Научные статьи \ Прикладные науки. Медицина. Технология \ Mедицинские науки \ Патология. Клиническая медицина \ Нервная система. Невропатология. Неврология

Ассоциативный анализ гаплотипов и регуляторный потенциал генов серотониновых рецепторов у больных шизофренией с тардивной дискинезией

Автор: Пожидаев И.В., Иванова С.А.

Журнал: Сибирский вестник психиатрии и наркологии @svpin

Рубрика: Биологические исследования

Статья в выпуске: 1 (122), 2024 года.

Бесплатный доступ

Актуальность. Тардивная дискинезия (ТД) - это тяжелое и потенциально необратимое двигательное рас-стройство, которое может развиваться как побочный эффект длительного приема антипсихотических лекарств. Несмотря на то что патофизиологические механизмы, лежащие в основе антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии ещё недостаточно изучены, литературные данные свидетельствуют о важной роли генетических факторов и возможном нарушении дофаминергической и серотонинергической систем. Изменение генетического регуляторного потенциала серотониновых рецепторов может играть роль в развитии антипсихотик-индуцированной ТД у больных шизофренией.

Еще

Шизофрения, тардивная дискинезия, серотониновые рецепторы, гаплотип, анализ гаплотипов, локус количественного признака

Короткий адрес: https://sciup.org/142240657

IDR: 142240657 | УДК: 616.895.8:616.8-009.12:575.113.2:575.113.15:577.175.823 | DOI: 10.26617/1810-3111-2024-1(122)-27-36

Текст научной статьи Ассоциативный анализ гаплотипов и регуляторный потенциал генов серотониновых рецепторов у больных шизофренией с тардивной дискинезией

Поздняя или тардивная дискинезия (ТД) - это нежелательный эффект длительной антипсихотической терапии, характеризующийся непроизвольными движениями, как правило, орофациальных мышц, конечностей и других групп мышц, которые могут быть необратимыми даже после отмен ы препарата [1]. Согласно результатам одного из зарубежных метаанализов, проведенного на основании 41 исследовани[я и включающего более 11 тысяч пациентов, получающих антипсихотическую терапию, средняя частота встречаемости ТД составляет 25,3% [2]. Двигательные побочные эффекты, в свою очередь, осложняют течение основного заболевания, усиливая выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств, приводят к дополнительной социальной стигматизации больных, ухудшают качество жизни пациента и являются причиной отказа от терапии [3, 4, 5].

Дальнейший прогресс в области прогноза и терапии тардивной дискинезии, согласно мнению зарубежных и отечественных исследователей, неразрывно связан с пониманием механизмов, лежащих в основе развития данного расстройства, и с реализацией подходов к персонализации терапии [6, 7, 8]. Несмотря на активно разрабатываемые гипотезы возникновения побочн[ых эффектов, патофизиологические механизмы, лежащие в основе антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии, ещё недостаточно изучены [9].

В возникновении тардивной дискинезии важная роль отводится генетическим факторам, в первую очередь генам нейромедиаторных рецепторов, являющимся основн 1 ыми мишенями действия антипсихотических препаратов [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]. Наряду с дофаминовыми рецепторами, гены серотониновых рецепторов (5-HT) позиционируются как потенциальные гены-кандидаты, участвующие в патогенезе ТД [18, 19, 20, 21, 22]. Серотониновые рецепторы распространены в различных областях головного мозга, включая базальные ганглии, которые имеют большое значение в контроле двигательной активности. Изменения в функционировании серотониновых рецепторов могут быть связаны с развитием ТД [23].

Ранее на основании результатов генотипирования полиморфных вариантов 7 генов серотониновых рецепторов нами были выявлены статистически значимые ассоциации аллелей rs1928040 гена HTR2A с ТД и орофациальным фенотипом дискинезии [21]. Кроме того, были обнаружены гендер-специфические ассоциации rs1801412 HTR2C с аллелями и генотипами для лиц женского пола, страдающих поздней дискинезией.

