Бета-адренореактивность мембран эритроцитов как биомаркер клинического фенотипа суправентрикулярных реентри тахикардий у детей

Пароксизмальные суправентрикулярные реентри тахикардии (ПСРТ), включающие атриовентрикулярные узловые реципрокные тахикардии (АВУРТ) и тахикардии с участием дополнительных предсердно-желудочковых соединений (ДПЖС), представляют собой наиболее распространенный класс устойчивых тахиаритмий в детском возрасте1. Их клиническое течение отличается выраженной гетерогенностью – от бессимптомных форм, являющихся случайной электрокардиографической находкой, до тяжелых, жизнеугрожающих пароксизмов, особенно у пациентов с синдромом Вольфа – Паркинсона – Уайта (WPW) и быстрым антероградным проведением по дополнительным путям [1].

Патофизиологическим субстратом ПСРТ является наличие анатомического или функционального контура ре-ентри [2], а триггером для его активации и поддержания часто выступает изменение вегетативного баланса [3]. Симпатическая нервная система (СНС) играет ключевую проаритмогенную роль: катехоламинергическая стимуляция через β1-адренорецепторы миокарда и проводящих путей снижает рефрактерность и увеличивает скорость проведения, создавая электрофизиологические условия, благоприятные для возникновения и поддержания циркуляции волны возбуждения. В последние годы сформировалась концепция «нейрогенного ремоделирования», предполагающая, что повторяющиеся эпизоды тахикардии сами по себе могут индуцировать хроническую активацию СНС, формируя порочный круг и усугубляя течение аритмии [4–6].

Несмотря на понимание общей роли СНС, оценка ее индивидуального вклада у конкретного пациента, особенно в педиатрической практике, остается сложной задачей. В этом контексте метод определения β-адренореактив-ности мембран эритроцитов (β-АРМ) предлагает следующее решение. Он оценивает функциональное состояние β-адренорецепторов in vitro по степени стабилизации липидного бислоя мембраны под действием β-адренобло-катора. Повышение показателя β-АРМ (> 20 усл. ед.) интерпретируется как признак десенситизации рецепторов – адаптационного ответа на их хроническую гиперстимуляцию, что служит косвенным, но стандартизированным маркером длительной симпатической гиперактивации [7–9]. Хотя связь симпатической гиперактивности с частотой и резистентностью аритмий, например, фибрилляции предсердий у взрослых, хорошо документирована [10], ее роль в модуляции клинического фенотипа ПСРТ у детей, особенно в контексте индивидуальной адренореактивности, изучена недостаточно. Восполнение этого пробела может иметь важное практическое значение для совершенствования стратификации риска, в первую очередь, у детей с асимптомным феноменом WPW, а также для персонализации терапевтических подходов [11].

Цель исследования: оценить уровень β-АРМ у детей с различными формами ПСРТ (феномен WPW, синдром WPW, АВУРТ) и определить его ассоциацию с наличием, провоцирующим фактором, частотой и тяжестью пароксизмов тахикардии.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное исследование, в которое включены 38 пациентов в возрасте от 7 до 17 лет, проходивших обследование и лечение в отделении детской кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ в период с 2022 по 2023 гг. У всей когорты верифицирован диагноз феномена WPW, синдрома WPW или типичной АВУРТ в соответствии с современными диагностическими подходами. Критерии исключения: наличие врожденных пороков сердца, кардиомиопатии, тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации, признаки острого инфекционного процесса, прием антиарит-мических препаратов (в том числе β-адреноблокаторов) на момент забора крови. Все пациенты или их законные представители подписали информированное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом НИИ кардиологии Томского НИМЦ (протокол № 208 от 20.01.2021 г.).

