Ассоциация медиаторов жировой ткани с развитием злокачественных новообразований на фоне метаболического синдрома

Метаболический синдром и злокачественные новообразования

Понятие «метаболический синдром» (МС) охватывает такие клинические и метаболические характеристики, как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, повышенное артериальное давление, наличие про-тромботических и провоспалительных состояний. Абдоминальное ожирение является ключевым параметром, который активирует большую часть пути метаболического синдрома [1]. В связи с высокой социальной значимостью нарушений, сопровождающих МС и ухудшающих течение ряда патологических состояний, включая онкологическую и сердечно-сосудистую патологии, Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии разработаны клинические рекомендации по ведению больных с МС, которые содержат критерии его диагностики [2].

Доказано, что наличие МС ассоциировано с развитием ряда злокачественных новообразований у лиц обоего пола. Для мужчин выявлены значимые ассоциации между метаболическим синдромом и раком печени, колоректальным раком (КРР), раком мочевого пузыря и предстательной железы. У женщин выявлена взаимосвязь с развитием рака эндометрия, колоректального рака, рака молочной железы (РМЖ) в постменопаузе [3–5]. Наличие МС существенно снижает показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных раком эндометрия, а также ассоциировано с клиническими характеристиками опухолевого процесса (стадия FIGO, степень дифференцировки, сосудистая инвазия, размер опухоли и наличие метастазов в лимфоузлах) [6, 7]. При раннем РМЖ продемонстрирована взаимосвязь худших показателей общей и безрецидивной выживаемости с наличием отдельных компонентов МС [8]. При КРР на фоне метаболического синдрома показатели общей выживаемости были хуже по сравнению с больными без МС. Независимыми предикторами, ассоциированными с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости, были признаки, характерные для метаболического синдрома, такие как наличие инсулинорезистентности, высокий индекс массы тела (ИМТ) и повышенное содержание триацил-глицеролов (ТАГ) в сыворотке крови [9–11].

Существуют общие пути патогенеза многих злокачественных новообразований (ЗНО) и МС. Доказаны целесообразность и необходимость коррекции метаболического синдрома при онкологическом процессе [1, 12]. Тем не менее до настоящего времени нет адекватных предиктивных маркеров для выбора наиболее эффективной медикаментозной стратегии коррекции МС, которую можно бы было применить у пациентов с онкологической патологией.

Среди предполагаемых механизмов, объясняющих вклад МС в формирование коморбидных состояний (включая ЗНО, сердечно-сосудистую патологию и сахарный диабет 2-го типа), можно выделить 3 основных пути: инсулинорезистентность, хроническое воспаление и нейрогормональная активация [13], которые вызывают дополнительное нарушение углеводного и липидного обменов. На этом фоне наблюдается угнетение иммунологической реактивности [14], постоянно присутствует провоспалительная среда, которая способствует развитию опухолевой трансформации [15] и оказывает влияние на процессы ангиогенеза и метастазирования [16]. При наличии инсулино-резистентности в жировой ткани активируются процессы спонтанного липолиза, что приводит к хроническому повышению уровня свободных жирных кислот в плазме крови, оказывая повреждающее действие на В-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, приводя к гиперинсули-немии [17]. Сопровождающие метаболический синдром гипергликемия, постоянно повышенный уровень инсулина, в сочетании с нарушенным балансом адипокинов (гиперлептинемия и снижение уровня адипонектина) в сыворотке крови способствуют развитию опухолевого процесса, оказывая влияние на процессы клеточной пролиферации, апоптоза, ангиогенеза, клеточной подвижности, а также вызывая повреждение ДНК активными формами кислорода. Кроме того, адипокины оказывают влияние на активацию транскрипционных факторов, факторов роста и их рецепторов, таких как AMPK, SREBP-1, PPARα, STAT3, NF-kappaB, HIFα-1 и ERα, фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы IGF-I, IGF-II, IGFBPs, а также рецептор инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF-IR), что объединяет патогенетические пути ЗНО и МС [18].