Таким образом, изучение дальнейшей роли генов серотониновых рецепторов в механизмах развития тардивной дискинезии представляется актуальным направлением исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведение гаплотипного анализа генов серотониновых рецепторов, определение регуляторного потенциала изучаемых генов у пациентов с шизофренией при тардивной дискинезии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включена выборка из 449 пациентов, страдающих шизофренией. Критерии включения: подтвержденн 1 ый диагноз шизофрении по критериям МКБ-10, длительное применение антипсихотических препаратов, возраст пациентов от 18 до 65 лет, принадлежность к славянскому этносу, добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Обследование пациентов с целью диагностики дискинезий проводилось с использованием стандартизованной международной шкалы патологических непреднамеренных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale - AIMS), позволяющей диагностировать наличие дискинезии и степен 1 ь её выраженности. Для постановки диагноза тардивной дискинезии использовали критерий Schooler and Kane [24], в соответствии с которым необходимо наличие 3 баллов по одному из пунктов шкалы либо по 2 балла по двум пунктам шкалы. Далее баллы подверглись преобразованию в бинарный признак (наличие/отсутствие ТД). На основании примененного критерия ТД была диагностирована у 121 пациента; не имели двигательных расстройств 328 пациентов.

Для получения ДНК забор венозной крови у пациентов осуществлялся в вакуумные пробирки с антикоагулянтом ЭДТА (Vacuette EDTA). Геномную ДНК выделяли с использованием стандартного фенол-хлороформного протокола из лейкоцитов периферической крови. Последующее хранение образцов выделенной ДНК производилось в воде mQ при -20С. Качество и количество полученной ДНК оценивали с помощью спектрофотометра NanoDrop8000. Генотипирование однонуклеотидных полиморфных вариантов проводилось посредством масс-спектрометрии (MALDI-TOF) на генетическом анализаторе Sequenom MASS-Array Analyzer 4 наборами iPlex Gold 384.

Выбор полиморфн I ых вариантов для исследования был выполнен на основе литературных данных по полиморфным вариантам, изученным в отношении тардивной дискинезии и экстрапи-рамидных расстройств в других выборках с иным этническим составом, и по полиморфным вариантам генов, гипотетически принимающих участие в реализации механизмов действия антипсихотиков в терапевтических и побочн[ых эффектах.

Статистическая обработка полученных результатов генотипирования выполнена в несколько этапов. Первоначально результаты для однонук-леотидн 1 ых полиморфизмов были проверены по критерию «процент успешно прогенотипирован-ных образцов для каждого SNP» и на соответствие распределению частот генотипов ожидаемому при условии соблюдения равновесия Харди-Вайнберга с помощью критерия хи-квадрат. Последующий статистический анализ выполнен в программной среде R 3.6.2 с использованием базовых функций и дополнительных пакетов для обработки генетических данных. Ассоциативный анализ был выполнен с помощью критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера (при условии менее 5 наблюдений в любой ячейке). Ассоциативный анализ гаплотипов проводился с помощью пакета Оценку уровня экспрессии исследуемых генов в различных структурах мозга проводили на основе биоинформатического анализа с помощью атласа экспрессии . Оценку регуляторного потенциала проводили путем определения связей однонуклеотидных полиморфизмов, обнаружи 1 вших статистически значимые ассоциации между тардивной дискинезией и экспрессией генов (eQTL) с помощью портала проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx) . Для функциональной аннотации генов с целью определения биологических процессов и молекулярных функций использовался функционал базы данных Gene Ontology.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из общей выборки исследования были сформированы две группы пациентов: с тардивной дискинезией (n=121), с отсутствием побочных двигательных расстройств (n=328). Распределение пациентов с шизофренией и наличием/отсутствием ТД в соответствии с половозрастными и клиническими характеристиками представлено в таблице 1. Средний возраст больных с ТД и длительность заболевания оказались статистически значимо (р<0,001) выше, чем у пациентов без ТД.

