Ассоциация полиморфизмов генов-транспортеров RFC-1 и MDR1 с терапевтическим ответом на метотрексат у больных ревматоидным артритом
Автор: Девальд И.В., Ходус Е.А., Хромова Е.Б., Сташкевич Д.С., Бурмистрова А.Л., Игнатова Г.Л.
Рубрика: Экспериментальные материалы
Статья в выпуске: 3 (19), 2022 года.
Бесплатный доступ
Ревматоидный артрит (РА) - «иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета». Ведущее место в терапии РА занимает метотрексат (МТ). На сегодняшний день противовоспалительная терапия МТ у больных РА осуществляется эмпирически с наблюдательной тактикой в отношении эффективности. При этом у ряда индивидуумов цели лечения, направленного на замедление прогрессирования болезни, могут быть не достигнуты. Это делает актуальным поиск различных прогностических маркеров эффективности МТ. По данным литературы последних лет внимание исследователей акцентировано на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP - single nucleotide polymorphism) ряда генов фолатного цикла, регулирующих механизм действия МТ, в том числе процессов его внутри- и внеклеточного транспорта. Цель исследования: оценить прогностическую роль однонуклеотидных полиморфизмов генов-транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 С3435Т в формировании терапевтического ответа на МТ у больных РА.Материалы и методы. Исследуемую группу составили 85 больных с достоверным диагнозом РА, которым была инициирована противовоспалительная терапия МТ в дозе от 10 до 17,5 мг/нед. Мониторинг эффективности проводился через 6 месяцев лечения по динамике индекса DAS28. В процессе наблюдения определены «ответчики» и «неответчики» на МТ. Амплификация полиморфизмов генов-транспортеров RFC-1 и MDR1 выполнена методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. В группах «ответчиков» и «неответчиков» обнаружены тенденции к различиям в частоте встречаемости аллелей и генотипов RFC-1 80G>A и MDR1 C3435T и достоверные различия по частоте встречаемости их определенных генотипических комбинаций. Так, комбинация RFC-1 80AG+MDR1 3435CT преобладала у пациентов с эффективностью МТ (OR = 0,2; 95 % CI 0,05-0,76; р = 0,019), а комбинация RFC-1 80AG+MDR1 3435TТ превалировала у больных, резистентных к лечению (OR = 4,7; 95 % CI 1,2-18,7; р = 0,027). Выводы. Полиморфизмы транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 С3435Т могут играть роль в терапевтическом ответе на МТ, но влияют на это не столько их изолированные мутации, сколько межгенные взаимодействия.
Ревматоидный артрит, метотрексат, эффективность, однонуклеотидные полиморфизмы, гены транспортеров
Короткий адрес: https://sciup.org/170197322
IDR: 170197322 | DOI: 10.24411/2409-4102-2022-10301
Текст научной статьи Ассоциация полиморфизмов генов-транспортеров RFC-1 и MDR1 с терапевтическим ответом на метотрексат у больных ревматоидным артритом
Ревматоидный артрит (РА) — «иммуновоспа-лительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета» [1]. По данными статистики распространенность РА в мире варьирует от 0,3 до 1,2 %. В России эта цифра сопоставима и приближается к 0,61 %. Возможно, что доля больных РА в общей численности населения Российской Федерации будет продолжать расти. Это связано с различными факторами: общий прирост числа ревматических заболеваний (РЗ), совершенствование диагностических методик, расширение эпидемиологических исследований и т. д. Несмотря на то что класс РЗ включает в себя более 80 нозологических единиц, медико-социальная и экономическая нагрузка на общество обусловлена именно РА, так как его течение характеризуются стойкой, неуклонно прогрессирующей деформацией суставов с ранней потерей трудоспособности и инвалидизацией больных [2; 3].
На сегодняшний день возможности фармакотерапии РА представлены широким спектром синтетических, таргетных и биологических средств, действующих на различные звенья иммунопатогенеза болезни. Лидирующую позицию в этом многообразии занимает антагонист фолиевой кислоты — метотрексат (МТ). Его противовоспалительный и антидеструктивный эффект доказан как контролируемыми исследованиями, так и многолетним клиническим опытом. Уникальное преимущество МТ заключается в перспективе его применения как в монотерапии, так и в режиме комбинации с другими лекарственными препаратами, в целях повышения эффективности лечения и снижения риска иммуногенности биологических агентов [4].