Существует ряд исследований, свидетельствующих об участии низкоинтенсивных хронических воспалительных реакций, сопровождающих МС, в развитии опухолевой трансформации. В частности, при ожирении, сопровождающем МС, постоянное присутствие провоспалительных медиаторов, которые продуцирует жировая ткань (цитокины, адипо-кины, а также липидные медиаторы), не позволяет адекватно завершиться процессам воспаления и реализовать стадию разрешения воспалительного процесса. В то же время при опухолевом процессе постоянно присутствует провоспалительная среда, формирующая микроокружение опухоли и состоящая из сложной сети гетерогенных типов клеток. Микроокружение опухоли включает инфильтрирующие иммунные клетки, тучные клетки и антигенпрезентирующие клетки (макрофаги и дендритные клетки), гранулоциты, а также ассоциированные с раком фибробласты, эндотелиальные клетки, внеклеточный матрикс и другие компоненты стромы. Разрушение нормальных функций этой сложной сети может вызвать дисфункцию эпителия и, в конечном счете, канцерогенез, а также стимуляцию роста опухолей [19, 20].

Участие медиаторов жировой ткани, регулирующих течение воспаления, в патогенезе рака

В жировой ткани существует идеальный баланс между адипоцитами и иммунными клетками, который теряется при ожирении, приводя к локальному хроническому слабому воспалению, связанному с повышенным риском развития рака. Иммунные клетки, инфильтрируя жировую ткань пациентов с ожирением, регулируют местные иммунные реакции, увеличивая уровни провоспалительных цитокинов и адипокинов, тем самым поддерживая развитие опухоли [21]. Показано, что вырабатываемые жировой тканью цитокины (в частности, IL-6 и TNF-α) активируют пути STAT3 и NF-kβ и способствуют выживанию, пролиферации и метастазированию раковых клеток [22]. Важным медиатором, регулирующим воспалительные реакции, являются адипокины, продуцируемые жировой тканью. Наиболее изученный адипокин жировой ткани – адипонектин, проявляющий противовоспалительные свойства, а также снижающий пролиферативную активность клеток. Кроме того, адипонектин оказывает влияние на углеводный и липидный обмены – стимулирует окисление жирных кислот, повышая чувствительность тканей к инсулину [23]. Показано, что при раке эндометрия (РЭ) низкий уровень адипонекти-на в сыворотке крови (<8 мг/л) связан с большей агрессивностью опухолевого процесса, более частым лимфогенным метастазированием и низкой степенью дифференцировки. Высокий уровень адипонектина перед операцией при РЭ является благоприятным фактором прогноза отдаленной безрецидивной выживаемости [24]. Среди ади-покинов с провоспалительным действием можно выделить лептин, резистин и висфатин. Основная роль лептина – регулирование потребления и расхода энергии [25]. При абдоминальном ожирении уровень лептина резко возрастает, оказывая стимулирующее действие на клеточный иммунный ответ и усиливая выработку провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-2, ИЛ-6), ослабляя активность противовоспалительного адипонектина [26]. В литературе имеются данные относительно ассоциации уровня лептина и рецептора к лептину при колоректальном раке. Показано, что в сыворотке крови пациентов с КРР наблюдалось значительное повышение уровня лептина. Кроме того, в опухолях, не экспрессирующих рецепторы к лептину, значительно снижена пролиферация, в то время как высокие уровни экспрессии рецептора к лептину были ассоциированы с интенсивными процессами неоангиогенеза и увеличением метастатического потенциала [27]. При РЭ выявлены увеличение уровня лептина и его способность активировать транскрипционный фактор STAT, повышая инвазивный потенциал опухоли. Кроме того, более высокая тканевая концентрация лептина положительно коррелирует со степенью инвазии миометрия и метастазами в лимфатические узлы, что в конечном итоге приводит к худшему прогнозу [24]. Резистин – «гормон инсулинорезистентности» и провоспалительный адипокин, угнетает адипогенез. Висфатин – провоспалительный адипокин, проявляющий инсулиноподобное действие, уровень которого повышается при ожирении [28]. Также он действует как фактор, который способствует экспрессии различных провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1B и IL-6, способствует дифференцировке B-клеток [22]. При РМЖ и РЭ наблюдается повышенная экспрессия резистина. При РЭ демонстрируются повышенные уровни висфатина по сравнению со здоровыми женщинами. Высокие уровни резистина и висфатина связаны с антиапоптотическим, пролиферативным и проангиогенным действием, создающим благоприятные условия для образования метастазов [29]. Также показано, что висфатин значительно влияет на прогрессирование рака эндометрия посредством активации рецептора инсулина (IR) и сигнальных путей PI3K/AKT и MAPK/ERK [30].

