Ассоциация полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с показателями гемодинамики у студенческой молодежи северного региона

V.P. Maltsev, , State University, Surgut, Russia

Введение. Сохранение здоровья молодежи является стратегическим приоритетом в условиях растущего влияния неблагоприятных факторов среды и омоложения хронических заболеваний [9, 14, 15]. Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности населения как во всем мире1, так и в Российской Федерации2 (порядка трети всех летальных исходов). Для северных территорий характерно сочетанное негативное влияние климатогеографических и социальных факторов, способствующих формированию ранней дисфункции системы кровообращения [1, 4]. При этом поведенческие и клинические показатели не всегда в полной мере объясняют индивидуальные различия сердечно-сосудистой патологии, что подчеркивает значимую роль генетически детерминируемых механизмов в развитии нарушений функций кардиосистемы [2, 6, 12]. В частности, в семейноблизнецовых и популяционных исследованиях оценка наследуемости артериального давления достигает 30–50 % [11]. Крупные полногеномные исследования выявили множество локусов (около 900 независимых локусов), связанных с регуляцией артериального давления, однако объясненная доля фенотипической вариативности данного гемодинамического показателя остается умеренной [10, 14, 16]. В связи с этим так называемый кандидат-генный подход, анализирующий ключевые механизмы регуляции гемодинамики, в том числе и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), определяет прикладную значимость для выявления функциональных дисфункций системы кровообращения в определенных популяциях населения [5, 7, 8, 17]. Юношеский возраст (17–21 год) является оптимальным возрастным периодом для изучения доклинических проявлений сердечнососудистой дисфункции, что обусловлено завершением функционально-структурного созревания миокарда и эндотелия сосудов и при этом минимальным проявлением нозологий (гипертензии и атеросклероза) в молодежной популяции [16]. Специфика и контрастность экологических влияний северных территорий определяет особую профилактическую ценность в изучении генетических детерминант гемодинамических механизмов у учащейся молодежи Севера.

Цель: изучить ассоциации полиморфизмов генов РААС с показателями центральной гемодинамики у студентов 18–20 лет ХМАО-Югры.

Материалы и методы. В 2024 году с письменного информированного согласия обследовано 94 студента 18–20 лет г. Сургута, некоренных национальностей, рожденных и постоянно проживающих на территории Югры (территории, приравненной к условиям Крайнего Севера). Для определения полиморфизмов генов РААС – AGT (Met235Thr, rs699; Thr174Met, rs4762), AGTR1 (A1166C, rs5186) и CYP11B2 (C-344T, rs1799998) – проводился молекулярно-генетический анализ, включающий определение аллелей и генотипов. Исследование осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (прибор ДТ-Лайт, «ДНК-Технология»). Для анализа использовались образцы буккального эпителия, набор реагентов «Кар- дио-Генетика» компании ДНК-Технология и стандартный протокол исследования, рекомендованный производителем.

Измерение артериального давления (АДС – систолическое, АДД – диастолическое, мм рт. ст.) проводили по стандартной методике. Реографическим методом (реограф «Рео-Спектр-2», Нейрософт) оценивали: среднее гемодинамическое артериальное давление (СрГД, мм рт. ст.), ударный индекс (УИ, мл/м2), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), удельное периферическое сопротивление (УПСС, у. е.).

Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием программы Statistica v. 7.0. Выполнен описательный статистический анализ данных. Сравнения средних значений изучаемых показателей провели с использованием однофакторного дисперсионного анализа (Scheffe's test, oneway ANOVA).

Результаты. Предварительный анализ показал отсутствие межполовых различий по исследуемым полиморфным локусам генов РААС (генотипов и аллелей), что позволило объединить показатели юношей и девушек для последующего анализа. Обобщенные результаты распределения генотипов и аллелей полиморфизмов генов РААС представлены в табл. 1.

В группе исследования наблюдается согласованное распределение генотипов и аллелей изучаемых вариантов полиморфизмов генов РААС, в частности, доминирование мажорных аллелей при низкой доле минорных гомозигот (например, TT генотип для rs4762 гена AGT , умеренная представленность C-аллеля у rs699

AGT ). При этом отмечена более сбалансированная структура по промоторному варианту rs1799998 гена CYP11B2 , где частоты C и T аллеля распределены равномерно, но при этом отмечено преобладание гетерозигот. Для редких минорных аллелей (rs4762 гена AGT ) гетерозиготы встречаются заметно чаще, чем минорные гомозиготы.

