Антимикробная резистентность возбудителей осложненной инфекции верхних мочевых путей. Результаты ретроспективного исследования в национальном госпитале Кыргызской Республики

О Одной из актуальных проблем современной урологии и нефрологии являются инфекции мочевых путей (ИМП), и в особенности осложненная инфекция верхних мочевых путей (ОИВМП), возникающая на фоне нарушения оттока мочи любой этиологии – анатомических или структурных аномалий мочевой системы, сопутствующих хронических заболеваний (сахарный диабет, иммунодефицит, трансплантация почки и т.д.) [1-4]. В развитии осложненной инфекции мочевых путей (осложненного пиелонефрита) играют роль такие факторы, как камни любого отдела мочевых путей, новообразования, стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента и мочеточника, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др., инородные тела (уретральные и мочеточниковые катетеры и стенты, дренажи), предшествующие операции на почках и мочевыводящих путях или длительное нахождение в лечебном учреждении [4,5-7].

Этиология ОИВМП характеризуется мультифак-торностью, а основными возбудителями ее являются: E.coli (75–95%), Staphylococcus saprophyticus (5–10%), Enterobacteriaceae (кроме E. coli), реже Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, а также другие коагулазоотрицательные стафилококки и грибы [1-4].

Лечение ОИВМП, как правило, начинают с эмпирического назначения противомикробных препаратов. Однако для того, чтобы начать противомикробную терапию необходимо полностью исключить и устранить окклюзию верхних мочевыводящих путей. Одним из грозных осложнений ОИВМП является уросепсис, который по данным N.M. Dreger и соавт. составляет 9-31% всех случаев сепсиса в Германии, со смертностью, равной 20-40%. Считается, что в связи со старением населения, смертность от уросепсиса будет расти [8].

При назначении антимикробной терапии при ОИВМП необходимо четко понимать, что антибиотики – это уникальный тип лекарственных средств, который имеет одну важную особенность – снижения клинической эффективности в течение определенного периода времени после начала применения, вследствие формирования устойчивости у возбудителей [9].

Резистентность к антимикробным препаратам может развиваться в результате естественного отбора посредством мутаций самих бактерий и выработки у них факторов защиты (продукция БЛРС – продукция бета-лактамаз расширенного спектра) и/или вследствие нерационального выбора антимикробного препарата. В настоящее время во всем мире устойчивость микробных агентов к антибактериальным препаратам принимает опасные масштабы и в ряде стран воздвигнута в ряд проблемы национального уровня [2,4,10].

Проблема антибиотикорезистентности в здравоохранении, и в урологии в частности, имеет несколько аспектов. Медицинский аспект связан с тем, что распро- странение резистентных микроорганизмов в стационарах приводит к ряду неблагоприятных для пациентов и системы здравоохранения последствий – увеличению сроков госпитализации и последующей реабилитации, повышению летальности, возрастанию затрат на лечение. Последний факт обуславливает внимание к экономическому аспекту, который требует применения резервных антибиотиков, стоимость которых выше традиционно используемых для лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами. Социальный аспект заключается в росте заболеваемости, увеличении сроков нетрудоспособности лиц молодого и среднего возрастов, необходимостью дополнительного использования дорогостоящих препаратов на различных этапах лечения [4,5,9,10].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для борьбы с резистентностью к антимикробным препаратам рекомендует организацию и рутинное проведение постоянного надзора в организациях здравоохранения [2,3,6,7,9,11,12]. На практике проведение такого рода надзора подразумевает использование микробиологических данных в конкретных регионах и в конкретном лечебном учреждении, получаемых на регулярной основе и направленных на выявление возбудителей инфекций у пациентов и определение чувствительности к антибиотикам.

Основной целью таких исследований является выявление приобретенной устойчивости к антимикробным препаратам, для решения двух основных задач – обоснование назначения оптимальной индивидуальной антимикробной терапии для конкретного больного и обоснование эмпирической антимикробной терапии для отдельных нозологических форм инфекционных болезней на основании данных надзора за антибиотикорези-стентностью.