Клинико-инструментальное обследование

Всем пациентам проводился стандартный диагностический комплекс: сбор анамнеза, физикальное обследование, 12-канальная электрокардиограмма (ЭКГ) в покое, эхокардиография для исключения структурной патологии сердца, суточное мониторирование ЭКГ (СМЭ-КГ), велоэргометрия (по показаниям). Диагноз устанавливался следующим образом: феномен WPW – наличие ЭКГ-признаков предвозбуждения (укорочение интервала PQ, дельта-волна, уширение комплекса QRS) при полном отсутствии в анамнезе и по данным СМЭКГ документированных эпизодов суправентрикулярной тахикардии; синдром WPW – сочетание ЭКГ-феномена предвозбуж-дения с документированными пароксизмами тахикардии или описанием приступов тахикардии во время опроса пациента или его родителей; АВУРТ – наличие подтвержденных характерных данных ЭКГ во время пароксизма или результатов электрофизиологического исследования (чреспищеводного или внутрисердечного).

Определение β-адренореактивности мембран эритроцитов

Забор периферической венозной крови проводили утром натощак в условиях физического и эмоционального покоя. Анализ выполняли с использованием набора реагентов бетаАРМ-Агат (ООО «Агат-Мед», Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Метод основан на фотометрической регистрации степени торможения гипотонического гемолиза эритроцитов in vitro под действием неселективного β-адреноблокатора. Расчет показателя проводили по формуле, рекомендованной производителем, выражая результат в условных единицах (усл. ед.) – процентах торможения гемолиза. Референсные значения приняты в интервале 2–20 усл. ед. Величины β-АРМ > 20 усл. ед. интерпретировали как свидетельство сниженной адренореактивности (десенси-тизации рецепторов), что рассматривается в литературе как маркер хронической симпатической гиперактивации или адаптационного истощения рецепторного аппарата.

Оценка клинических проявлений

Для пациентов с пароксизмами суправентрикулярной тахикардии (синдром WPW, АВУРТ), известными из жалоб родителей или пациентов, а также документированными по результатам ЭКГ, СМЭКГ, тяжесть течения оценивали по оригинальной балльной шкале, учитывающей:

• 1.    Кратность: 1 балл – единичные (1–2 раза за весь период); 2 балла – редкие (от 2 до 6 эпизодов в год); 3 балла – частые (от 1 раза в месяц до 1 раза в неделю); 4 балла – очень частые (несколько пароксизмов в неделю или ежедневно).

• 2.    Провоцирующий фактор: 1 балл – возникающие в покое; 2 балла – при физической/эмоциональной нагрузке;

• 3.    Длительность приступов: 1 балл – короткие (до 1 ч); 2 балла – средней продолжительности (1–6 ч); 3 балла – длительные (более 6 ч).

• 4.    Тяжесть купирования: 1 балл – легкое (самокупиро-вание или вагусные пробы); 2 балла – средней тяжести (требовалось введение антиаритмических препаратов в стационаре); 3 балла – резистентное (резистентность к стандартной терапии, необходимость кардиоверсии).

• 5.    Максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) во время пароксизма: 1 балл – менее 180 уд/мин; 2 балла – 180–200 уд/мин; 3 балла – более 200 уд/мин.

Статистический анализ

Обработку данных выполняли с использованием пакета STATISTICA 10.0 (StatSoft, США). Проверку распределения количественных переменных на нормальность проводили с помощью критерия Шапиро – Уилка. Данные с нормальным распределением представлены средним значением и стандартным отклонением, M ± SD, при отсутствии нормального распределения – медианой (Me) и межквартильным промежутком [Q25; Q75]. Для сравнения количественных показателей в двух независимых группах использовали t-критерий Стьюдента (нормальное распределение) или U-критерий Манна - Уитни. Сравнение качественных признаков проводили с помо- щью хг-критерия Пирсона или точного критерия Фишера. Для оценки влияния уровня β-АРМ на наличие симптом-ной тахикардии построена модель однофакторной логистической регрессии с расчетом отношения шансов (OШ) и его 95% доверительного интервала (95% ДИ ОШ). Для анализа взаимосвязей количественных показателей использовали коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял 0,05.