Сопоставление собственных результатов исследования с международными данными согласуется с распределением для европейской популяции. Частота C-аллеля полиморфного варианта T704C (Met235Thr) гена AGT в нашем исследовании немного ниже, чем в европейских когортах (38 % против 41 %), а T-аллель rs4762 гена AGT находится на верхней границе общеевропейского показателя (10–15 %). Для полиморфного варианта rs1799998 гена CYP11B2 50%-ная доля C-аллеля близка к данным для русских популяций (45 %), что укладывается в доверительные интервалы и не свидетельствует о систематическом смещении. Наиболее заметна тенденция к снижению доли C-аллеля rs5186 гена AGTR1 (20 % против 27 % в Европе), что может отражать специфику популяционного состава (миграционную мозаичность региона) и/или особенности выборки. При этом общий профиль частот, включая структуру гетерозиготности, не демонстрирует признаков искажения и согласуется с распределением аллелей в европейской популяции.

Кратко характеризуя молекулярно-генетические механизмы регуляции гемодинамических параметров генами РААС, следует

Таблица 1

Table 1

Частоты генотипов и аллелей полиморфизмов РААС в выборке студентов (n = 94)

Genotype and allele frequencies of RAAS polymorphisms in a student sample (n = 94)

Полиморфизм гена Polymorphism Генотип (n, %) Genotype (n, %) Аллель, % (95 % ДИ) Allele (95 % CI) AGTR1 rs5186 (A1166C) AA AC CC А С 62 (66,0) 26 (27,7) 6 (6,4) 79,8 (74,0–85,5) 20,2 (14,5–26,0) AGT rs4762 (C521T) CC CT TT C T 67 (71,3) 24 (25,5) 3 (3,2) 84,0 (78,8–89,3) 16,0 (10,7–21,2) AGT rs699 (T704C) TT TC CC T C 45 (47,9) 26 (27,7) 23 (24,5) 61,7 (54,8–68,7) 38,3 (31,3–45,2) CYP11B2 rs1799998 (C-344T) CC CT TT C T 23 (24,5) 47 (50,0) 24 (25,5) 49,5 (42,3–56,6); 50,5 (43,4–57,7) отметить, что ген AGT (локализован в 1-й хромосоме) кодирует ангиотензиноген, сывороточный глобулиновый белок – предшественник ангиотензина II. Полиморфизмы С521Т rs4762 и Т704С rs699 гена AGT локализованы в кодирующей области и влияют на транскрипцию гена, способствуя увеличению продукции ан-гиотензиногена. Ген AGTR1 (локализация – 3-я хромосома) кодирует рецептор ангиотензина II первого типа. Полиморфизм rs5186 нарушает связывание микроРНК-155, что в итоге приводит к 30–40%-ному увеличению экспрессии гена AGTR1 и усилению восприимчивости эндотелия сосудистой стенки к ангиотензину II. Ген CYP11B2 (расположенный в 8-й хромосоме) кодирует альдостерон-синтазу. Полиморфизм rs1799998 данного гена повышает транскрипцию на 20–50 %, что увеличивает секрецию альдостерона, который, в свою очередь, способствует задержке ионов натрия, повышению объёма крови и артериального давления.

В табл. 2 представлены результаты гемодинамических показателей в зависимости от полиморфизмов генов РААС у студентов.

Анализ гемодинамических параметров выявил наибольшее количество статистически значимых различий для полиморфизма rs4762 гена AGT. Носители генотипов, содержащих С аллель (Т/С и С/С), по сравнению с диким гомозиготным вариантом генотипа (Т/Т) гена AGT характеризовались повышением ДАД на 7,5 % (р = 0,014), СрГД на 5,8 % (р = 0,022) и УПСС на 13,5 % (р = 0,003) при снижении УИ на 11,3 % (р = 0,001) и СИ на 5,9 % (р = 0,007) соответственно. Аналогичные статистически значимые различия констатированы у носителей аллеля С полиморфизма rs5186 гена AGTR1, в частности, выявлены достоверно большие значения ДАД на 5,8 % (р = 0,037), СрГД на 5,0 % (р = 0,036) и УПСС на 9,2 % (р = 0,024) при снижении УИ на 7,4 % (р = = 0,036) по сравнению с носителями дикого аллеля. Для полиморфизмов rs699 гена AGT и rs1799998 гена CYP11B2 статистически значимых различий не обнаружено (р > 0,05). Таким образом, можно отметить однонаправленность выявленных ассоциаций, характеризующуюся тем, что носители минорных аллелей характеризовались повышением сосудистого тонуса (УПСС на 9,2–13,5 %) и диастолического компонента АД (на 5,8–7,5 %)

Таблица 2

Table 2

Гемодинамические показатели в зависимости от полиморфизмов генов РААС в выборке студентов, M ± SD

