Байесовский сетевой метаанализ эффектов различных тренировочных программ на метаболизм жировой ткани у мышей с диабетом 2-го типа

Yun Yuyfen, ,

E.Yu. Dyakova, ,

Qu Xianbo, ,

Zhang Tongyan, ,

Введение. Диабет является все более серьезной глобальной проблемой здоровья. Основная патофизиология сахарного диабета 2-го типа включает снижение секреции инсулина, повышение инсулинорезистентности, увеличение секреции глюкозы в печени и механизмы, связанные с жировыми клетками [1]. Жировая ткань подразделяется на белую и бурую в зависимости от функции и морфологии. Избыточное накопление энергии, связанное с ожирением, в основном происходит в белой жировой ткани, тогда как бурая жировая ткань представляет собой термогенную ткань, ответственную за сжигание энергии путем теплопродукции. Эта ткань содержит множество небольших липидных капель [2]. PGC-1α является важным посредником в процессе бурого жирообразования, регулируя различные механизмы митохондриального метаболизма. Дефицит PGC-1α значительно снижает индукцию термогенных генов [3], таких как UCP-1 и FGF21 [4], которые влияют на регуляцию энергетического метаболизма [5]. Белок UCP1 является центральным элементом термогенеза в бурой жировой ткани и системного энергетического гомеостаза, его считают мощным регулятором общего энергетического метаболизма у грызунов и людей [6]. Бурый жир состоит из пористых липидных капель небольшой площади, а прогениторные клетки бурой жировой ткани в процессе развития инициируют экспрессию гена PRDM16, что приводит к их превращению в зрелые бурые адипоциты [7]. Недавно было предложено использовать методы, направленные на индукцию бурого фенотипа в белой жировой ткани и повышение активности бурой жировой ткани в качестве терапии метаболических заболеваний, таких как диабет 2-го типа [8].

Физические упражнения имеют важное значение для комплексного управления патогенезом диабета 2-го типа. Различные виды упражнений, включая аэробные тренировки, силовые тренировки, комбинированные тренировки и высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT) [9], могут улучшить здоровье и контроль уровня сахара в крови у пациентов с диабетом 2-го типа, постпрандиальную гипергликемию. Режим физических упражнений является важным фактором, влияющим на эффективность лечения, однако вопрос о том, какие упражнения оказывают наилучшее влияние на липидный обмен у больных сахарным диабетом, остается спорным. Сетевой мета-анализ был проведен для оценки влияния различных программ физических упражнений на липидный обмен у животных с диабетом 2-го типа, что может послужить основой для дальнейших исследований, направленных на разработку возможных стратегий физической активности в рамках будущих интервенционных исследований.

Материалы и методы. Критерии включения:

• •    Тип исследования: рандомизированные контролируемые испытания.

• •    Объект исследования: мыши.

• •    Вид физической нагрузки: разделение на группы было осуществлено по типам физических упражнений: регулярные аэробные упражнения (AE), силовые упражнения (RE), высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT), плавание (SE), умеренные выносливые упражнения (END), интервальные тренировки средней интенсивности (MIT), свободный бег с аэробными упражнениями (VOL AE).

• •    Показатели: масса тела, уровень экспрессии ключевых генов, связанных с липид-

• ным метаболизмом (UCP-1, PRDM-16, PGC-1α, CIDEA), индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR).

Стратегия поиска: исследователи выполняли поиск в соответствии с планом. Базы данных для поиска включали PubMed, Scopus, EBSCO, Web of Science, CNKI, охватывая период от создания баз до апреля 2025 года. Поисковые термины включали «type 2 diabetes», «Type 2 Diabet», «Exercises», «Tissue Brown Adipose», «brown-like fat».

Статистические методы: данные, извлеченные из исследований, предварительно обрабатывались с помощью программного обеспечения Excel 2016 и преобразовывались в форму средней разницы и стандартного отклонения между показателями до и после вмешательства. Определение наилучшего вида тренировок осуществлялось путем построения графика площади под кривой ранжирования. Наличие эффекта малого размера выборки или публикационной предвзятости оценивалось с помощью скорректированной воронкообразной диаграммы.

Результаты. Включено всего 24 статьи, все на английском языке, включая 526 экспериментальных животных. В итоговую группу входили исследования с беговой до- рожкой, аэробные упражнения (AE), силовые упражнения (RE), высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT), плавание (SE), умеренные аэробные тренировки (END), тренировки средней интенсивности (MIT) и свободный бег (VOL AE). Ключевые характеристики включенных исследований представлены на рис. 1.

Сетевой граф (рис. 2) показывает, что количество образцов для аэробных упражнений (AE) и высокоинтенсивных интервальных тренировок (HIIT) было наибольшим. В двух исследованиях проводилось прямое сравнение аэробных упражнений (AE), силовых упражнений (RE) и высокоинтенсивных интервальных тренировок (HIIT).

В отношении увеличения уровня экспрессии CIDEA свободный бег был эффективнее, чем отсутствие нагрузки, разница была статистически значимой (P < 0,05).

Длительные регулярные беговые тренировки (AE) имели самые высокие значения SUCRA для UCP-1 и PGC-1α – соответственно 75,5 и 92,7 %, а для увеличения экспрессии PRDM-16 и снижения индекса инсулинорези-стентности (HOMA-IR) плавание (SE) имело самые высокие значения SUCRA – 84 %. Подробные данные представлены на рис. 3.

