Бета3- адренорецепторы миокарда (обзор литературы)

Впервые нетипичные бета-адренорецепторы (АР), т.е. ни бета1-АР, ни бета2-АР были выявлены в бурых жировых клетках (адипоцитах) крыс в 1984 г. при использовании таких агонистов, как препараты BRL 26830A, BRL 33725A и BRL 35135A [1]. Авторы показали, что при активации этих нетипичных АР повышается интенсивность липолиза. Эти наблюдения были неоднократно подтверждены, а нетипичные бета-АР адипоцитов крыс и мышей назвали бета3-АР [2–4]. Для их изучения использовали селективный агонист препарат BRL37344 и упомянутые выше селективные антагонисты [2–4]. В опытах с адипоцитами грызунов было показано, что бета3-АР блокируется пропранололом [2,4], хотя по данным [5], пропранолол, блокируя бета1-АР и бета2-АР, не блокирует бета3-АР. Полагают [6], что в бурых адипоцитах бета3-АР ассоциированы с Gi-белком, и, в конечном итоге, взаимодействие катехоламинов с бета3-АР адипоцитов приводит к активации митоген-активируемой протеинкиназы (ERK1/2), которая причастна к регуляции пролиферации, дифференцировки клеток и апоптоза. Бета3-АР были клонированы в 1980-х гг. [7, 8].

Забегая вперед отметим, что при исследовании бета 3 -АР миокарда человека и животных в настоящее время также используются селективный агонист препарат BRL37344 [9,10–17], селективные антагонисты бета 3 -АР, в том числе препарат SR59230 [15], препарат L-748,337 [12], а также неселективный блокатор бета 1 -, бета 2 - и бета 3 -АР бупранолол [12,18] и неселективный блокатор бе-та 1 - и бета 2 -АР надолол [11, 12, 15, 18].

Показано [7,9–24], что миокард содержит бе-та3-АР. Это было установлено в отношении сердца лягушки [15], левого желудочка мыши [16], папиллярных мышц крысы [14], миокарда желудочков крысы [10], кардиомиоцитов крысы [11], а также миокарда желудочков морской свинки [10], хорька [10], собаки [10, 17] и человека [9, 12, 13, 18, 19, 22, 24 ], в том числе желудочков сердца [18, 22, 24] и предсердий человека [12]. Установлено, что активация бета3-АР вызывает инотропный, хронотропный, лузитропный и другие эффекты, имеющие важное клиническое значение. Рассмотрим данные литературы об этих эффектах более подробно.

Инотропные эффекты. Согласно данным литературы [7, 9,10,12–16,18,19,21–25], активация бета3-АР кардиомиоцитов желудочков сердца (но не предсердий) вызывает отрицательный инотропный эффект. Для активации бета3-АР авторами были использованы селективный агонист бета3-АР препарат BRL37344 [9,10,13–17] и реже – препараты SR58611 (амибегрон, или аmibegron) [10, 12], CL316 243 [10], а также частичный агонист бета3-АР препарат CGP 12177 [10,12]. Эффект агонистов блокировался селективным антагонистом бета3-АР препаратом SR59230 [15], а также неселективным антагонистом бета1-АР, бета2-АР и бета3-АР бупра-нололом [18]. Так, опыты с биоптатами сердца человека [9] показали, что селективный агонист бе-та3-АР препарат BRL 37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. Позже эти же авторы [10] выявили, что степень проявления отрицательного инотропного эффекта активации бета3-АР варьирует в зависимости от видовой принадлежности сердца. Это было уточнено в опытах с полосками миокарда желудочков лягушки [15], крысы [14,18,24], мыши [16,25] и человека [13] с использованием селективных агонистов бета3-АР препаратов BRL37344, SR58611 и CL 316 243, и частичного агониста препарата CGP12177. Так, в опытах на сердце мыши [25] показано, что активация бета3-АР снижает силу сокращения, и этот эффект блокируется ингибиторами NO-синтазы. Действительно, у мышей, но-каутных по гену бета3-АР, активация бета1-АР и бета2-АР изопротеренолом вызывала положительный инотропный эффект, который был выше, чем у диких мышей, т.е. при наличии бета3-АР. При ингибировании NO-синтазы у мышей дикого типа эффект изопротеренола возрастал, а у нокаутных мышей, т.е. в отсутствии бета3-АР, он не менялся. На биоптатах миокарда человека [13] показано, что агонист бета3-АР препарат BRL37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. Установлено [14], что на папиллярных мышцах желудочка крысы селективный агонист бета3-АР препарат BRL 37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. С помощью метода Вестерн-блоттинг-анализа на сердце лягушки выявлено наличие бета3-AР [15]. При этом активация бета3-АР их селективным агонистом препаратом BRL 37344 вызывала отрицательный инотропный эффект, который не блокировался антагонистом бета1-АР и бета2-АР надоло-лом, а также неселективным антагонистом альфа-АР фентоламином, но блокировался специфическим антагонистом бета3-AР препаратом SR 59230. Показано [16], что активация бета3-АР миокарда левого желудочка мыши высокими концентрациями катехоламинов, а также селективным агонистом бета3-АР препаратом BRL 37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. В обзорных работах ряда авторов [7,19,21–23] также отмечается, что в миокарде с участием бета3-АР реализуется отрицательный инотропный эффект.

