Ассоциация полиморфизма гена CYP1B1С риском развития хронического миелоидного лейкоза

Введение. Известно, что некоторые структурные варианты генов ферментов надсемейства цитохрома Р450 играют роль в развитии ряда опухолевых заболеваний, в том числе гемобластозов. Одним из ключевых ферментов указанного надсемейства, участвующих в первой фазе метаболизма многих ксенобиотиков является CYP1B1. При окислении ксенобиотиков в данной фазе образуются активные промежуточные метаболиты,некоторые из которых могут оказаться мутагенами и канцерогенами способными вызвать повреждение ДНК. Кроме того, CYP1B1 может действовать как опухоль-су-прессорная (антилейкемическая) гидроксилаза путем биоактивации нетоксичных пищевых компонентов (например,таких как ресвератрол), превращая их в вещества, ингибирующих рост клеток. Известно, что полиморфный локус Leu432Val гена CYP1B1, расположенный в экзоне 3 и кодирующий гем-связывающий домен одноименного фермента,связан с изменением его каталитической активности: замена Leu на Val в положении 432 повышает активность данного фермента. В настоящее время обсуждается прогностическое значение полиморфного статуса гена CYP1B1 в развитии и течении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), однако роль отдельных аллельных вариантов этого гена при данном заболевании изучена недостаточно.

Цель. Изучение возможности ассоциации полиморфного локуса Leu432Val гена CYP1B1 с риском развития ХМЛ.

Материалы и методы. В исследование включены 64 больных ХМЛ (35 (54,7 %) мужчин и 29

(45,3 %) женщин) в возрасте от 17 до 82 лет (медиана — 51 год). В группу сравнения вошли 311 условно здоровых лиц (мужчин — 157 (50,5 %), женщин — 154 (49,5 %)) в возрасте от 46 до 88 лет (медиана — 58 лет). Генотипирование проводили с использованием метода классической полимеразной цепной реакции (ПЦР) при помощи термоциклера BIO-RAD C1000TM («Bio-Rad Laboratories», США). Детекцию продуктов ПЦР осуществляли методом гель-электрофореза в полиакриламидном геле. Тесты на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга и выявление ассоциаций индивидуальных аллелей или генотипов с риском развития заболевания или его стадиями проводили методом χ2. Ассоциацию изучаемых генетических вариантов с риском развития заболевания оценивали по соотношению шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ) при 95 % уровне значимости. Для расчета генетического риска возникновения ХМЛ применялись общая и мультипликативная модели наследования.

Результаты. Установлены гендерные различия в распределении частот аллелей полиморфного локуса Leu432Val гена CYP1B1 в исследуемых группах. Так, у больных ХМЛ мужского пола вариантный аллель 432Val гена

CYP1B1 встречался реже, чем в группе условно здоровых мужчин (27,1 % vs. 39,8 %, χ² = 3,92 p = 0,05), в то время как статистически значимых различий между больными и условно здоровыми женщинами в распределении частот указанного аллеля не обнаружено. Из анализа отношений шансов следует, что носительство вариантного аллеля 432Val понижает риск развития ХМЛ у мужчин (ОШ= 0,56, 95 % ДИ = 0,32– 1,00). Носительство же аллеля 432Leu, наоборот является «рисковым» в отношении развития данного заболевания у индивидов мужского пола (72,9 % vs. 60,2 %; ОШ = 1,78; ДИ95 % = 1,00–3,15). Полученный результат можно объяснить тем, что у носителей аллеля 432Val гена CYP1B1 в результате повышенной активности фермента по сравнению с носителями аллеля 432Leu образуется больше антилейкемического агента (например, пикеатаннола), что может уменьшить риск развития ХМЛ.

Выводы. Полученные результаты могут свидетельствовать о пониженном риске развития ХМЛ у лиц мужского пола, являющихся носителями аллеля 432Val гена CYP1B1. Для подтверждения результатов необходимы дальнейшие исследования на более представительных выборках.