблокаторами или иАПФ) у больных с дисфункцией ЛЖ с сохраненной или со сниженной ФВ ЛЖ. Высокая антигипертензивная эффективность отличается превосходной переносимостью и антидиабетогенным действием [14].

Исключительный интерес представляет возможность клинического применения кандесартана в комбинации с суперселективным 3 1 -адреноблокатором нового поколения небивололом, обладающим дополнительными NO-модулирующими свойствами, направленными на целевое достижение кардиопротекции, предотвращения прогрессирования ХСН, диабетической кардио- и ангиопатии.

Опыт применения АРА в клинической практике России весьма ограничен. В то же время АРА на мировом рынке является наиболее динамично развивающимся классом препаратов. К очевидным преимуществам комбинированной терапии АРА с 3 1 -адреноблокаторами третьего поколения относится потенцирование антигипертензивного, кардио- и вазопротективного эффектов. Воздействуя на различные звенья патогенеза патологии, таковая эффективность противостоит контррегуляторным механизмам нейро-гормональных, метаболических и ишемических нарушений.

Результаты настоящего исследования подтверждают высокую антиишемическую и антигипертензивную эффективность комбинированной терапии блокатора АТ₁-рецепторов А II кандесартана в дозе 8-16 мг/сут в комбинации с суперселективным 3 1 — адреноблокатором нового поколения с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом, использовавшегося в дозе 2,5-5 мг/сут в процессе 4-недельной курсовой терапии у больных ИБС с СД 2-го типа. Целевой уровень АД достигался у 75% пациентов на фоне такой терапии. Хороший антигипертензивный эффект кандесартана с сопоставимой динамикой САД и ДАД (р<0,05-0,01) сопровождался регрессом коронарной недостаточности на 42,1%, повышением физической толерантности на 23,3% и улучшением качества жизни на 13,7%.

В ходе исследования установлены данные, свидетельствующие о явном регрессе гипертрофии ЛЖ даже на фоне сравнительно непродолжительной 4-недельной комбинированной терапии кандесарта-ном с небивололом. Причем уменьшение толщины ЗСЛЖ, ИММЛЖ, а также улучшение диастолической функции ЛЖ (по Е/А, ВИР) и регресс дисфункции эндотелия произошли на фоне уменьшения влияния атерогенной дислипидемии (в частности, снижения триглицеридемии и уровня атерогенного ХС ЛПНП с параллельным возрастанием антиатерогенного ХС ЛПВП), а также снижения уровня базальной гипергликемии на 22,9% и постпрандиальной гликемии на 29,5%, косвенно отражающих пропорциональный регресс тканевой инсулинорезистентности.

Согласно современным представлениям, блокада АТ1-рецепторов А II, уменьшая вазоконстрикцию, создает предпосылки и возможность стимуляции тканевых АТ2-рецепторов А II, сопровождающейся мощным вазодилататорным эффектом, подавлением тканевой пролиферации за счет повышения синтеза NO (оксида азота), брадикинина и простагландина Е2 [16, 17]. В нашем исследовании установлено существенное (в 2,3 раза, р<0,001) увеличение ЭЗВД в ответ на максимальный поток кровотока в пробе с региональной гиперемией на фоне терапии кандесар-таном с небивололом, что свидетельствует о улучшении функции эндотелия. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы, в частности, с исследованиями другого АРА – эпросартана [18].

Данные о влиянии блокады АТ1-рецепторов А II на регуляцию терминального кровообращения при коронарной и сердечной недостаточности неоднозначны [19, 20]. В литературе приводятся сведения, свидетельствующие о том, что длительная терапия АРА эпросартаном не оказывает значимого влияния на параметры периферической гемодинамики [19]. В большинстве других исследований, напротив, при лечении блокаторами АТ1-рецепторов А II отмечается увеличение периферического кровотока у больных как АГ, так и ИБС и сердечной недостаточности [17, 18, 20].

Таким образом, комбинированная терапия кан-десартаном в комбинации с суперселективным 3 1 — адреноблокатором небивололом в индивидуально подобранных дозах у больных ИБС с СД 2-го типа обеспечивает адекватную антиишемическую и антигипертензивную эффективность, сопровождается положительным влиянием на физическую толерантность и качество жизни, регрессом гипертрофии ЛЖ, улучшением ЭЗВД и микроциркуляции. Результаты настоящего исследования показали также, что канде-сартан обладает дополнительными метаболическими эффектами, проявляющимися улучшением обмена глюкозы и липидов, снижением тканевой инсулино-резистентности.