Рис. 1. Этапы поиска и отбора литературы

Fig. 1. Literature search and selection stages

Рис. 2. Сетевая диаграмма взаимосвязей между типами тренировок и исследуемыми показателями Fig. 2. Network diagram of the relationships between exercise types and evaluated indicators

Рис. 3. Кумулятивные вероятности ранжирования эффективности тренировочных программ (SUCRA)

Fig. 3. Cumulative ranking probabilities (SUCRA) for exercise effectiveness

Большинство точек находятся внутри границ воронкообразного графика, симметрия диаграммы сохраняется, существенного риска публикационного смещения не выявлено. Подробные данные представлены на рис. 4.

Аномалии жирового обмена являются основным фактором, способствующим развитию диабета 2-го типа. В экспериментах на людях и моделях грызунов с диабетом 2-го типа было доказано, что физическая активность может оказывать положительное влияние на инсу-линорезистентность и жировой обмен [10]. В данном исследовании путем сетевого метаанализа сравнивались различные программы физических упражнений для улучшения состояния мышей с диабетом 2-го типа. Результаты показали, что длительные регулярные беговые тренировки (AE) значительно повы-

Рис. 4. Воронкообразная диаграмма оценки публикационного смещения Fig. 4. Funnel plot for publication bias assessment

шают уровень экспрессии UCP-1 и PGC-1α, и эти результаты превосходят другие виды упражнений. Плавание (SE) оказалось наиболее эффективным в повышении уровня экспрессии PRDM-16 и снижении индекса инсулино-резистентности (HOMA-IR), а высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT) оказались наиболее эффективными для снижения массы тела.

Физические упражнения вызывают благоприятные адаптации в тканях, стимулируя секрецию факторов из белой жировой ткани, бурой жировой ткани и других тканей, что противодействует ожирению и метаболическим нарушениям [11, 12]. Однако некоторые исследования показывают, что высокожировая диета повышает термогенную активность межлопаточной и аортальной бурой жировой ткани у мышей, тогда как физическая нагрузка, напротив, подавляет её и снижает уровни экспрессии PGC-1α и UCP-1 [13].

Польза физических упражнений для диабетиков, включая улучшение состояния мышц и жировой ткани, широко признана [14, 15]. В этом исследовании сравнивались эффекты различных видов упражнений на жировую ткань для определения оптимальной программы физических упражнений. Результаты показали, что длительные регулярные беговые тренировки наиболее эффективны для улучшения уровня UCP-1 у мышей с диабетом 2-го типа, что соответствует результатам исследования Yifan Guo и др. Результаты чистого метаанализа показали, что интервальные тренировки высокой интенсивности превосходят интервальные тренировки умеренной интенсивности. Также длительные регулярные беговые тренировки превосходят другие виды упражнений в увеличении экспрессии PGC-1α. Это подтверждает, что для индукции экспрессии UCP-1 под влиянием упражнений необходим PGC-1α, особенно при длительных тренировках [17], и что у мышей с гиперэкспрессией PGC-1α уровень мРНК UCP-1 также значительно повышен [16]. Также имеются данные, показывающие, что, хотя HIIT и MICT улучшают поглощение глюкозы скелетными мышцами и подкожной белой жировой тканью, они не оказывают стимулирующего эффекта на бурую жировую ткань, а в некоторых случаях даже снижают её способность к утилизации глюкозы [17].

Плавание как основной вид нагрузочных упражнений имеет преимущество в устранении ограничений, связанных с ожирением и сопутствующими проблемами. Плавание также доказало свою способность увеличивать чувствительность к инсулину у животных с диабетом [18] и снижать индекс инсулиноре-зистентности [19]. Наши результаты показали, что плавание (SE) наиболее эффективно снижает индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) по сравнению с регулярными аэробными упражнениями и другими видами тренировок. Выработка PRDM16 может способствовать увеличению энергозатрат, улучшению толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину [20]. Согласно проведенному анализу, плавание более эффективно увеличивает экспрессию PRDM-16, в то время как среди других упражнений высокоинтенсивные интервальные тренировки значительно эффективнее, чем умеренные аэробные тренировки, что согласуется с результатами других исследований, показывающих, что высокоинтенсивные интервальные тренировки более эффективны для контроля гликемии, снижения веса, метаболического и сердечнососудистого состояния у пациентов с диабетом 2-го типа по сравнению с умеренными упражнениями [21, 22]. Высокоинтенсивные интервальные тренировки оказывают более сильное стимулирующее воздействие на экспрессию UCP-1 в бурой жировой ткани у животных с ожирением по сравнению с умеренными упражнениями, также увеличивая мультицеллюлярный и митохондриальный объем жировой ткани, в то время как умеренные упражнения не показали такого эффекта [23].

Заключение. Согласно проведенному анализу, длительные регулярные беговые тренировки, плавание и высокоинтенсивные интервальные тренировки могут быть эффективными стратегиями для улучшения жирового обмена у мышей с диабетом 2-го типа. Наши данные показывают, что физические упражнения влияют не только на общее состояние метаболизма, но и на ключевые молекулярные механизмы, связанные с термогенезом и инсу-линочувствительностью. Кроме того, при составлении программы упражнений помимо различных видов физической активности необходимо учитывать такие факторы, как интенсивность упражнений, количество подходов и повторений.