Выявлено [18,24], что в крови человека имеются антитела к бета 3 -АР, которые при взаимодействии с этими рецепторами выступают в роли их агониста, вызывая отрицательный инотропный эффект. При сердечной недостаточности уровень этих антител к бета 3 -АР повышен, что может быть одной из причин развития сердечной недостаточности [18, 24]. Так, авторы [18] отмечают, что при сердечной недостаточности у человека вырабатываются аутоантитела к бета 3 -АР миокарда, которые выступают в роли агонистов этих рецепторов. Исследователи в опытах с культурой неонатальных кардиомиоцитов крысы показали, что при воздействии аутоантител возникает отрицательный инотропный эффект, который не блокируется неселективным бета 1 - и бета 2 -антагонистом надололом, однако блокируется неселективным антагонистом бета-АР бупрано-лолом, а также бета 3 -АР специфическим антигеном, который связывает антитела к бета 3 -АР и тем самым препятствует их действию на бета 3 -АР. В опытах на крысах в условиях in vivo показано [24], что при активации бета 3 -АР их антителами, которые выступают в качестве агонистов бета 3 -АР, возникает отрицательный инотропный эффект.

В отличие от кардиомиоцитов желудочков, кардиомиоциты предсердий в ответ на активацию бета 3 -АР повышают силу сокращений, т.е. активация этих рецепторов сопровождается положительным инотропным эффектом [12]. Действительно, в опытах с биоптатами предсердий человека установлено, что активация бета 3 -АР селективными агонистами бета 3 -АР препаратами BRL 37344 и SR58611, а также частичным агонистом бета 3 -АР препаратом CGP12177 сопровождается положительным инотропным эффектом. Однако этот эффект был намного ниже (составлял всего 10%), чем положительный инотропный эффект от активации бета 1 -АР и бета 2 -АР изопреналином [12]. Авторы выявили, что эффект агонистов бета 3 -АР блокировался антагонистом этих рецепторов препаратом L-748,337, а также неселективным антагонистом бе-та 1 -, бета 2 - и бета 3 -АР бупранололом, но не блокировался антагонистом бета 1 - и бета 2 -АР надололом.

Хронотропный эффект активации бе-та3-АР. Данные литературы, касающиеся характера изменения частоты сердечных сокращений при активации бета3-АР, малочисленны, но все они указывают на то, что в этом случае развивается отрицательный хронотропный эффект [11,18,24]. Так, в опытах с кардиомиоцитами предсердий крысы установлено [11], что специфический агонист бета3-АР препарат BRL 37344 снижает частоту спонтанных сокращений, в то время как неспецифический агонист бета1- и бета2-АР изопротеренол повышает ее, а его положительный хронотропный эффект блокируется антагонистом бета1- и бета2-АР надо-лолом. Ряд авторов [18], как уже отмечалось выше, использовали в качестве агониста бета3-АР аутоантитела к этим рецепторам. В опытах с культурой неонатальных кардиомиоцитов крыс они показали, что введение аутоантител вызывает отрицательный хронотропный эффект, который не блокировался неселективным антагонистом бета1- и бета2-АР надололом, но блокировался неселективным антагонистом бета1-, бета2- и бета3-АР бупрано-лолом, а также бета3-АР специфическим антигеном. В опытах на крысах в условиях in vivo показано [24], что при активации бета3-АР их антителами, которые выступают в качестве агонистов бета3-АР, возникает отрицательный хронотропный эффект.