Результаты

Выборка включала 38 детей в возрасте от 7 до 17 лет (средний возраст – 12,1 ± 3,2 года), из них 19 (50,0%) мальчиков и 19 (50,0%) девочек. Распределение по клиническим диагнозам: феномен WPW – 15 пациентов (39,5%), синдром WPW – 15 пациентов (39,5%), типичная АВУРТ – 8 пациентов (21,0%). Группы асимптомных пациентов (феномен WPW, n = 15) и симптомных пациентов (синдром WPW + АВУРТ, n = 23) были сопоставимы по основным демографическим и антропометрическим показателям: возраст (12,6 ± 3,0 против 11,6 ± 3,4 года, p = 0,34), доля лиц мужского пола (58 против 42%, p = 0,34), индекс массы тела (20,4 ± 4,4 против 20,3 ± 4,1 кг/м², p = 0,95). Средний уровень β-АРМ во всей когорте составил 17,9 ± 7,5 усл. ед., варьируя в широких пределах от 9,1 до 39,8 усл. ед. При сравнении групп асим-птомных и симптомных пациентов выявлено, что в группе асимптомных пациентов среднее значение β-АРМ было статистически значимо ниже (14,2 ± 3,5 усл. ед.), чем в группе пациентов с документированными пароксизмами (21,5 ± 8,9 усл. ед.; p = 0,01).

Уровень β-АРМ продемонстрировал статистическую значимость в отношении предсказания наличия клинической тахикардии. В построенной однофакторной модели логистической регрессии каждое увеличение показателя β-АРМ на 1% ассоциировалось с возрастанием шансов на наличие тахикардии в 2,05 раза (OR = 2,05; 95% ДИ: 1,28–3,28; p = 0,003) (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость вероятности тахикардии от уровня β-адренореактивности мембран эритроцитов. Каждая точка представляет одного пациента (♦ - с тахикардией, • - без тахикардии)

Fig. 1. Dependence of tachycardia probability on the level of erythrocyte membrane beta-adrenoceptor reactivity. Each point represents one patient (♦ - with tachycardia, • – without tachycardia).

кратность 1 единичные. 2 редкие. 3 частые, 4 очень частые

Рис. 2. Диаграммы размаха уровня β-адренореактивности мембран эритроцитов в группах с разной кратностью пароксизмов Примечание: 0 – группа асимптомных пациентов; 1 – единичные (1–2 за весь период); 2 – редкие (от 2 до 6 в год); 3 – частые (от 1 раза в месяц до 1 раза в неделю); 4 – очень частые (несколько раз в неделю или ежедневно) пароксизмы.

Fig. 2. Box plots of erythrocyte membrane beta-adrenoceptor activity levels in groups with different frequencies of paroxysms

Note: 0 – group of asymptomatic patients; 1 – single (1–2 over the entire period); 2 – infrequent (from 2 to 6 per year); 3 – frequent (from once a month to once a week); 4 – very frequent (several times a week or daily) paroxysms.

Анализ характеристики пароксизмов у 23 симптомных пациентов выявил следующее распределение: по кратности: очень частые пароксизмы (4 балла) отмечены у 12 (52,2%), частые (3 балла) – у 7 (30,4%), редкие (2 балла) – у 4 (17,4%) пациентов. Таким образом, у большинства пациентов (82,6%) тахикардия носила частый или персистирующий характер. Наивысшие медианные значения β-АРМ отмечались в подгруппе редких пароксизмов 19,66 [18,27; 37,47] усл. ед., тогда как в подгруппе очень частых приступов медиана составила 18,46 [16,40; 20,51] усл. ед. (рис. 2).

Уровень β-АРМ был максимальным в подгруппе пациентов с пароксизмами, возникающими спонтанно, в покое, что было статистически значимо выше, чем в подгруппе пациентов с пароксизмами на фоне физической или эмоциональной нагрузки. Пациенты с пароксизмами, резистентными к простым методам купирования и требовавшими медикаментозного вмешательства, имели более высокий медианный уровень β-АРМ по сравнению с пациентами, у которых приступы купировались вагусными пробами (табл. 1).

Не выявлено значимых корреляций уровня β-АРМ с возрастом пациента, длительностью приступа и максимальной ЧСС во время пароксизма.

Для комплексной оценки клинической тяжести ПСРТ был разработан расширенный суммарный балл, включающий четыре параметра:

• 1.    Кратность пароксизмов 1–4 балла.