Основной целью проведенного нами исследования являлось определение этиологической структуры возбудителей при осложненной инфекции верхних мочевых путей и их чувствительности к антимикробным препаратам для корректировки локальных протоколов их эмпирического назначения и в дальнейшем для снижения формирования антибиотикорезистентности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование, которое по дизайну являлось ретроспективным описательным, проводилось на базе Республиканского научного центра урологии Национального госпиталя при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики (РНЦУ НГ МЗ КР) в период с октября 2017 по март 2018 года. Данное исследование является начальным этапом внедрения в практику НГ МЗ КР системы надзора за антибиотикорезистентностью. Объектом исследования были данные бактериологических исследований мочи, взятых до начала противомик- робной терапии у 273 пациентов с ОИВМП, получавших консервативную противомикробную терапию в отделениях урологического профиля НГ МЗ КР. Данные были получены из сформированной в НГ МЗ КР в программе WHONET базы данных по резистентности возбудителей инфекций к антимикробным препаратам у пациентов РНЦУ НГ МЗ КР. Выделение бактерий и определение их чувствительности диско-диффузионным методом проводилось в аккредитованной бактериологической лаборатории Департамента профилактики заболеваний и Государственного санитарно-эпидемиологического надзора Кыргызской Республики. На всех пациентов, участвующих в исследовании, заполнялись индивидуальные регистрационные карты, в которых была отражена необходимая клиническая информация.

Для анализа полученных цифровых данных, использовали стандартные статистические методы [13].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенного исследования нами было выявлено, что из 273 вошедших в исследование пациентов с ОИВМП, преобладали пациентки женского пола (84,9%), их средний возраст которых составлял 38,1 лет. Пациентов мужского пола было 15,1%, средний возраст составлял 39,4 лет.

Проведенный анализ факторов, способствующих развитию осложненной инфекции мочевых путей у 273 пациентов показал, что преобладающим фактором являлась обструкция мочевыводящей системы (МВС), на втором месте было наличие у пациентов постоянного стента/катетера, на третьем месте – хирургические вмешательства на органах ВМП в анамнезе (табл. 1).

Нами было выявлено, что 85,3% (233/273) пациентам, с диагнозом осложненной инфекции мочевых путей, назначалась противомикробная терапия до их поступления в РНЦУ НГ МЗ КР, так как они находились на амбулаторном или стационарном лечении в других медицинских учреждениях. Рациональность выбранной тактики оценить не удалось. При сборе анамнеза в момент поступления врачи РНЦУ НГ МЗ КР выясняли, какие антимикробные препараты получали пациенты. В ходе опроса было выявлено, что наиболее часто пациентам назначали β-лактамные антибиотики (55 пациентов получали – цефтриаксон, 27 – ампициллин, 23 – цефазолин, 19 – цефтриаксон/сульбактам), 59 пациентов получали нитрофурантоин и 19 пациентов получали гентамицин, а 31 утверждали, что получали антибиотики, однако затруднились ответить, какие именно (рис. 1).

При этом как видно из рисунка 1, наиболее часто (41,6%) в рутинной практике, как в стационарах, так и в поликлиниках назначались антибиотики из группы цефалоспоринов, которые при нерациональном их использовании наиболее часто приводят к формированию резистентности у условно-патогенных бактерий собственной флоры пациента, в основном являющихся возбудителями инфекций ВМП.

Рис. 1. Структура назначаемых ПМП, пациентам с ВОП до их поступления в РНЦУ НГ МЗ КР

Fig. 1. The structure of prescribed PMP for patients with GP before they are admitted to the RSCU NG MH KR

Таблица 1. Частота осложнений и факторов, способствующих развитию ВОП у исследуемых пациентов

Table 1. The influence of preoperative bacteriuria on the development of SSVR in the postoperative period

Осложнения / факторы, способствующие развитию острого пиелонефрита Complications / factors contributing to the development of acute pyelonephritis		Количество пациентов Number of patients
		абс. abs.	%
Обструкция МПС	Urinary tract obstruction	84	30,8
Наличие постоянного катетера/стента	Presence of a permanent catheter / stent	51	18,7
В анамнезе операции на МПС	History of surgery on urinary tract	40	14,7
Аномалии развития МПС	Anomalies in the development of urinary tract	34	12,5
В анамнезе острый пиелонефрит в течение года	A history of acute pyelonephritis during the year	34	12,5
Сопутствующие заболевания (сахарный диабет и др.) Concomitant diseases (diabetes mellitus, etc.)		30	11,0
Всего	Total	273	100,0