Таблица1 1. Половозрастные и клинические характеристики пациентов с шизофренией с ТД и без ТД

Характеристика		Пациенты без ТД (п=328)	Пацие нты с ТД (и= 121)	t-критерий Стьюдента (р)
Пол	Мужчины, и (%)	152 (46,3%)	71 (58,7%)
Пол	Женщины, и (%)	176 (53,7%)	50 (41.3%)
Возраст, лет		37 \|31;48]	48 137,5; 58\|	р<0,001
Возраст манифестации. лет		24 \|20;30\|	25 \|20; 32\|	р=0.974
Длительность заболевания, лет		11 (5: 18]	20(12:29.5]	р<(),()01

Все исследованные полиморфные варианты HTR2C (rs3813929, rs569959, rs5946189, rs4911871, были отобраны в соответствии с литературными rs6318, rs12858300, rs17326429, rs1801412), HTR3A данными и проверены по базам генетических дан- (rs1176713, rs33940208, rs1062613), HTR3B ных: HTR1A (rs10042486, rs749099, rs1364043, (rs1176744), HTR6 (rs1805054). Подробные харак- rs1800042, rs6295), HTR1B (rs6298, rs6296, теристики полиморфных вариантов представлены rs130058), HTR2A (rs6314, rs6313, rs1928040, в таблице 2. rs6311, rs6312, rs7997012, rs9316233, rs2224721), Таблица1 2. Характеристики однонуклеотидных полиморфных вариантов изучаемых генов
Ген	Аллельный вариант	Хромосома: Позиция	Регион расположения	Аллели	Частота минорного аллеля по данным Enscmbl	Собственная частота минорного аллеля
Серотониновые рецепто				эы
HTR1A	rs 10042486	5:63965502	Интрон	С/Т	0.35 (С)	0.48
HTRIA	rs749099	5:63958009	Интрон	С/Т	0,35 (С)	0,47
HTR/A	rsl.364043	5:63955024	Мсжгсннос пространство	T/G	0.33 (G)	0,25
HTRIA	rs 1800042	5:63960902	Экзон	С/А/Т	<0.01 (Т)	0.003
HTRIA	rs6295	5:63962738	Интрон	C/G	0,45 (С)	0,47
HTR2A	rs6314	13:46834899	Экзон	G/A	0.07 (А)	0,26
HTR2A	rs6313	13:46895805	Экзон	G/A	0.44 (А)	0,27
HTR2A	rs 192 8040	13:46873101	Интрон	G/A	0.45 (G)	0,26
HTR2A	rs6311	13:46897343	Интрон	С/Т	0.44 (Т)	0,34
HTR2A	rs6312	13:46896689	Экзон	С/Т	0.08 (С)	0.42
HTR2A	rs7997012	13:46837850	Интрон	A/G	0.27 (А)	0,34
HTR2A	rs9316233	13:46859220	Интрон	C/G/T	0,30 (G)	0,05
HTR2A	rs222472l	13:46858019	Интрон	T/G	0.34 (Т)	0,50
HTR3A	rsl 176713	11:113989703	Экзон	A/G	0.28 (G)	0.05
HTR3A	rs33940208	11:113975355	Экзон	С/Т	0,14 (Т)	0,22
HTR3A	rsl 062613	11:113975284	Интрон	Т/С	0,25 (Т)	0.25
HTRIB	rs6298	6:77463275	Экзон	G/A	0,34 (А)	0.15
HTR1B	rs6296	6:77462543	Экзон	C/G	0,34 (G)	0.28
HTRIB	rs! 30058	6:77463564	Экзон	T/A/G	0.18(A)	0,11
HTR3B	rsl 176744	11:113932306	Экзон	А/С	0.35 (С)	0.22
HTR6	rsl 805054	1:19666020	Экзон	С/Т	0.17 (Т)	0,11
HTR2C	rs.3813929	X: 114584047	Мсжгсннос пространство	C/G/T	0.13 (Т)	0.04
HTR2C	rs569959	X: 114585887	Интрон	C/G/T	0.31 (С)	0.16
HTR2C	rs5946!89	X: 114837657	Интрон	С/Т	0.19(C)	0.05
HTR2C	rs4911871	X: 114762580	Интрон	A/G	0.17(G)	0.23
HTR2C	rs6318	X: 114731326	Экзон	C/G/T	0.17(C)	0.02
HTR2C	rsl 2858300	X: 114662932	Интрон	G/C	0.03 (С)	0.22
HTR2C	rsl 7326429	X: 114591899	Интрон	G/A	0.13 (А)	0.13
HTR2C	rsl801412	X: 114908141	Интрон	T/G	0,06 (G)	0.21
ПримечIанние. Референсная частота минорного аллеля из базы Ensebml для европеоидов.