Hemodynamic parameters by RAAS gene polymorphisms in a student sample, M ± SD

Полиморфизм гена Polymorphism Генотип Genotype АДС, мм рт. ст. SBP, mmHg АДД, мм рт. ст. DBP, mmHg СрГД, мм рт. ст. ДР mean, mmHg УИ, мл/м² SI, ml/m2 СИ, л/мин/м² CI, L/min/m2 УПСС, у. е. SPVR, CU AGTR1 rs5186 (A1166C) А/А (62) 112,9 ± 10,1 70,6 ± 8,6 84,7 ± 8,6 39,3 ± 6,1 3,3 ± 0,4 26,1 ± 4,2 А/С+С/С (32) 117,2 ± 1,4 74,7 ± 9,3 88,9 ± 9,7 36,4 ± 6,7 3,2 ± 0,4 28,5 ± 5,9 p-уровень / p-value 0,072 0,037 0,036 0,036 0,205 0,024 AGT rs699 (C521T) С/С (n = 67) 113,5 ± 10,7 71,2 ± 8,8 85,3 ± 8,8 38,7 ± 6,4 3,3 ± 0,4 26,7±5,1 С/Т+Т/Т (n = 27) 116,3 ± 12,0 74,0 ± 9,3 88,1 ± 9,8 37,4 ± 6,3 3,2 ± 0,4 27,5±4,6 p-уровень / p-value 0,274 0,165 0,177 0,398 0,934 0,463 AGT rs4762 (T704C) Т/Т (n = 26) 111,2 ± 9,0 68,3 ± 6,3 82,6 ± 6,7 41,7 ± 6,2 3,4 ± 0,4 24,5±3,9 Т/С+С/С (n = 68) 115,5 ± 11,6 73,4 ± 9,5 87,4 ± 9,7 37,0 ± 6,0 3,2 ± 0,3 27,8±5,0 p-уровень / p-value 0,089 0,014 0,022 0,001 0,007 0,003 CYP11B2 rs1799998 (C344T) С/С (n = 23) 115,1 ± 11,3 71,7 ± 8,9 86,1 ± 9,3 37,6 ± 6,5 3,2 ± 0,3 27,4±4,9 С/Т+Т/Т (n = 71) 114,1 ± 11,1 72,1 ± 9,1 86,1 ± 9,2 38,6 ± 6,4 3,3 ± 0,4 26,8±5,0 p-уровень / p-value 0,698 0,832 0,986 0,536 0,341 0,595 при снижении УИ (на 7,4–11,3 %), что отражает тенденцию к гипертоническому типу гемодинамики.

Полученные результаты согласуются с данными отечественных и зарубежных исследований [2, 3, 7, 10, 13]. В работе [7] при обследовании молодых лиц Европейского Севера выявили аналогичную ассоциацию полиморфизма A1166C гена AGTR1 с повышением АД у носителей С-аллеля, что авторы связывают с усилением экспрессии рецептора. M. Liu et al. [13] продемонстрировали связь с риском стеноза интракраниальных артерий. Для полиморфизма rs4762 гена AGT , представленного в работе [10], в метаанализе показали ассоциацию с эссенциальной гипертензией через повышение транскрипционной активности и уровня ангиотензиногена. Авторы работы [3] отмечают ассоциацию полиморфизмов генов РААС с углеводными нарушениями, указывая на плейотропные эффекты. Отсутствие различий для полиморфизмов rs699 гена AGT и rs1799998 гена CYP11B2 в нашем исследовании, вероятно, обусловлено размером выборки и этнической гетерогенностью, что требует дальнейших исследований на расширенных когортах.

Заключение. Проведённое исследование продемонстрировало значимую роль поли- морфизмов генов РААС в формировании особенностей центральной гемодинамики у студенческой молодёжи Северного региона. Выявленные ассоциации полиморфизмов rs4762 гена AGT и rs5186 гена AGTR1 с повышением ДАД, СрГД, УПСС и снижением УИ у носителей минорных аллелей свидетельствуют о формировании доклинических признаков гипертонического типа гемодинамики с преобладанием сосудистого компонента, что может служить ранним предиктором артериальной гипертензии в условиях климатогеографических стрессоров Севера. Отсутствие различий для полиморфизмов rs699 (C521T) гена AGT и rs1799998 (C344T) гена CYP11B2 определяет необходимость дальнейших исследований на расширенных когортах с учётом этнической стратификации. Результаты проведенного исследования обосновывают целесообразность внедрения генетического профилирования РААС в программы профилактического обследования молодёжи для выявления лиц с повышенным сердечно-сосудистым риском и разработки персонализированных рекомендаций.

Автор выражает благодарность коллегам д.м.н. О.А. Малькову, д.б.н. А.А. Говорухиной за содействие в организации исследования.