Далее нами были проанализированы данные бактериологического исследования мочи. В результате было выявлено, что наиболее часто из мочи пациентов с осложненной инфекцией верхних мочевых путей выделялись бактерии семейства Enterobacteriaceae 50,5% (138/273), на втором месте – 22,0% (60/273) находились грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки и энтерококки), в 14,7% (40/273) выделялись синегнойная палочка – Pseudomonas aeruginosa, грибы рода Candida или ассоциации микроорганизмов, а в 12,8% (35/273) случаев микроорганизмы не были выделены. Таким образом, в этиологической структуре возбудителей ОИВМП лидирующее место занимала E. сoli, что согласуется с мировыми литературными данными [1,7]. Затем в этиологической структуре преобладали Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. Менее значимыми являлись грибы рода Candida и Klebsiella spp. Реже выделись Ps. aeruginosa, Streptococcus spp. и S. aureus (табл. 2).

Нами был проведен анализ чувствительности к антибиотикам этиологически значимых возбудителей ОИВМП. В результате проведенного анализа чувствительности бактерий семейства Еnterobacteriaceae, как основных возбудителей, было выявлено, что наибольшую чувствительность выделенные штаммы E. coli проявляли к фосфомицину, меропенему и имипенему, и в меньшей степени к амикацину. При этом чувствительность к эр-тапенему, гентамицину и ципрофлоксацину была низкой и варьировала от 46,3% до 66,0%. Наименьшую чувствительность выделенные штаммы E. coli проявляли к β-лактамным антибиотикам, таким, как ампициллин, цефтазидим, цефепим, амоксициллин/клавулоновая кислота и цефотаксим (рис. 2).

Выявленная низкая чувствительность штаммов E. coli к β-лактамным антибиотикам обусловлена тем,

что 61,1% (77/126) выделенных штаммов являлись продуцентами β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

Штаммы Klebsiella spp., включая K. Pneumoniae, наибольшую чувствительность проявляли к меропенему и имипенему. В меньшей степени были чувствительны к амикацину, эртапенему, гентамицину и ципрофлоксацину. Аналогично штаммам кишечной палочки, выделенные Klebsiella spp. наименьшую чувствительность проявляли к β-лактамным антибиотикам, таким как ампициллин, цефепим, цефтазидим и амоксициллин/клавулановая

10.0

Эртапенем Еrtapenem

Имипенем Imipenem

Цефтазидим Ceftadizim

Фосфомицин

Fosfomycin

Амоксициллин/ клавуланавая кислота amoxicillin/ clavulanic acid

Ципрофлоксацин

Сiprofloxacin

96.6

100.0

100.0

R

S

90.0

75.8

75.4

72.2

66.7

53.7

49.1

34.0

14.6

3.4

0.0

0.0

Рис. 2. Чувствительность и резистентность к ПМП выделенных штаммов

E. coli (n=126)

Fig. 2. Sensitivity and risistance to PMP of isolated strains of E. coli (n = 126)

Таблица 2. Этиологическая структура возбудителей ОИВМП

Table 2. Etiological structure of pathogens of complicated infection of urinary tract infection

Количество выделенных штаммов The number of selected strains

абс. abs.

%

Микроорганизмы Microorganisms

E. coli                                                                                                  126                   46,2

Staphylococcus spp.	35	12,8
Enterococcus spp.	22	8,1
Candida spp	14	5,1
Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae )	12	4,4
Ps. Аeruginosa	5	1,8
Streptococcus spp.	2	0,7
S. aureus	1	0,4
Ассоциации микроорганизмов Association of microorganisms	21	7,7
Отрицательные результаты исследования мочи     Negative urine test results	35	12,8
Всего Total	273	100,0

ин

(рис. 3). При этом 16,7% (2/12) выделенных штаммов Klebsiella spp. продуцировали β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС).

