Атипичный гемолитико-уремический синдром в клинической практике

В настоящее время тромботическая микроангиопатия (ТМА) включает в себя большую многообразную группу состояний, для которой характерна общая гистологическая картина, но разные механизмы развития [1, 2]. В основе ТМА лежат образование тромбов и эндотелиальные повреждения, приводящие к тяжелым органным повреждениям, главным образом – к почечной недостаточности с тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА) [3–8]. Генетический дефект металлопротеазы (ADAMTS-13), расщепляющей фактор Виллебранда, из-за сниженной активности способствует образова- нию микротромбов [9]. Вследствие массивного тромбообразования потребляется большое количество тромбоцитов, что обусловливает их количественное уменьшение, в результате распространенный процесс в микроциркулятор-ном русле приводит к массивному ишемическому повреждению различных органов: сердца, почек, желудочно-кишечного тракта [10].

С течением времени все больше расширяется список возможных этиологических факторов, приводящих к неконтролируемой активации комплемента в альтернативном пути. Сегодня накоплено достаточно данных о взаимосвязи новой коронавирусной инфекции

(COVID-19) и тромботической микроангиопатии [11, 12]. Учитывая механизмы повреждения микрососудистого русла, особенно важно своевременно диагностировать ТМА и провести патогенетическое лечение, что, однако, затруднено, так как требуются глубокий клинико-лабораторный анализ, а также контроль ряда генетических факторов.

В данной статье мы представляем клинический случай атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) у пациентки, получавшей терапию препаратом «Экулизумаб» в условиях нефрологического отделения Клиник СамГМУ.

Описание клинического случая. Пациентка Б., 49 лет, жительница Самарской области. С 10-х чисел июля 2020 г. стала отмечать нарастающую одышку на фоне лихорадки в течение 8 дней до 37,8–39,5 °С. При госпитализации в инфекционную клинику диагностирована коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19, с поражением 30 % легких. Подтверждение ПЦР-диагностикой не получено, вирус не идентифицирован. Дальнейшее лечение получала в терапевтическом отделении Чапаевской ЦРБ, где находилась с диагнозом «внебольничная двусторонняя бактериальновирусная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность 1 степени», откуда выписана через 7 дней для прохождения амбулаторного лечения.

В течение последующих 24 дней после выписки из стационара наблюдались жалобы на выраженную слабость, мучительную тошноту, многократную рвоту желчью, боль в животе, преимущественно в правом подреберье, жидкий стул до 5–7 раз в сут. В анализах крови сохранялся лейкоцитоз ((11…17)×109/л), в биохимическом анализе крови впервые выявлены повышение креатинина (224 мкмоль/л), увеличение мочевины (13,1 ммоль/л).

С подозрением на обострение хронического панкреатита пациентка доставлена в хирургическое отделение. В связи с диагностированным острым повреждением почек (олигурия, креатинин сыворотки крови 644 мкмоль/л) на фоне снижения количества тромбоцитов (32×109/л) 03.09.2020 переведена в нефрологическое отделение Клиник СамГМУ.

При поступлении состояние пациентки соответствовало средней степени тяжести. В сознании. Кожный покров бледный, отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки, в легких с обеих сторон – влажные хрипы в нижних отделах, частота дыхания – 21 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 102 уд./мин, АД – 150/120 мм рт. ст. При обследовании отмечена быстро нарастающая анемия (гемоглобин 93–67 г/л), тромбоцитопения (32×109/л), в биохимическом анализе крови – повышение креатинина (644 мкмоль/л), уровни трансаминаз были в пределах нормы (АСТ 12 ЕД/л, АЛТ 34 ЕД/л), гипокалиемия (2,7 ммоль/л), гипонатриемия (132 ммоль/л). В общем анализе мочи – протеинурия (5,0 г/л), микрогематурия. Тяжесть состояния определялась выраженной анемией, тромбоцитопенией, острым повреждением почек, что потребовало начала заместительной почечной терапии сеансами продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).

В течение последующих дней наблюдалась трудно корригируемая артериальная гипертензия (АД 190/100 мм рт. ст.). Сочетание тромбоцитопении и анемии позволило заподозрить тромботическую микроангиопатию, что потребовало проведения некоторых анализов, показавших следующие результаты: проба Кумбса – негативная, шизоциты в крови – 17 %, резкое снижение концентрации гаптоглобина до 0,11 г/дл (норма 2–14 г/дл), ЛДГ – 1050 ЕД/л (норма 240–480 ЕД/л). При дополнительном обследовании были выявлены диффузные изменения почек с увеличением размеров с обеих сторон (справа 120×62 мм, слева 122×66 мм). С учетом развития полиор-ганной недостаточности у пациентки с признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопении была констатирована тромботическая микроангиопатия. В целях исключения вторичной ТМА проводилась дифференциальная диагностика системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФС) (первичного и вторичного), ВИЧ-инфекции, онкопатологии и ДВС-син-дрома (по шкале ISTH явного ДВС-синдрома набрано 3 балла). Сходные клинико-лабораторные проявления первичных форм ТМА по- требовали исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), для чего проведено исследование на ADAMТS-13, уровень которой составил 13–49 % (референсные значения 93–113 %), что в итоге позволило диагностировать аГУС. Еще одним доводом в пользу развития комплементопосредованной ТМА послужила выявленная гипокомплементемия – снижение концентрации С3-компонента комплемента до 0,55 г/л (норма 0,9–1,8 г/л), что свидетельствует о его повышенном потреблении. Генетический анализ выявил наличие антител к фактору Н (17,8 AU/ml), что дало основание подтвердить наличие атипичного гемолитико-уремического синдрома. К сеансам ПВВГДФ, трансфузиям отмытых эритроцитов (11 сеансов гемотрансфузий), ан- тибактериальной и дезинтоксикационной терапии с 03.09.2020 по 12.09.2020 добавили лечение свежезамороженной плазмой (СЗП) в режиме плазмообмена № 2 из расчета 80 мл на 1 кг веса с последующими инфузиями СЗП до 12-го дня госпитализации, с 06.09.2020 был добавлен гепарин 5000 ЕД подкожно 3 раза в день. Для лечения артериальной гипертензии использовались ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, антагонисты кальция.