Согласно приведённой выше характеристике частот по материалам собственного исследования и данным проекта «1000 геномов» для большей части полиморфизмов частоты минорного аллеля совпадают или имеют небольшие отклонения в пределах величин, показанных для европеоидных популяций. Вариация част от, сильно отличающихся в большую или меньшую сторону, вероятно, объясняется связью этих локусов с шизофренией.

Как следует из результатов относительно проверки распределени[я частот на соответствие ожидаемому по закону Харди-Вайнберга, не все результаты удовлетворяют данному условию, в свя- зи с чем локус rs 1176744 гена HTR3B был исключен из дальнейшего ассоциативного анализа.

Для выявления генотипа полиморфного варианта rs1928040 гена HTR2A, вносящего наибольший вклад в предрасположенность к ТД, был проведен сравнительный анализ частот гомозиготных генотипов против объединённых гетерозиготных и альтернативных гомозиготных генотипов между группами. Применительно к данному полиморфному варианту установлено, что носительство генотипа ТТ (OR=1,71, 95% CI 1,02-2,86, р=0,039) и аллель Т (OR=1,46, 95% CI 1,08-1,98, р=0,015) повышают риск развития ТД (табл. 3).

Таблица1 3. Распределение результатов сравнения частот гомозиготных генотипов против объединённых гетерозиготных и альтернативных гомозиготных генотипов для rs1928040 гена HTR 2 2A

Генотипы	Пациенты без ТД	Пациенты с ТД	OR, 95% CI	(-критерий Стьюдента (р)
CC	110 (0,387)	35 (0.292)	0,65 [0.41-1.031	0,068
TC+TT	174 (0,613)	85 (0,708)	0,65 [0.41-1.031	0,068
TT	48 (0,169)	31 (0.258)	1,71 [1.02-2,861	0,040
CC+TC	236 (0,83 i)	89 (0,742)	1,71 [1.02-2,861	0,040

ПримечIанаи е е. OR - отношение шансов, 95% CI - 95% доверительный интервал (нижняя и верхняя границы).

При проведении анализа полиморфных вариантов гена HTR2C, расположенных на Х-хромосоме, группы пациентов были дополнительно разделены по полу. Для группы женщин с шизофренией была выявлена ассоциация аллельного варианта rs12858300 (χ2=5,424, р=0,020), которая показала, что аллель С статистически значимо повышает риск развития ТД у женщин (OR=2,61, 95% CI 1,13-6,02, р=0,020). В ходе дополнительного анализа данного полиморфного варианта по открытым онлайн-базам генетических данных было обнаружено, что частота в ев-ропеоидн[ых популяциях минорного аллеля С для rs12858300 составляет 6%. Поскольку в группах сравнения было идентифицировано небольшое количество носителей данного аллеля, данный факт определяет необходимость продолжения дальнейших исследований на выборках большего объема для подтверждения вклада аллеля С в патогенез тардивной дискинезии.

Таблица1 4. Распределение результатов ассоциативного анализа между гаплотипами и наличием тардивной дискинезии

Ген	Г аллотип	Частота	OR	95% CI	1-критерий Стьюдента (р)
НИШ	refCGTGG	0,520	1.00	—	—
	TAGGC	0,245	0.94	10.65-1.341	0,720
	TATGC	0.228	1.19	\|0,82-1.73\|	0.352
НИШ	ref ССССААСС	0.254	1.00	—	—
	CCCCAGCC	0.175	1.08	10.59-1.951	0.808
	СТТТААСС	0.124	2.10	\|!.08-4.08\|	0,029*
	CTTTAGCC	0.132	0.81	10.44-1.481	0,489
HTR3A	ref ТСС	0.688	1.00	—	—
	ссс	0.071	0.89	\|0.46-1.71\|	0,728
	сст	0.143	1.05	\|0.69-1.61\|	0,815
	тст	0.078	1.15	\|0.64-2.09\|	0,639
HTR1B	ref CGA	0.479	1.00	—	—
	CGT	0.254	1.24	\|0.86-1.79\|	0,255
	ТС А	0.266	1.06	10.74-1.52!	0,738
HTR2C	ref CATAGGGT	0.645	1.00	—	—
	CATGGGGT	0.067	1.20	10.76-1.89 j	0,426
	CGCACGGT	0.105	1.10	10.75-1.621	0,629
	TGTGGGAT	0.101	0.91	10.59-1.411	0,668

ПримечIанние. ref - Референсный гаплотип с наибольшей частотой, для которого статистики не вычисляются; OR - отношение шансов; 95% CI - 95% доверительный интервал (нижняя и верхняя границы).