Основной путь биосинтеза СпРМ включает кооперативное действие между 5-липоксигеназой лейкоцитов и 12-липоксигеназой тромбоцитов. В полиморфноядерных лейкоцитах периферической крови ω-6 арахидоновая кислота (С 20:4) метаболизирует до образования лейкотриена (ЛТ) А4 (который обладает провоспалительным действием), а затем с помощью 12-липоксигеназы преобразуется в липоксины [34, 37]. Липоксины являются мощными противовоспалительными биорегуляторами, подавляющими воспаление и активирующими процессы разрешения и восстановления, в частности, при метаболическом синдроме [38]. Результатом действия липоксинов являются ингибирование хемотаксиса и миграции макрофагов и нейтрофилов в очаг воспаления, блокирование перекисного окисления липидов, активация NF-κB и подавление синтеза провоспалительных цитокинов. Показано, что при метаболическом синдроме снижены уровни и чувствительность жировой ткани к СпМВ [39].

Резольвины, протектины и марезины образуются из ω-3 полиненасыщенных жирных кислот: эйкозапентаеновой (С 20:5, ЭПК, или тимнодоно-вая кислота) и докозагексаеновой (С 22:6, ДГК, или цервоновая кислота). Основные эффекты резольвинов, протектинов и марезинов как противовоспалительных медиаторов связаны с тем, что они останавливают приток лейкоцитов в очаг воспаления, проводя своего рода «зачистку», и снижают высвобождение цитокинов [40]. Марезины, полученные из ДГК по 12-липоксигеназному пути, синтезируются макрофагами и, помимо участия в воспалительных реакциях в качестве противовоспалительного агента, обладают антиноцицептив-ным действием и участвуют в регенерации тканей [41]. Резольвины и марезины способны стимулировать поляризацию макрофагов М1 в М2, таким образом влияя на процессы репарации [42]. Кроме того, пластическая поляризация макрофагов участвует в онкогенезе. M1-поляризованные макрофаги опосредуют быстрое воспаление, а также могут вызывать мутагенез, индуцированный воспалением. М2-поляризованные макрофаги подавляют быстрое воспаление, но могут способствовать прогрессированию опухоли. В эксперименте показано, что при раке предстательной железы в системе совместного культивирования раковых клеток и макрофагов как с докозагексаеновой жирной кислотой, так и с резольвином Д, ее производным, наблюдалось значительное ингибирование пролиферации раковых клеток. Резольвин Д1 и резоль-вин Д2 ингибировали поляризацию макрофагов, ассоциированных с опухолью, а также проявляли противовоспалительные эффекты, ингибируя LPS-интерферон (IFN)-γ-индуцированную поляризацию M1, также стимулируя интерлейкин-4 (IL-4)-опосредованную поляризацию M2a. Эти результаты позволяют предположить, что регуляция поляризации макрофагов с помощью резольвинов может быть потенциальным терапевтическим подходом при лечении рака предстательной железы [43]. Помимо участия в разрешении воспаления, резольвины тоже способны проявлять обезболивающий эффект. В частности, в эксперименте на мышах показано снижение болевой реакции, вызванной воспалением, а также острой и хронической послеоперационной и нейропатической болевой реакции. На мышиной модели рака кости выявлена антиноцицептивная активность резоль-винов D1 и E1, которая проявляется в снижении теплового и механического воздействия [44].

Кроме того, обязательно следует учитывать, что хроническое низкоинтенсивное воспаление, сопровождающее как МС, так и опухолевый процесс, может быть обратимым состоянием. Для этого необходимо создать условия, способствующие адекватному завершению воспалительного процесса. На стадии разрешения воспалительного процесса поэтапно должно произойти снижение уровня провоспалительных цитокинов, которое приведет к изменению метаболизма полинена-сыщенных жирных кислот, и биосинтетические пути должны переключится от синтеза провоспа-лительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов) на образование специализированных медиаторов, участвующих в разрешении воспаления с противовоспалительным действием (СпМВ – липоксинов, резольвинов, протектинов и марезинов) [45]. Следовательно, баланс цитокинов, адипокинов и СпРМ может быть значим как при воспалительных заболеваниях, так и при онкологической патологии.