Современная стратегия лечения РА основана на ранней инициации терапии МТ (в первые 3-6 месяцев от дебюта болезни) в стартовой дозе 1015 мг в неделю с последующей (при необходимости) эскалацией до 25-30 мг в неделю в целях снижения воспалительной активности и предупреждения прогрессирования деструктивных изменений в суставах [5].
Следует отметить, что терапия МТ у всех больных РА проводится эмпирически с последу- ющей наблюдательной тактикой (в течение нескольких месяцев) в отношении эффективности и переносимости. При этом часть пациентов оказываются абсолютно резистентны к проводимому лечению, подвержены необратимым патологическим изменениям и требуют усилий клиницистов для поиска иных способов контроля над болезнью [6].
В настоящее время накоплены доказательства генетической природы формирования индивидуального ответа на различные лекарственные средства [7]. По мнению исследователей разных стран, терапевтическая эффективность МТ может быть детерминирована рядом однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism — SNP) генов фолатного цикла, регулирующих его специфический механизм действия [8—11]. Внимание ученых оказалось акцентировано на мутациях генов, кодирующих отдельные процессы биотрансформации МТ, в том числе его внутри-[редуцированный носитель фолата — reduced folate carrier (RFC-1 )/solute carrier family 19 members 1 ( SLC19A1 )] и внеклеточный [ген множественной лекарственной устойчивости — multidrug resistance gene ( MDR1 )] транспорт [12]. В соответствии с литературными данными, наиболее прогностически значимыми оказались полиморфизмы, представленные заменой гуанина (G) на аденин (А) в позиции 80 гена RFC-1 (rs1051266), и заменой цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 3435 гена MDR1 (rs1045642) [13—18].
Цель исследования : оценить прогностическую роль однонуклеотидных полиморфизмов генов транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 С3435Т в формировании терапевтического ответа на МТ у больных РА.
Материалы и методы
Срок исследования (при поддержке локального этического комитета МБУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска, протокол № 2 от 07.05.2013) составил 2 года. Исследуемая группа состояла из 85 больных с достоверным диагнозом РА по классификационным критериям ACR/EULAR 2010 [19] «наивных» по базисной и таргетной противовоспалительной терапии, а также лечению биологическими агентами, при условии исключения других аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований, в том числе системы гемопоэза. Клинико-демографическая и лабораторно-инструментальная характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика больных РА
Количество больных |
||
из них: |
женщины |
67 (78,8 %) |
мужчины |
18 (21,2 %) |
|
Средний возраст, лет |
54,6±11,3 |
|
Средний возраст дебюта заб-я, лет |
49,8±13,2 |
|
Рентгенологическая стадия |
||
0 |
15 (17,6 %) |
|
I |
10 (11,8 %) |
|
II |
41 (48,2 %) |
|
III |
9 (10,6 %) |
|
IV |
10 (11,8 %) |
|
Серологические маркеры |
||
Ревматоидный фактор |
обнаружен |
72 (84,7 %) |
не обнаружен |
13 (15,3 %) |
|
АЦЦП |
обнаружены |
66 (77,6 %) |
не обнаружены |
9 (10,6 %) |
|
не определялись |
10 (11,8 %) |
|
Активность заболевания по DAS28 |
||
низкая (DAS28 ≤ 3,2) |
17 (20 %) |
|
умеренная |
29 (34,1 %) |
|
высокая (DAS28 > 5,1) |
39 (45,9 % |
Таблица 2
Оценка эффективности МТ по динамике индекса DAS28
Эффект от лечения по динамике индекса DAS28 |
Больные РА ( n = 85) |
|||
«ответчики» n = 61 (71,8 %*) |
«неответчики» n = 24 (28,2 %*) |
|||
n |
% |
n |
% |
|
Эффект хороший (динамика DAS28>1,2) |
53 |
86,9 % |
— |
— |
Эффект умеренный (динамика DAS28 0,6 — 1,2) |
8 |
13,1 % |
14 |
58,4 % |
Эффекта нет (динамика DAS28<0,6) |
— |
— |
10 |
41,6 % |
* Примечание: % рассчитывали от общего числа больных
Всем пациентам, включенным в исследование, была инициирована противовоспалительная терапия МТ в дозе от 10 до 17,5 мг/нед с мониторингом его эффективности в течение 6 месяцев.