• 2.    Тяжесть купирования 1–3 балла.

• 3.    Длительность приступов 1–3 балла.

• 4.    Максимальная ЧСС во время пароксизма 1–3 балла.

  Таблица 1 . Уровень β-адренореактивности мембран эритроцитов в зависимости от провоцирующего фактора и эффективности купирования пароксизмов

  
  

  Table 1 . Erythrocyte membrane beta-adrenoceptor activity level depending on the provoking factor and the effectiveness of paroxysm termination

  Характеристика пароксизма	Подгруппа	n	β-АРМ, усл. ед	p
  Провоцирующий фактор	Возникающие в покое или во сне	8	22,5 [20,8; 24,2	0,032
  	Возникающие при нагрузке	4	18,9 [16,1; 21,7]
  Резистентность	Спонтанно купирующиеся / вагусные пробы	15	16,20 [10,44; 20,0]	0,041
  к купированию	Требующие применения медикаментозной терапии	16	20,51 [17,7; 37,47]

  
  

Общий диапазон суммарного балла составил от 5 до 11. У пациентов с наиболее высокими значениями суммарного балла (9–11 баллов, n = 4) уровень β-АРМ (32, 6 [24,12; 38,62] усл. ед.) был статистически значимо выше ( p = 0,009), чем у остальных симптомных пациентов с баллом < 9 ( n = 19; 16,43 [12,43; 19,31] усл. ед.). Полученные данные свидетельствуют о том, что более тяжелое клиническое течение наджелудочковой тахикардии, характеризующееся частыми, продолжительными, резистентными к купированию приступами с высокой ЧСС, связано с наиболее выраженным повышением уровня β-АРМ.

Обсуждение

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о значимой ассоциации между уровнем β-АРМ и клиническим фенотипом суправентрикулярных реентри тахикардий у детей. Повышенные показатели β-АРМ у симптомных пациентов согласуются с фундаментальными представлениями о ключевой роли СНС в модуляции аритмогенеза реентри тахикардий [12, 13]. Хроническая или часто повторяющаяся симпатическая активация приводит к десенситизации β-адренорецепторов – адаптационному механизму, направленному на защиту клетки от избыточной катехоламиновой стимуляции. Таким образом, выявленная ассоциация может отражать как причину (изначальная гиперсимпатикотония предрасполагает к манифестации тахикардии), так и следствие (частые пароксизмы индуцируют вторичные изменения адренореактивности), что соответствует концепции нейрогенного ремоделирования. Наиболее высокие значения β-АРМ наблюдались у пациентов с пароксизмами, резистентными к вагусным пробам и требовавшими медикаментозного купирования. Этот факт указывает на связь десен-ситизации рецепторов с устойчивостью аритмического субстрата и позволяет предположить, что степень вегетативной дисрегуляции, оцениваемая через β-АРМ, может влиять не только на вероятность возникновения, но и на медикаментозную рефрактерность аритмии.

Полученные данные о значимой роли повышенной β-АРМ в симптомном течении ПСРТ у детей находятся в русле современных представлений о β-адренореактив-ности как интегральном факторе аритмогенеза. В отличие от патологической гиперреактивности при катехола-минергической полиморфной желудочковой тахикардии, где β-адренергическая стимуляция напрямую триггиру-ет фатальные аритмии [14], в нашем исследовании повышенная β-АРМ отражает состояние десенситизации рецепторов, что интерпретируется как адаптационный ответ на хроническую симпатическую гиперактивацию. Этот феномен согласуется с данными о снижении адренореактивности при длительной стимуляции (например, у пациентов с бронхиальной астмой [15]) и подтверждает концепцию «нейрогенного ремоделирования» при повторяющихся тахикардиях. Таким образом, показатель β-АРМ, будучи маркером системной адренореактивности, может служить неинвазивным инструментом для стратификации риска, выявляя среди детей с феноменом WPW подгруппу с вегетативным дисбалансом и повышенной склонностью к клинически значимым и рефрактерным формам тахиаритмий.