Относительно аллельного варианта rs1801412 гена HTR2C в группе женщин обнаружена ассоциация как для генотипов (х2=4,882, р=0,027), так и для аллелей (х2=4,646, р=0,031). Показано, что носительство аллеля Т уменьшает риск развития ТД (OR=0,34, 95% CI 0,12-0,94, р=0,031), что справедливо, соответственно, и для носительства генотипа ТТ (OR=0,32, 95% CI 0,11-0,92, р=0,027).

На следующем этапе был проведён ассоциативный анализ на основе структуры гаплотипов при наличии/отсутствии тардивной дискинезии для каждого гена серотонинового рецептора. Полученные данные представлены в таблице 4.

Таблица1 5. Данные анализа экспрессии по исследуемым генам

Названия гена, га	Изменение экспрессии в зависимости от генотипов		Название регулируемого гена, ткань	Медиана экспрессии в зависимости от генотипа	Р
HTR1A. га10042486	\| 0.0 Ё £ -1Л -2.0		RNF180 Полу шарие мозжечка	СС - 0.! 576 СТ-0.06414 ТТ - -0.6218 С - референсный аллель Т — альтернативный аллель	FDR 9.70Е-08


		сс ст тт («з (90} (4$
HTR1A, га 10042486	& ол Ё	! в ■ ©с ст п М2) (К) {44	RNFI80 Пу та мен (базальные ганглии)	СС - 0.05868 СТ-0.1175 ТТ - -0.2292 С - референсный аллель Т — альтернативный аллель	0.00002
ШК1А, 18749099	2.0 - 00	сс ст тт (42) (Ю) ДО)	RNF180 Полушарие мозжечка	СС-0.1576 СТ-0.06414 ТТ--0,6218 С - референсный аллель Т - альтернативный аллель	FDR 9.70Е-08
HTR1A, 18749099	гл S ^1ЛП В В м ■ £ -to J -2.0 ■	СС СТ тт (42) ГМ) (44)	RNF180 Путамен (базальные ганглии)	СС - 0.05868 СТ-0.1175 ТТ - -0.2292 С - референсный аллель Т - альтернативный аллель	0.00002
HTR1A, га6295	2.0 Ь:	сс ев об \|49< (М) (42)	RNF180 Полушарие мозжечка	СС-0.2153 CG-0.06414 GG--0,6392 С - референсный аллель G - альтернативный аллель	FDR I.90E-07

HTRIA. rs6295

2.0 4

о VO 4 $ G.o 1

¹ ■ ■

CC OG GG

04 01J (43?

RNF180 Путамен (базальные ганглии)

СС - 0.05868

CG-0.1249

GG - -0.2443

С - референсный аллель

G - альтернативный аллель

0.000012

HTR3A. rs33940208

2 i 0 a

§ oo

z -« U

-2 0

• •

■ /

CC CT TT

(192) (SO 0)

С! 1огП 1 Прилежащее ядро (базальные ганглии)

CC--0.04941

СТ - данные отсутствуют ТТ - данные отсутствуют

С - референсный аллсл.

Т - альтернативный аллель

0.00003

Как показано в таблице 4, по результатам ассоциативного анализа обнаружено, что гаплотип CTTTAACC гена HTR2A ассоциирован с наличием тардивной дискинезии и является предрасполагающим фактором развития данного побочного эффекта (OR=2,10, p=0,029).

С целью оценки регуляторного потенциала были изучены связи всех исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с экспрессией генов (eQTL) с помощью данных Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project . Поскольку некоторые из генов серотониновых рецепторов имеют высокий уровень экспрессии в структурах мозга, с учет ом регуляторного потенциала полиморфизма получены результаты, представленные в таблице 5. Уровен ь значимости влияния для всех найденных генетических локусов (eQTL) имеет значение р<0,0001.