С целью купирования болевого синдрома и симптоматического снижения воспалительной активности РА (до наступления лечебного эффекта МТ) — 36 (42,3 %) из 85 больных принимали глюкокортикоиды (ГК) в дозе от 5 до 15 мг/сут эквивалентной преднизолону, остальные 49 (57,7 %) больных получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и локальную терапию ГК.
Амплификация полиморфизмов RFC-1 80G>A и MDR1 C3435T проводилась на базе отдела молекулярно-биологической диагностики ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови» с аллель-специфическими праймерами методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени по методикам Dervieux et al. и Pawlik et al [20; 16].
Статистический анализ данных
Статистический анализ полученных данных проведен с применением программ Statistica 10.0 для Windows (StatSoft Inc., США) и программы MsExcel пакета MsOffice (Microsoft Corporation, США).
Для оценки достоверности ( р ) различий применяли χ 2 Пирсона для четырехпольных таблиц, χ 2 Пирсона с поправкой Йейтса и точный двусторонний критерий Фишера.
Различия считались статистически значимыми при р ≤ 0,05.
Сила ассоциации признаков оценивалась по показателю отношения шансов (OR — odds ratiо) с расчетом 95 %-го доверительного интервала (95 % Confidence Interval — 95 % CI) [21].
Результаты и обсуждение
Первая часть нашей работы заключалась в оценке эффективности МТ у больных РА.
Как было сказано выше, всем пациентам, включенным в исследование, была инициирована терапия МТ в дозе от 10 до 17,5 мг/нед с последующим мониторингом эффективности по динамике индекса DAS28 [22]. Через 6 месяцев терапии были выделены группы «ответчиков» и «неответчиков» на лечение, представленные в таблице 2.
Анализ эффективности терапии МТ показал, что через 6 месяцев у преимущественного числа больных — 61 (71,8 %) достигнут положительный результат от лечения («ответчики»). В этой группе больных у большинства — 53 (86,9 %) эффект от лечения был хороший, т. е. динамика DAS28 составила более 1,2, а конечные значения индекса соответствовали ремиссии (DAS28 < 2,6) или низкой активности (DAS28 ≤ 3,2) заболевания по критериям EULAR; у 8 (13,1 %) больных эффект от лечения был умеренный, т. е. динамика DAS28 варьировала в диапазоне от 0,6 до 1,2, а конечные значения индекса соответствовали умеренной активности болезни (3,2 < DAS28 ≤ 5,1).
Отсутствие результата от лечения зарегистрировано у 24 (21,8 %) больных («неответчи-ки»), среди них у 10 (41,6 %) человек в процессе лечения динамика DAS28 была минимальной (менее 0,6), а конечные значения индекса соответствовали сохраняющейся высокой активности (DAS28 > 5,1) РА; у 14 (58,4 %) дина-
мика DAS28 была в диапазоне 0,6—1,2, что в итоге соответствовало умеренной активности (3,2 < DAS28 ≤ 5,1) болезни.
Вторая часть нашей работы заключалась в анализе взаимосвязи терапевтического ответа на МТ с полиморфизмами RFC-1 80G>A и MDR1 C3435T, результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3
Частота встречаемости аллелей и генотипов SNP MDR1 C3435T и RFC-1 80G>A у «неответчиков» и «ответчиков» на МТ
В ходе анализа распределения вышеуказанных полиморфизмов мы отметили, что у больных РА, резистентных к терапии МТ, практически в два раза превалировала частота встречаемости аллеля G (OR = 1,87; 95 % CI 0,93—3,76) гена RFC-1 и гомозиготного генотипа ТТ (OR = 2,38; 95 % CI 0,89— 6,37) гена MDR1 , в отличие от больных с эффективностью лечения, у которых преобладала частота встречаемости гомозиготного генотипа АА (OR =
0,15; 95 % СI 0,02—1,18) гена RFC-1 и гетерозиготного генотипа СТ (OR = 0,4; 95 % CI 0,14—1,03) гена MDR1 . При этом, во всех случаях различия находились на уровне тенденции (0,05 < р ≤ 0,1). Такие результаты позволяют нам рассматривать аллель RFC-1 80G и генотип MDR1 3435TT как потенциальные генетические предикторы резистентности к МТ, а генотипы RFC-1 80AA и MDR1 3435CT — как возможные ее протективные маркеры.