Лузитропный эффект активации бета 3 -АР. Выявлено [26], что активация бета 3 -АР тормозит процесс расслабления кардиомиоцитов, что объясняется снижением активности работы Санасоса саркоплазматического ретикулюма (SERCA) вследствие торможения процесса фосфорилирования фосфоламбана.

Активация бета 3 -АР как механизм, препятствующий гипертрофии миокарда. При исследовании левого желудочка мыши подтверждены [16] известные наблюдения о том, что при искусственном создании поперечного сужения аорты происходит расширение левого желудочка (дилатация) и его гипертрофия. Как следствие – развиваются систолическая дисфункция и сердечная недостаточность. Оказалось, что введение агониста бета 3 -АР препарата BRL37344 в течение трех недель уменьшает проявление всех указанных симптомов. Тем самым авторы доказали, что при активации бета 3 -АР наблюдается кардиопротектор-ный эффект. Это указывает на то, что активация бета 3 -АР тормозит развитие патологической гипертрофии. Отметим, что подобный эффект возникает при активации альфа 2 -АР [27–29], в то время как при активации альфа 1 -АР [30–35] и бета 1 -АР [36] гипертрофия миокарда усиливается.

Активация бета3-АР как механизм, препятствующий развитию сердечной недостаточности миокарда. Ряд авторов считает [17,19, 23,24], что активация бета3-АР препятствует развитию сердечной недостаточности. Такой эффект объясняется тем, что в этом случае уменьшается повреждающее действие высоких концентраций катехоламинов [19,23] и уменьшается вероятность ремоделирования сердца, в частности, расширения полостей желудочков сердца [24]. Так, некоторые авторы [19] полагают, что при отсутствии патологии сердца, либо при сердечной недостаточности активация бета3-АР может иметь защитный эффект против чрезмерной стимуляции миокарда под влиянием катехоламинов, что может возникать во время стресса. Высказывается предположение [23], что активация бета3-АР целесообразна при тяжелой сердечной недостаточности, так как она препятствует чрезмерному действию катехоламинов, которые в высоких концентрациях могут вызывать повреждение кардиомиоцитов. В опытах на крысах, у которых моделировали сердечную недостаточность путем перевязки брюшной аорты, показано [24], что активация бета3-АР с участием антител против бета3-АР, которые содержатся в сыворотке пациентов с сердечной недостаточностью, препятствует развитию патологических процессов в серд- це, в частности, расширению полостей желудочков сердца при сердечной недостаточности. Таким образом, авторы расценивают появление антител к бета3-АР как компенсаторный механизм. По данным [17], у собак при моделировании сердечной недостаточности путем создания недостаточности митрального клапана хроническая блокада бета1-АР метопрололом, который в клинике зарекомендовал себя как эффективный препарат, предотвращающий развитие сердечной недостаточности, повышал экспрессию бета3-АР и улучшал сопряженность этих рецепторов с NO- синтазной системой и тем самым повышал выживаемость животных. Таким образом, эти авторы подтвердили наличие у бета3-АР протекторной функции.