Интересным и клинически значимым наблюдением явилось выявление более высоких показателей β-АРМ у пациентов с пароксизмами, возникающими в покое, по сравнению с пациентами, у которых триггером выступала физическая или эмоциональная нагрузка. Этот результат находит патогенетическое объяснение в рамках современных представлений о комплексном автономном взаимодействии. Пароксизмы в покое, особенно во время сна или отдыха, традиционно ассоциированы с относительным преобладанием парасимпатического тонуса. Вагусная стимуляция, вызывая брадикардию, удлиняет диастолический интервал, тем самым расширяя временное окно, благоприятное для возникновения и поддержания циркуляции волны возбуждения по цепи реентри [16]. Кроме того, хроническое преобладание вагусного влияния может индуцировать компенсаторные адаптационные изменения в симпатическом звене вегетативной нервной системы, включающие десенситизацию β-адре-норецепторов и направленные на поддержание гомеостаза. Таким образом, выявленный повышенный уровень β-АРМ у данной категории пациентов может являться биомаркером сложного вегетативного дисбаланса, характеризующегося ваготоническим фоном и компенсаторной десенситизацией адренорецепторов [17]. Практическая значимость работы заключается в возможности потенциального использовании показателя β-АРМ как дополнительного инструмента стратификации риска, в первую очередь, для выделения пациентов с повышенным риском развития резистентных, клинически значимых форм тахикардии. Это особенно актуально для детей с бессимптомным феноменом WPW в свете продолжающихся дискуссий о тактике ведения. Пациент с высоким β-АРМ, свидетельствующим о фоновой симпатической гиперактивации или вегетативном дисбалансе, может быть отнесен к группе более высокого риска клинической манифестации, что может обосновывать более активную диагностическую и лечебную тактику [18, 19].

Ограничения исследования

К основным ограничениям следует отнести ретроспективный дизайн и относительно небольшой размер выборки, особенно в подгруппах по характеристикам пароксизмов. Метод β-АРМ является косвенным, хотя существующие данные подтверждают его ценность как интегрального маркера адренореактивности. Дальнейшие проспективные исследования с изучением динамики β-АРМ на фоне лечения позволят уточнить патогенетическую роль вегетативного дисбаланса и клиническую полезность данного маркера в ведении детей с ПСРТ.

Заключение

• 1.    У детей с клинически значимыми суправентрикулярными реентри тахикардиями (синдром WPW, АВУРТ) уровень β-АРМ статистически значимо выше, чем у пациентов с бессимптомным феноменом WPW. Это отражает состояние десенситизации β-адренорецепторов, что может быть как причиной, так и следствием клинической манифестации аритмии.

• 2.    Повышенный уровень β-АРМ является значимым предиктором симптомного течения суправентрикулярных реентри тахикардий, что подчеркивает его потенциальную прогностическую ценность для дифференциации бессимптомных и симптомных форм.

• 3.    Более высокие значения β-АРМ наблюдаются у пациентов с тяжелыми формами аритмии, характеризующимися резистентностью к вагусным пробам и необходимостью медикаментозного купирования. Это позволя-

• ет рассматривать β-АРМ как маркер, ассоциированный с устойчивостью аритмического субстрата и сложным вегетативным дисбалансом.

• 4.    Более высокие значения β-АРМ у пациентов с тахикардиями, возникающими в покое, вероятно, отражают компенсаторную десенситизацию симпатического звена на фоне относительного преобладания парасимпатического тонуса.

• 5.    Определение β-АРМ может рассматриваться как дополнительный, неинвазивный инструмент для стратификации риска у детей с бессимптомным феноменом WPW, способствуя выявлению пациентов с потенциалом развития клинически значимых и резистентных форм та-

• хикардии и индивидуализации решений о необходимости углубленного электрофизиологического обследования.

Полученные данные подчеркивают важность учета состояния СНС и индивидуальной адренореактивности в патогенезе и клиническом течении суправентрикулярных реентри тахикардий у детей. Дальнейшие проспективные исследования с включением прямых методов оценки вегетативного статуса и изучением динамики β-АРМ на фоне лечения позволят уточнить патогенетическую роль вегетативного дисбаланса и оптимизировать подходы к стратификации риска и ведению данной категории пациентов.