«неответчики» (n = 24) |
«ответчики» (n = 61) |
p |
OR (95 % CI) |
|||
n |
% |
n |
% |
|||
SNP RFC-1 80G>A |
||||||
Аллели |
||||||
G |
32 |
66,7 |
63 |
51,6 |
0,076 |
1,87 (0,93—3,76) |
A |
16 |
33,3 |
59 |
48,4 |
||
Генотипы |
||||||
GG |
9 |
37,5 |
16 |
26,2 |
0,446 |
1,69 (0,62—4,61) |
GA |
14 |
58,3 |
31 |
50,8 |
0,532 |
1,36 (0,52—3,52) |
AA |
1 |
4,2 |
14 |
23 |
0,057 |
0,15 (0,02—1,18) |
SNP MDR 1 C3435T |
||||||
Аллели |
||||||
C |
17 |
35,4 |
53 |
43,4 |
0,339 |
0,71 (0,36—1,43) |
T |
31 |
64,6 |
69 |
56,6 |
||
Генотипы |
||||||
CC |
4 |
16,7 |
8 |
13,1 |
0,773 |
1,33 (0,36—4,89) |
CT |
9 |
37,5 |
37 |
60,7 |
0,092 |
0,4 (0,14—1,03) |
TT |
11 |
45,8 |
16 |
26,2 |
0,081 |
2,38 (0,89—6,37) |
Учитывая, что оба гена координируют процес- и MDR1 C3435 на исходы терапии и проанализи-сы транспорта МТ, мы предположили возмож- ровали их межгенные взаимодействия. Данные ность взаимного влияния вариантов RFC-1 80G>A представлены в таблице 4.
Таблица 4
Частота встречаемости генотипических комбинаций SNP RFC-1 80G>A и MDR1 C3435T в группах больных РА «неответчиков» и «ответчиков» на терапию МТ
Анализ межгенных взаимодействий RFC-1 80G>A и MDR1 C3435T продемонстрировал, что комбинация гетерозиготных генотипов RFC-1 80AG+ MDR1 3435CT достоверно (OR = 0,2; 95 % CI 0,05—0,76; р = 0,019) чаще встречается у пациентов с эффективностью МТ, а у больных с резистентностью к лечению, достоверно практически в 5 раз (OR = 4,7; 95 % CI 1,2—18,7; р = 0,027) преобладает частота встречаемости комбинации генотипов RFC-1 80AG + MDR1 3435TТ. На этом основании, мы пришли к выводу, что эффективность терапии МТ у больных РА детерминирована не столько изолированными мутациями генов транспортеров RFC-1 и MDR1 , сколько их межгенными ассоциациями, что позволяет нам рассматривать комбинацию генотипов RFC-1 80AG + MDR1 3435TТ как генетический предиктор терапевтической резистентности к МТ, а комбинацию RFC-1 80АG+ MDR1 3435CТ — как маркер про-тективный в отношении ее развития.
Судя по литературным данным последнего десятилетия, исследователи разных стран заинтересованы поиском генетических предикторов эффективности МТ при РА среди целого ряда генов фо-латного цикла. Однонуклеотидные полиморфизмы транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 C3435 не только не остались без внимания, но и возможно стали наиболее изучаемыми мутациями для оценки прогноза терапии. Неоднородность накопленных данных, обусловленная в основном популяционными различиями, не позволяет однозначно
сделать вывод об ассоциации эффективности МТ с вышеуказанными полиморфизмами. Так, в части работ, выполненных на индийской, иранской и алжирской популяциях, не обнаружено взаимосвязи мутаций RFC-1 80G>A и MDR1 C3435 с эффективностью МТ, но получены выводы о роли генотипов RFC-1 80GG и MDR1 3435СТ в развитии гастроинтестинальных побочных эффектов [18; 23—25]. Ряд европейских авторов также демонстрируют отсутствие корреляции эффективности лечения МТ с SNP RFC-1 80G>A, при этом обсуждается превалирование токсичности у гомозигот RFC-1 80AA [15]. Полученные нами данные, о вероятной протективной роли генотипа RFC-1 80AA в развитии резистентности к МТ совпадают с результатами некоторых работ на китайской и европейской популяциях [26; 14]. В свою очередь выводы по предположительной роли аллеля MDR1 3435T в развитии резистентности к МТ коррелируют с результатами исследований на популяции японцев [27]. В то же время у египтян неэффективность МТ, напротив, ассоциировалось с носительством аллеля MDR1 3435С [28]. Говоря о прогностической роли генотипических комбинаций транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 C3435, хочется отметить отсутствие таких данных в литературе. Таким образом, результаты, полученные нами о большей прогностической значимости сочетанных мутаций обоих транспортеров МТ, являются новыми, перспективными и требуют дальнейшего изучения и подтверждения.