Роль активации бета3-АР в формировании сердечной недостаточности. Однако ряд авторов полагает, что бета3-АР вследствие их способности проявлять отрицательный инотропный эффект, причастны к развитию острой сердечной недостаточности [13, 18, 19, 24]. Так, рассматривают [19] бета3-АР в качестве прямого участника развития сердечной недостаточности, так как их активации катехоламинами или другими агонистами вызывают отрицательный инотропный и хронотропный эффекты. Поэтому авторы полагают, что фармакологическая блокада бета3-АР может быть одним из способов лечения сердечной недостаточности. Установлено [18], как отмечалось выше, что при сердечной недостаточности вырабатываются аутоантитела против бета3-АР. В опытах с культурой неонатальных кардиомиоцитов крыс эти авторы выявили, что аутоантитела против бета3-АР выполняют функцию агониста бета3-АР и поэтому при взаимодействии с бета3-АР вызывают отрицательный инотропный и хронотропный эффекты. По мнению авторов, такое действие антител может быть частью патофизиологических механизмов сердечной недостаточности. Однако при этом они не учитывают возможную протекторную функцию, которую выполняют эти рецепторы. Авторы подтвердили [24] данные исследователей [18]. В частности, они показали, что у пациентов с сердечной недостаточностью в сыворотке крови, действительно, повышается содержание аутоантител против бета3-АР, а также против бета1-АР и бета2-АР. Все три вида аутоантител, в том числе аутоантитела против бета3-АР, проявляют свойства агонистов соответствующих рецепторов. В опытах на крысах, у которых моделировали сердечную недостаточность путем перевязки брюшной аорты, авторами доказано, что введение крысам содержащихся в сыворотке крови антител против бета3-АР приводит (за счет снижения Са-потока по Са- каналам L-типа) к уменьшению силы и частоты сердечных сокращений, и это способствует проявлению сердечной недостаточности. В то же время антитела препятствуют расширению полостей желудочков сердца при сердечной недостаточности и тем самым способствуют сохранению насосной функции сердца. Таким образом, эти авторы [24] впервые показали, что продукция аутоантител против бета3-АР имеет, с одной стороны, приспособительный характер, а с другой – усиливает проявление сердечной недостаточности. В опытах с миокардом человека in vivo [13] установлено, что при сердечной недостаточности возрастает экспрессия бета3-АР, причем, преимущественно этот рост наблюдается в эндотелиальных клетках, т.е. в клетках, продуцирующих NO, и в меньшей степени – в кардиомиоцитах. Повышение экспрессии бета3-АР расценивается как фактор, способствующий формированию сердечной недостаточности, так как активация бета3-АР при сердечной недостаточности, как и в здоровом сердце, вызывает отрицательный инотропный эффект. В то же время исследователями выявлено, что при сердечной недостаточности активация бе-та3-АР не повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, а ингибирует ее, т.е. способствует снижению отрицательного инотропного эффекта, возникающего при активации бета3-АР. Таким образом, как и в работах цитируемых выше авторов, отмечается, что характер изменения функции бе-та3-АР при сердечной недостаточности, с одной стороны, способствует ее развитию, а с другой – препятствует. Все это указывает на необходимость дальнейшего изучения роли бета3-АР в деятельности сердца в условиях нормы и патологии.

Механизмы, лежащие в основе отрицательного инотропного эффекта активации бета 3 -АР. Известно, что бета 3 -АР относятся к семейству рецепторов, ассоциированных с G-белком [6,11,12,15]. Полагают, что в кардиомиоцитах лягушки бета 3 -АР ассоциированы с Gi-белком [11, 15], в том числе с Gi/o-белком [15], а в кардиомиоцитах предсердий человека – с Gs-белком [12]. Считается, что в основе отрицательного инотропного эффекта бета 3 -АР лежит активация NO-синтазного пути [9, 15, 17, 19, 21, 25], в том числе активация эндотелиальной NO-синтазы, или eNOS [9, 15, 19, 21], нейрональной NOS, или nNOS [17,21], а также, вероятно, индуцируемой, или индуцибельной (цитокинами) NOS, или iNOS [21]. Как известно, синтезированный в клетках под влиянием NO-синтаз NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего в клетке повышается содержание цГМФ; это активирует протеинкиназу G, которая фосфорилирует внутриклеточные структуры [15,37,38]. Это, в конечном итоге, снижает поступление ионов Са в клетку из внеклеточного пространства и из саркоплазматического ретикулюма [15], в результате чего снижается уровень ионов Са²⁺ в цитозоле кардиомиоцитов и тем самым уменьшается сократимость миокарда [15,37,38]. В литературе, действительно, имеются данные, указывающие на способность NO снижать силу сокращения кардиомиоцитов [38–41], хотя встречаются и сведения противоположного характера [42, 43]. Рассмотрим более детально данные литературы, подтверждающие представление о роли NO-синтазы и NO в эффектах активации бета 3 -АР.