Благодаря открытию СпРМ и их эффектов может быть реализован новый превентивный терапевтический подход для многих заболеваний человека, в основе патогенеза которого лежит низкоинтенсивное хроническое воспаление [46]. Эндогенное производство СпРМ, полученных из ω-3 жирных кислот, можно модулировать приемом добавок незаменимых жирных кислот. Было показано, что применение добавок ω-3 по-линенасыщенных жирных кислот увеличивало выработку резольвина Д5 как в группе здоровых добровольцев, так и у пациентов с заболеваниями периферических артерий. При этом в крови снижалась активация циркулирующих фагоцитов и подавлялось воспаление [47]. В то же время при ряде патологических состояний образование этих СпРМ может нарушаться. Так, при наличии ожирения, сопровождающего метаболический синдром, наблюдается дисбаланс выработки СпРМ, проявляющийся в снижении образования производных ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. На мышиных моделях продемонстрировано, что диета с высоким содержанием жиров способствует блокировке выработки СпРМ [48]. Употребление добавок, содержащих ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, в течение 3 мес у пациенток с ожирением сопровождалось снижением уровня триацилглицеролов в сыворотке крови, снижением уровня инсулина сыворотки крови, а также выраженным противовоспалительным эффектом, который проявлялся в изменении концентрации цитокинов, молекул адгезии, концентрации белков острой фазы воспаления и липидных медиаторов (резольвин Д1, резольвин Д2), тогда как у пациенток, принимающих плацебо, подобные изменения не были выявлены [49]. Дальнейшее изучение эффектов и способов получения СпРМ может быть перспективным направлением для разработ- ки практических инструментов борьбы со ЗНО и кардиометаболическими расстройствами [50].

Обнаруженные биологические эффекты данных метаболитов полиненасыщенных жирных кислот обеспечивают как их противовоспалительную активность, так и действие, способствующее разрешению воспалительного процесса и адекватному его завершению. Выявленные эффекты могут играть роль в улучшении прогноза течения опухолевого процесса при эффективной коррекции МС. СпМВ могут смещать поляризацию макрофагов с M1 на M2, тем самым влияя на биологическое поведение опухоли, тем не менее этот вопрос нуждается в детальном изучении. Кроме того, возможны и другие механизмы влияния медиаторов жировой ткани на течение опухолевого процесса.

Ассоциации медиаторов, регулирующих интенсивность воспаления, с метаболическим синдромом и злокачественными новообразованиями

Хорошо изучены молекулярные аспекты участия МС в канцерогенезе, такие как гиперинсулинемия и резистентность к инсулину, гипергликемия, ги-перэстрогенемия, гиперлептинемия и снижение уровня адипонектина в сыворотке крови. Все эти факторы участвуют в клеточной пролиферации, апоптозе, ангиогенезе, клеточной подвижности, повреждении ДНК активными формами кислорода вследствие избытка глюкозы. Кроме того, показано влияние адипокинов на активацию транскрипционных факторов и факторов роста и их рецепторов, таких как AMPK, SREBP-1, PPARα, STAT3, NF-kappaB, HIFα-1 и ERα, фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы, IGF-I, IGF-II, IGFBPs, а также рецептор инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF-IR), что объединяет патогенетические пути злокачественных новообразований и метаболического синдрома [18].

Рис. 1. Патогенез злокачественных новообразований на фоне метаболического синдрома.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig.1. Pathogenesis of cancer in metabolic syndrome patients. Note: created by the authors

А4, В4 и резольвинов Д1, Д2 в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами. Важно отметить, что в данном исследовании пациенты и здоровые добровольцы имели нормальную массу тела. Кроме того, с помощью метода ROC-aнализа показан высокий диагностический потенциал резольвина Д1 как маркера рака поджелудочной железы [56]. В эксперименте на MCF7 клеточных линиях РМЖ показано, что резольвин Д2 может синтезироваться как опухолевыми клетками, так и окружающими клетками стромы, а также присутствует в плазме в биологически активных концентрациях. Кроме того, резольвин Д2 (в концентрации от 10 до 1000 нМ) способствовал пролиферации экспрессирующих рецепторы эстрогена опухолевых клеток линии (MCF-7), не влияя на количество ER-отрицательных клеток линии рака молочной железы MDA-MB-231 [58].

Исходя из вышесказанного, патогенез злокачественных новообразований на фоне МС может быть представлен следующим образом: метаболический синдром, включающий в качестве основного компонента ожирение, а в качестве дополнительных компонентов – нарушения углеводного и липидного обменов, и/или артериальную гипертензию, сопровождается инсулинорезистентностью и присутствием постоянной провоспалительной среды. Эти два ведущих патогенетических факто- ра при метаболическом синдроме усугубляются и поддерживаются нарушением в метаболизме адипокинов, продуцируемых жировой тканью, а также блокировкой выработки СпРМ с противовоспалительным действием. На фоне этих метаболических нарушений, провоцируемых ожирением, возникают благоприятные условия для опухолевой трансформации и усугубляется течение опухолевого процесса (рис. 1).