SNP RFC-1 80G>A + MDR1 C3435T |
«неответчики» (n = 24) |
«ответчики» (n = 61) |
p |
OR (95 % CI) |
||
n |
% |
n |
% |
|||
Генотипы |
||||||
RFC-1 80АА+MDR1 3435СТ |
1 |
4,2 |
6 |
9,8 |
0,667 |
0,39 (0,05 — 3,49) |
RFC-1 80АА+MDR1 3435TТ |
— |
— |
5 |
8,2 |
— |
— |
RFC-1 80АA+MDR1 3435СC |
— |
— |
2 |
3,3 |
— |
— |
RFC-1 80АG+MDR1 3435CТ |
3 |
12,5 |
25 |
40,9 |
0,019* |
0,2 (0,05—0,76) |
RFC-1 80AG+MDR1 3435TТ |
6 |
25 |
4 |
6,6 |
0,027* |
4,7 (1,2—18,7) |
RFC-1 80AG+MDR1 3435CC |
4 |
16,7 |
4 |
6,6 |
0,213 |
2,85 (0,65—12,5) |
RFC-1 80GG+MDR1 3435СT |
5 |
20,8 |
7 |
11,5 |
0,442 |
2,03 (0,58—7,17) |
RFC-1 80GG+MDR1 3435TT |
5 |
20,8 |
6 |
9,8 |
0,317 |
2,41 (0,66—8,82) |
RFC-1 80GG+MDR1 3435СC |
— |
— |
2 |
3,3 |
— |
— |
*Примечание: различия статистически значимы, р<0,05
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
Список литературы Ассоциация полиморфизмов генов-транспортеров RFC-1 и MDR1 с терапевтическим ответом на метотрексат у больных ревматоидным артритом
- Насонов Е. Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни // Научно-практическая ревматология. 2017. Т. 55, № 3. С. 277—294. doi: 10.14412/1995-4484-2017-277-294.
- Галушко Е. А., Насонов Е. Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46, № 1. С. 32—39.
- Зинчук И. Ю., Амирджанова В. Н. Социальное бремя ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2014. Т. 52, № 3. С. 331—335.
- Насонов Е. Л. Метотрексат при ревматоидном артрите — 2015: новые факты и идеи // Научно-практическая ревматология. 2015. Т. 53, № 4. С. 421—433.
- Ревматология. Российские клинические рекомендации / под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 456 с.
- Halilova K. I., Brown E. E., Morgan S. L. et al. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? // Int. J. Rheumatol. 2012. Vol. 2012. Pp. 1155—1162. doi: 10.1155/2012/978396.
- Сычев Д. А., Муслимова О. В., Гаврисюк Е. В., и др. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств // Terra medica. 2011. Т. 64, № 1. С. 4—9.
- Rangannathan Р., McLeod H. Methotrexate pharmacogenetics. The first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54, № 5. Pp. 1366—1377. doi: 10.1002/art.21762.
- Owen S. A., Hider S. L., Martin P. et al. Genetic polymorphisms in key methotrexate pathway genes are associated with response to treatment in rheumatoid arthritis patients // Pharmacogenomics J. 2013. Vol. 13 (3). Pp. 227—234. doi: 10.1038/tpj.2012.7.
- Davis L. A., Polk B., Mann A. et al. Folic acid pathway single nucleotide polymorphisms associated with methotrexate significant adverse events in United States veterans with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2014. Vol. 32, № 3. Pp. 324—332.
- Hashiguchi M., Tsuru T., Miyawaki K. et al. Preliminary study for predicting better methotrexate efficacy in Japanese patients with rheumatoid arthritis // J. Pharm. Health Care Sci. 2016. Vol. 2, № 13. Pp. 2—7. DOI: 10.1186/s40780-016-0047-6.
- Matherly L. H., Goldman D. I. Membrane transport of folates // Vitam Horm. 2003. № 66. Pp. 403—456. doi: 10.1016/s0083-6729(03)01012-4.