Изображенные в таблице 5 графики для каждого аллельного варианта демонстрируют, как изменяется экспрессия в зависимости от генотипа. Проверка полиморфных вариантов генов, которые как в нашем исследовании, так и по данным литературы ассоциированы с развитием ТД на предмет, являются ли они eQTL-локусами, показала отсутствие информации в базе данных проекта Genotype-Tissue Expression, т.е. ни один из вариантов гена HTR2A не является генетическим локусом количественного признака, даже несмотря на то что присутствует ассоциированный гаплотип.

Для функциональной аннотации генов использовался функционал базы данных Gene Ontology с целью определения биологических процессов и молекулярных функций, в которые потенциально вовлечены исследуемые гены. Были отобраны пять биологических путей и пять молекулярных функций с наименьшим значением p с поправкой FDR для достижения наиболее значимых результатов (табл. 6 и 7).

Таблица1 6. Классификация биологических путей в соответствии с базой данных Gene Ontology

Классификатор	Биологический путь	Гены, задействованные в биологическом пути	FDR
G0:00072l0	Сигнальный путь рецептора серотонина	HTRIA. HTR2A. HTR3A. HTRIB. HTR3B. HTR6	1.22c-19
G0:0007268	Химическая синаптическая передача	HTRIA. HTR2A. HTR3A. HTRIB. HTR3B. HTR6	1 44c-1 1
G0:0007187	Сигнальный путь рецептора, связанный с G-белком, связанный со вторичным мессенджером циклических нуклеотидов	HTRIA. HTR2A. HTRIB. HTR6	4.028-11
GO:0007267	Межклеточная передача сигналов	HTRIA. HTR2A. HTR3A. HTRH3. HTR3B. HTR6	3.83e-10
GO:0009719	От вет на эндогенный раздражитель	HTRIA. HTR2A. HTR3A. HTRH3. HTR3B. HTR6	3.62e-09

ПримечIанние. GO: - классификатор в соответствии с принятой классификацией в базе Gene Ontology, FDR - значение уровня значимости с поправкой FDR в отношении аннотированных генов исследованного биологического пути.

Таблица1 7. Классификация молекулярных функций в соответствии с базой данных Gene Ontology

Классификатор	Мо ле ку ляр ная фу н кния	Гены, задействованные в молекулярной функции	FDR
G0:0008227	Активность аминового рецептора, связанного с G-белком	HTR1A. НИСА. Hl Hili. HTR6	2.48Е-16
G0:0030594	Активность рецептора нейротрансмиттера	НТК!А. HTR2A.HTR3A. HTRIB. HTR3B. HTR6	2.48Е-16
G0:0004993	Активность рецептора серотонина. связанная с G-белком	HTR1A. HTR2A. HTRIB. HTR6	9.08Е-15
00:0004888	Активность трансмембранного сигнального рецептора	HTR1A. HTR2A. HTR3A. HTRIB. HTR3B. HTR6	7.05E-I0
GO:0051378	Связывание серотонина	HTR1A. HTR2A.HTR3A. HTRIB	1.39Е-08

Примеч 1 анние. GO: - классификатор в соответствии с принятой классификацией в базе Gene Ontology, FDR - значение уровня значимости с поправкой FDR в отношении аннотированных генов исследованной молекулярной функции.

Таблица 8. Результаты анализа сайтов связывания факторов транскрипции

Ген. Полиморфизм	П оследо вате льность	Аллель	Транскрипционный фактор
TS1928040 HTR2A	CTTCAGAGACAAATTCTC ATTCAAArGTGAAATGAT СТТСAGTTATGAGTG	С - референсный	GR-bcta. C/EBP-bcla
TS1928040 HTR2A	CTTCAGAGACAAATTCTC ATTCAAArGTGAAATGAT СТТСAGTTATGAGTG	Т - альтернативный	GR-beta, C/EBPbeia
rsl8OI4!2 HTR2C	ATAGCTTTTCACTTCTTA AGGACAGFGTTCAAATTC TGАТТАТТАСААСАА	Т - референсный	GR-bcta, FOXP3, C/EBP-bcia. TFII-I, IRF-2, PR B* PR A. AR
rsl8OI4!2 HTR2C	ATAGCTTTTCACTTCTTA AGGACAGFGTTCAAATTC TGАТТАТТАСААСАА	G - альтернативный	GR-bcta, FOXP3, C/EBP-bcta. TFII-I, IRF-2, RXR-alpha. RAR-bcia. GR-alplia**

ПримечIанние. V - показано место, где находится однонуклеотидный полиморфизм; * - транскрипционный фактор, который имеет сайт связывания в последовательности референсного аллеля, но пропадает при исследовании последовательности альтернативного аллеля; ** - сайт связывания транскрипционного фактора, который отсутствует в последовательности референсного аллеля, но появляется при исследовании последовательности альтернативного аллеля.