100.0

0.0

20.0

30.0

41.7

44.4

66.7

75.0

75.0

Цефепим Cefepim

Амоксициллин/ клавуланавая кислота amoxicillin/ clavulanic acid

Гентамицин

Gentamicin

Амикацин

Amiсacin

Меропенем Meropinem

100.0

100.0

80.0

70.0

58.3

55.6

33.3

25.0

25.0

0.0

0.0

SR

Рис. 3. Чувствительность и резистентность к ПМП выделенных штаммов

Klebsiella spp. (n=12)

Fig. 3. Sensitivity and risistance to PMP of isolated strains of Klebsiella spp. (n = 12)

Анализ чувствительности к антибиотикам грамполо-жительных кокков, показал, что наибольшую чувствительность выделенные штаммы Staphylococcus spp. проявляли к меропенему, имипенему, и амоксициллину в комбинации с клавулановой кислотой. В меньшей степени штаммы Staphylococcus spp. проявляли чувствительность к клиндамицину, гентамицину, триметоприму и амикацину. Наименьшую чувствительность они проявляли к цефокситину и эритромицину (рис. 4).

Эритромицин Eritromicin

Цефокситин

Cefoxitin

Амикацин

Amicacin

Триметоприм Trimetoprim

Гентамицин

Gentamicin

Клиндамицин

Clindamicin

Имипенем

Imipenem

Амоксициллин/ клавуланавая кислота

Amoxicillin/clavulanic acid

Меропенем Meropenem

28.6

69.7

42.9

40.0

34.4

28.1

30.3

65.6

0.0

100.0

100.0

100.0

0.0

0     20    40    60    80    100

SR

71.4

57.1

60.0

0.0

Рис. 4. Чувствительность и резистентность к ПМП выделенных штаммов

Staphylococcus spp . (n=35)

Fig. 4. Sensitivity and risistance to PMP of isolated strains of Staphylococcus spp . (n = 35)

Выделенные Enterococcus spp. наибольшую чувствительность проявляли к гентамицину, тигециклинну и ванкомцину. При этом вызывает настороженность, что 4,8% штаммов Enterococcus spp. проявляли устойчивость к ванкомицину. Наименьшую чувствительность выделенные Enterococcus spp. проявляли к имипенему, норфлоксацину, ампициллину и триметоприму (рис. 5).

Рис. 5. Чувствительность и резистентность к ПМП выделенных штаммов Enterococcusspp. (n=22)

Fig. 5. Sensitivity and risistance to PMP of isolated Enterococcusspp strains. (n = 22)

Таким образом, проведенное ретроспективное исследование показало, что основными выделяемыми возбудителями при остром осложненном пиелонефрите являлись E. сoli, Staphylococcus spp. и Enterococcus spp.

Практически все пациенты до поступления в РНЦУ НГ МЗ КР получали противомикробную терапию, которую в основном (53,3%) проводили β-лактамными антибиотиками, которая не была расценена как рациональная, на что указывает высокий уровень антибиотико-резистентности, выявленный у основных возбудителей ОИВМП, а также выявленная продукция штаммами семейства Еnterobacteriaceae БЛРС.

ВЫВОДЫ

Опираясь на полученные данные, можно предположить, что для эмпирической противомикробной терапии ОИВМП, в РНЦУ НГ МЗ КР возможно использование фос-фомицина, а также карбапенемов (меропенем и имипенем). При этом необходимо с осторожностью использовать данную группу антимикробных препаратов, так как она является резервной и применяется для лечения тяжелых случаев инфекционно-воспалительных заболеваний. Для получения более точных данных, о формировании списка препаратов выбора и резерва, необходимо продолжать проводимый мониторинг резистентности к антимикробным

препаратам с ведением компьютерной базы WHONET.

В связи с выявленным высоким уровнем распространения среди штаммов Еnterobacteriaceae продуцентов БЛРС, в отделениях РНЦУ НГ МЗ КР необходимо строгое соблюдение мер инфекционного контроля, направленных на снижение нозокомиального распространения плаз-мид-противомикробной резистентности. Такими мерами могут считаться:

• 1.    Изоляция пациентов при выявлении у них инфекции, возбудитель которой является продуцентом БЛРС;

• 2.    При оказании медицинской помощи данным пациентам, медицинский персонал должен соблюдать контактные меры предосторожности (антисептика рук, перчатки, индивидуальные для пациента стетоскопы, дезинфекция приборов и поверхность с которыми контактировал пациент и др.);

• 3.    Использовать специализированные экспресс-тесты для выявления БЛРС в биологических жидкостях для скрининга штаммов продуцентов БЛРС и определения тактики стартовой эмпирической противомикроб-ной терапии.