- Dervieux T., Kremer J., Lein D. O. et al. Contribution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis // Pharmacogenetics. 2004. Vol. 14, № 11. Pp. 733—739. DOI: 10.1097/00008571-200411000-00004.
- Drozdzik M., Rudas T., Pawlik A. et al. Reduced folate carrier-1 80G>A polymorphism affects methotrexate treatment outcome in rheumatoid arthritis // Pharmacogenomics J. 2007. Vol. 7, № 6. Pp. 404—407. doi: 10.1038/sj.tpj.6500438.
- Swierkot J., Slezak R., Karpinski P. et al. Associations between single-nucleotide polymorphisms of RFC-1, GGH, MTHFR, TYMS, and TCII genes and the efficacy and toxicity of methotrexate treatment in patients with rheumatoid arthritis // Pol. Arch. Med. Wewn. 2015. Vol. 125, № 3. Pp. 152—161. doi: 10.20452/pamw.2707.
- Pawlik A., Wrzesniewska J., Fiedorowicz-Fabrycy I. et al. The MDR1 3435 polymorphism in patients with rheumatoid arthritis // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 42, № 9. Pp. 496—503. doi: 10.5414/cpp42496.
- Ameyaw M. M., Regateiro F., Li T. et al. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity // Pharmacogenetics. 2001. Vol. 11, № 3. Pp. 217—221. doi: 10.1097/00008571-200104000-00005.
- Samara S., Irshaid Y., Mustafa K. Association of MDR1 C3435T and RFC1 G80A polymorphisms with methotrexate toxicity and response in Jordanian rheumatoid arthritis patients // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 5, № 2 (9). Pp. 746—755. doi: 10.5414/CP202098.
- Aletaha D., Neogi T., Silman A. J. et al. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 62, № 9. Pp. 2569—2581. doi: 10.1002/art.27584.
- Dervieux T., Kremer J., Lein D. O. et al. Contribution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis // Pharmacogenetics. 2004. Vol. 14, № 11. Pp. 733—739. doi: 10.1097/00008571-200411000-00004.
- Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. 3-е изд. М.: МедиаСфера, 2006. 312 с.
- Ревматология: национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2008. 720 с.
- Muralidharan N., Mariaselvam C. M., Mithun C. B., Negi V. S. Reduced folate carrier-1 80G > a gene polymorphism is not associated with methotrexate treatment response in South Indian Tamils with rheumatoid arthritis // Clin Rheumatol. 2016. Vol. 35, № 4. Pp. 879—85. doi: 10.1007/s10067-015-2917-y.
- Muralidharan N., Antony P. T., Jain V. K., Mariaselvam C. M., Negi V. S. Multidrug resistance 1 (MDR1) 3435C>T gene polymorphism influences the clinical phenotype and methotrexate-induced adverse events in South Indian Tamil rheumatoid arthritis // Eur J Clin Pharmacol. 2015. Vol. 71, № 8. Pp. 959—965. doi: 10.1007/s00228-015-1885-0.
- Boughrara W., Benzaoui A., Aberkane M. et al. No correlation between MTHFR c.677 C > T, MTHFR c.1298 A > C, and ABCB1 c.3435 C > T polymorphisms and methotrexate therapeutic outcome of rheumatoid arthritis in West Algerian population // Inflamm Res. 2017. Vol. 66, № 6. Pp. 505—513. doi: 10.1007/s00011-017-1034-6.
- Wang S., Zuo S., Liu Z., Ji X., Yao Z., Wang X. Association of MTHFR and RFC1 gene polymorphisms with methotrexate efficacy and toxicity in Chinese Han patients with rheumatoid arthritis // J Int Med Res. 2020. Vol. 48, № 2. doi: 10.1177/0300060519879588.
- Takatori R., Takahashi K. A., Tokunaga D. et al. ABCB1 C3435T polymorphism influences methotrexate sensitivity in rheumatoid arthritis patients // Clin Exp Rheumatol. 2006. Vol. 24, № 5. Pp. 546—554. PMID: 17181924.
- Shahira Fathy El Fedawy, Abeer Shehab, Rania A. Abo-Shady et al. The Influence of the MDR1 C3435T Polymorphism on Methotrexate Responsiveness in Rheumatoid Arthritis Patients // Egypt. J. Hosp. Med. 2020. Vol. 80, № 2. Pp. 857—864. doi: 10.12816/EJHM.2020.98917.