По итогам анализа сайтов связывания транскрипционных факторов для ассоциированных полиморфных вариантов генов HTR2A и HTR2C были получены результаты, представленные в таблице 8. Как видно из показателей данного анализа, изученные полиморфные варианты имеют сайты связывания, которые при однонуклеотидной замене добавляются или наоборот исчезают. При исследовании последовательности с альтернативным аллелем появляются сайты связывания транскрипционных факторов, таких как RXR-alpha, RAR-beta, GR-alpha, GR-альфа, которые участвуют в регуляции многих биологических процессов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование и биоинформационн ый анализ позволили обнаружить ассоциации между тардивной дискинезией и полиморфными вариантами rs1928040 гена HTR2A, rs12858300 и rs1801412 гена HTR2C, а также гаплотипом CTTTAACC гена HTR2A. Установлено, что ни один из генетических полиморфизмов не является eQTL-локусом. В то же время для изученных вариантов существуют сайты связывания, которые добавляются или исчезают при однонуклеотидной замене. Выявленные ассоциации и аннотация биологических путей исследуемых генов подтверждают вовлечённость генов серотонинергических рецепторов в патогенез тардивной дискинезии, индуцированной длительной антипсихотической терапией.

Список литературы Ассоциативный анализ гаплотипов и регуляторный потенциал генов серотониновых рецепторов у больных шизофренией с тардивной дискинезией