На 12-е сут после начала лечения появилась тенденция к незначительному улучшению: рост числа тромбоцитов в крови до 96×109/л, увеличение диуреза (2,5 л/сут), снижение ЛДГ до 690 МЕ/л на фоне снижения уровня креатинина сыворотки в крови до 240 мкмоль/л (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня креатинина, ЛДГ, тромбоцитов при госпитализации

Fig. 1. Changes in creatinine, LDH, and platelet levels on hospital admission

К 16-му дню госпитализации получено экспертное заключение из ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. М.И. Сеченова Минздрава Рос- сии, завизированное профессором С.В. Моисеевым, профессором Н.Л. Козловской, доцентом Ю.М. Коротчаевой, где учтены осо- бенности клинико-лабораторной картины, включающие дебют после перенесенной пневмонии, предположительно вирусной этиологии, наличие полиорганной недостаточности, показатель ADAMS-13 (13–49 %), что подтвердило диагноз атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) и позволило включить пациентку в региональный сегмент Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению жизни граждан, и запустить алгоритм получения жизненно важного препарата «Экулизумаб». В целях иммунизации против Neisseria meningitidis пациентка 22.09.2020 вакцинирована препаратом «Менактра».

Однако через 12 дней после отмены инфузий СЗП (с 25.09.2020) констатирован рецидив – явления интоксикации, поражение ЦНС, абдоминальный, тромбогеморрагический синдромы: лихорадка до 38–39 °С, петехии, обширные экхимозы на передней поверхности бедер, руках, потеря сознания, множественные судорожные припадки, неконтролируемый уровень артериального давления (190– 220 на 100–120 мм рт. ст.). В общем анализе крови – гемолитическая анемия (эритроциты 2,06×1012/л, гемоглобин 39 г/л), лейкоцитоз (17,01×1012/л), повышение ЛДГ (1180 МЕ/л), увеличение СРБ до 144 мг/л (норма 5 мг/л). В последующем лечение проводилось в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Тяжелое состояние пациентки было обусловлено наличием полиорганной недостаточности, в основном за счет поражения ЦНС, и присоединившейся клиникой острого живота, что в итоге повлияло на решение консилиума о проведении диагностической лапаротомии с подозрением на тромбоз мезентериальных сосудов с последующим решением вопроса дальнейшей тактики. В результате исследования исключена хирургическая патология. На фоне антибиотикотерапии («Меронем», «Левофлоксацин») проведена индукционная терапия «Экулизумабом» – 900 мг 1 раз в неделю № 2 (28.09.2020, 05.10.2020), которая к успешному исходу не привела. Несмотря на проведение антикомплементарной терапии, пациентка скончалась.

Патологоанатомический диагноз: D 59.3 Атипичный гемолитико-уремический синдром. Кровоизлияния: субэпикардиально, суб-плеврально, в брыжейке кишечника, тромбоз мелких ветвей легочной артерии. Острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу в правой гемисфере головного мозга с прорывом в желудочки и вторичными ишемическими изменениями левой гемисферы. Отек головного мозга. Вклинение ствола.

Обсуждение. Вышеизложенное клиническое наблюдение демонстрирует сложности диагностики аГУС у больного, обследование которого проводилось в два этапа. На первом этапе установлен симптомокомплекс, подтвердивший ТМА, в ходе дальнейшей дифференциальной диагностики исключены основные формы первичной ТМА, для которых характерны сходные клинико-лабораторные проявления. На протяжении госпитализации были исключены вторичные причины ТМА: СКВ (отрицательный волчаночный антикоагулянт и негативные показатели аутоиммунного воспаления), катастрофический АФС (b2-гликопротеин-1, антитела к кардиолипину не выявлены) и ВИЧ-инфекция, что позволило исключить вторичный механизм ТМА. Триггером ТМА в данном случае могла послужить неподтвержденная вирусная инфекция, предположительно SARS-CoV-2 [13–15].

Многообразие клинической картины в совокупности с длительным анамнезом заболевания и достаточно поздним введением препарата «Экулизумаб» не привели к успеху, вследствие чего не удалось избежать потери пациентки. Описанный нами клинический опыт дает основание предположить, что разбор неудачного случая поможет помочь распознать данную патологию на более ранних этапах.

Внесение аГУС в программу льготного обеспечения пациентов, страдающих 14 редкими и высокозатратными нозологиями, способствует доступности и более раннему началу антикомплементарной терапии у данной категории пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Рогозина Л.А., Давыдкин И.Л.

Участие в исследовании, обработка материала: Фатенков О.В., Гиматдинова Г.Р.

Статистическая обработка данных: Рогозина Л.А., Данилова О.Е., Хайретдинов Р.К.

Анализ и интерпретация данных: Рогозина Л.А., Данилова О.Е.

Написание и редактирование текста: Хайретдинов Р.К., Гиматдинова Г.Р., Рогозина Л.А.