Correll CU, Kane JM, Citrome LL. Epidemiology, prevention, and assessment of tardive dyskinesia and advances in treatment. J Clin Psychiatry. 2017 Sep/Oct;78(8):1136-1147. doi: 10.4088/JCP.tv17016ah4c. PMID: 29022654.
Carbon M, Hsieh CH, Kane JM, Correll CU. Tardive dyskinesia prevalence in the period of second-generation antipsychotic use: a meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2017 Mar;78(3):e264-e278. doi: 10.4088/JCP.16r10832. PMID: 28146614.
Корнетова Е.Г., Бойко А.С., Бородюк Ю.Н., Семке А.В. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска. Томск: Изд-во «Новые печатные технологии», 2014. 106 с.
Rekhi G, Tay J, Lee J. Impact of drug-induced Parkinsonism and tardive dyskinesia on health-related quality of life in schizophrenia. J Psychopharmacol. 2022 Feb;36(2):183-190. doi: 10.1177/ 02698811211055812. Epub 2022 Jan 3. PMID: 34979813.
Takeuchi H, Mori Y, Tsutsumi Y. Pathophysiology, prognosis and treatment of tardive dyskinesia. Ther Adv Psychopharmacol. 2022 Oct 21;12:20451253221117313. doi: 10.1177/20451253221117313. PMID: 36312846; PMCID: PMC9597038.
Корнетова Е.Г., Семке А.В., Дмитриева Е.Г., Бородюк Ю.Н., Бойко А.С. Клинические и социальные факторы риска тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией в процессе лечения антипсихотиками. Бюллетень сибирской медицины. 2015. Т. 14, № 1. С. 32-39.
Loonen AJ, Ivanova SA. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia. CNS Spectr. 2013 Feb;18(1):15-20. doi: 10.1017/s1092852912000752. PMID: 23593652.
Caroff SN. A new era in the diagnosis and treatment of tardive dyskinesia. CNS Spectr. 2022 Oct 24:4-14. doi: 10.1017/S1092852922000992. Epub ahead of print. PMID: 36278439.
Вайман Е.Э., Шнайдер Н.А., Незнанов Н.Г., Насырова Р.Ф. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии. Бюллетень сибирской медицины. 2019. Т. 18, № 4. С. 169-184. doi: 10.20538/1682-0363-2019-4-169-184.
Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Лунен А. Фармакогенетика тардивной дискинезии. Томск: Изд-во «Новые печатные технологии», 2015. 120 с.
Müller DJ, Chowdhury NI, Zai CC. The pharmacogenetics of antipsychotic-induced adverse events. Curr Opin Psychiatry. 2013 Mar;26(2):144-50. doi: 10.1097/YCO.0b013e32835dc9da. PMID: 23370274.
Boiko AS, Ivanova SA, Pozhidaev IV, Freidin MB, Osmanova DZ, Fedorenko OY, Semke AV, Bokhan NA, Wilffert B, Loonen AJM. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia in schizophrenia: the role of chrm1 and chrm2 muscarinic receptors. World J Biol Psychiatry. 2020 Jan;21(1):72-77. doi: 10.1080/15622975.2018.1548780. Epub 2019 Jan 9. PMID: 30623717.
Levchenko A, Kanapin A, Samsonova A, Fedorenko OY, Kornetova EG, Nurgaliev T, Mazo GE, Semke AV, Kibitov AO, Bokhan NA, Gainetdinov RR, Ivanova SA. A genome-wide association study identifies a gene network associated with paranoid schizophrenia and antipsychotics-induced tardive dyskinesia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Mar 8;105:110134. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110134. Epub 2020 Oct 13. PMID: 33065217.
Lanning RK, Zai CC, Müller DJ. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: an updated review of the literature. Pharmacogenomics. 2016 Aug;17(12):1339-51. doi: 10.2217/pgs.16.26. Epub 2016 Jul 29. PMID: 27469238.
Loonen AJ, Wilffert B, Ivanova SA. Putative role of pharmacogenetics to elucidate the mechanism of tardive dyskinesia in schizophrenia. Pharmacogenomics. 2019 Nov;20(17):1199-1223. doi: 10.2217/pgs-2019-0100. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31686592.
Шнайдер Н.А., Вайман Е.Э., Незнанов Н.Г., Насырова Р.Ф. Фармакогенетика антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств. СПб.: Изд-во ДЕАН, 2022. 288 с.
Федоренко О.Ю., Иванова С.А., Корнетова Е.Г. Роль полиморфизма генов дофаминовой и глутаматной систем в клинической гетерогенности шизофрении и развитии антипсихотик-индуцированных побочных эффектов. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2023. № 1 (118): 5-13. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2023-1(118)-5-13.
Вайман Е.Э., Шнайдер Н.А., Незнанов Н.Г., Насырова Р.Ф. Гены-кандидаты, участвующие в развитии антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией. Нервно-мышечные болезни. 2020. Т. 10, № 3. С. 10-26. https://doi.org/10. 17650/2222-8721-2020-10-3-10-26.
Федоренко О.Ю., Иванова С.А., Семке А.В., Бохан Н. А. Тардивная дискинезия: успехи современной фармакогенетики. Современная терапия психических расстройств. 2017. № 1. С. 22-28.
Hsieh CJ, Chen YC, Lai MS, Hong CJ, Chien KL. Genetic variability in serotonin receptor and transporter genes may influence risk for tardive dyskinesia in chronic schizophrenia. Psychiatry Res. 2011 Jun 30;188(1):175-6. doi: 10.1016/j.psychres. 2010.10.006. Epub 2010 Nov 4. PMID: 21055833.
Pozhidaev IV, Paderina DZ, Fedorenko OY, Kornetova EG, Semke AV, Loonen AJM, Bokhan NA, Wilffert B, Ivanova SA. 5-Hydroxytryptamine Receptors and Tardive Dyskinesia in Schizophrenia. Front Mol Neurosci. 2020 Apr 24;13:63. doi: 10.3389/fnmol.2020.00063. PMID: 32390801; PMCID: PMC7193905.
Tsermpini EE, Redenšek S, Dolžan V. Genetic factors associated with tardive dyskinesia: from pre-clinical models to clinical studies. Front Pharmacol. 2022 Jan 24;12:834129. doi: 10.3389/fphar. 2021.834129. PMID: 35140610; PMCID: PMC8819690.
Loonen AJM, Ivanova SA. Role of 5-HT2C receptors in dyskinesia. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2016;8(1):5-10.
Schooler NR, Kane JM. Research diagnoses for tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry. 1982 Apr;39(4):486-7. doi: 10.1001/archpsyc.1982. 04290040080014. PMID: 6121550.

Еще