Так, в опытах на биоптатах сердца человека [9] доказано, что в основе отрицательного инотропного эффекта бета3-АР лежит активация NO-синтазного пути. В частности, авторы установили, что при действии селективного агониста бета3-АР пре- парата BRL37344 или при действии норадреналина на фоне блокады альфа-АР, бета1-АР и бета2-АР возникает отрицательный инотропный эффект. В обоих случаях этот эффект блокировался блокатором гуанилатциклазы метиленовым синим, а также классическими ингибиторами NO-синтазы (NOS), а именно L-N-монометил – аргинином (L-N-mono-methyl-arginine, L-NAME) и L-нитроаргинин-метило-вым эфиром (L-nitroarginine-methyl ester). Кроме того, авторы показали, что отрицательный инотропный эффект активации бета3-АР сопровождается ростом продукции NO и повышением внутриклеточной концентрации цГМФ, и все эти изменения блокировались ингибиторами NО-синтазы. Иммуногистохимическим методом авторы установили, что в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах биоптатов желудочка сердца человека экспрессирована эндотелиальная конститутивная NО-синтаза (eNOS), однако отсутствует экспрессия индуцибельной NО-синтазы (iNOS). В целом, авторы указывают, что конечный эффект катехоламинов на сердце определяется выраженностью экспрессии белков, участвующих в продукции NO, благодаря которой, т.е. NO, и реализуется отрицательный инотропный эффект. Авторы полагают, что избыточная экспрессия эндотелиальной конститутивной NО-синтазы (eNOS) может привести к дисфункции миокарда. В опытах с сердцами мышей дикого типа и с сердцами мышей, у которых был проведен нокаут гена бета3-АР, показано [25], что активация бета3-АР повышает продукцию NO и тем самым снижает сократимость миокарда. В частности, авторы установили, что у нокаутных мышей активация бета1-АР и бета2-АР вызывает положительный инотропный эффект, который был выше, чем у диких мышей, т.е. при наличии бета3-АР. При ингибировании NO-синтазы у мышей дикого типа эффект изопротеренола возрастает, а у нокаутных мышей, т.е. при отсутствии бета3-АР эффект изопротеренола не меняется. Кроме того, изопротеренол увеличивал содержание цГМФ в миокарде дикого типа, т.е. при наличии бе-та3-АР, но не вызывал такого эффекта у нокаутных мышей, т.е. в отсутствии бета3-АР. В обзорной работе [19] отмечено, что отрицательный инотропный эффект активации бета3-АР кардиомиоцитов обусловлен повышением продукции NO в результате активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). В опытах с сердцем лягушки [15] показано, что активация бета3-АР активирует Gi/o-белок, что в итоге активирует эндотелиальную NO-синтазу (eNOS). Это увеличивает активность гуанилатциклазы и повышает концентрацию цГМФ в цитозоле, что, в свою очередь, повышает активность протеинкиназы G, которая увеличивает активность фосфодиэстеразы 2. Авторы считают, что агонист бета3-АР препарат BRL 37344 повышает активность эндотелиальной NO–синтазы, увеличивает уровень цГМФ и вызывает фосфорилирование протеинкиназы В, или Akt. Все эти изменения исчезали под влиянием ингибиторов протеинкиназы G и фосфодиэстеразы 2, т.е. при блокировании NO-синтазного пути. Исследователи также отмечают, что активация бета3-АР противодействует реализации положительного инотропного эффекта изопротеренола, возникающего за счет активации бета1-АР и бета2-АР кардиомиоцитов. В обзорной работе [21] утверждается, что отрицательный инотропный эффект бета3-АР связан с активацией эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и частично, индуцибильной NOS (iNOS) и нейрональной NOS (nNOS), которые имеются в сердце. По данным [17], хроническая блокада метопрололом сукцинатом бета1-АР кардиомиоцитов собак, подвернутых оперативному моделированию недостаточности митрального клапана, повышает не только экспрессию бета3-АР, но и сопряженность (сцепление) этих рецепторов с сигнальной системой «NO-синтаза- цГМФ-протеинкиназа G», в том числе повышает эффективность воздействия на нейрональную – NO-синтазу (nNOS).

Вопрос о характере влияния протеинкиназы G на состояния белков, регулирующих уровень ионов Са в кардиомиоцитах, а также на процессы фосфорлирования тропонина I и миозинсвязываю-щего белка, остается открытым. С учетом данных литературы о важной роли в деятельности кардиомиоцитов процесса фосфорилирования тропонина I [20,44–49] и сердечного миозинсвязывающего белка, или MyBP-C [50–57], не исключается, что проте-инкиназа G может участвовать в регуляции этих двух процессов, что будет способствовать реализации отрицательного инотропного эффекта.

Механизм, лежащий в основе положительного инотропного эффекта активации бета 3 -АР. По мнению [12], наблюдавших положительный инотропный эффект при активации бета 3 -АР правого предсердия сердца человека, он обусловлен повышением входа в кардиомиоциты ионов Са²⁺ по Са-каналам L-типа, что связано с активацией цАМФ /протеинкиназа А-зависимого сигнального пути. Косвенно это говорит о том, что в предсердиях бета 3 -АР ассоциированы, скорее всего, с Gs-белком. Роль этого сигнального пути доказывается авторами тем, что ингибитор протеинки-назы А препарат H89 блокирует положительный инотропный эффект, наблюдаемый при активации бета 3 -АР, а также блокирует Са²⁺–ток (I Ca,L ), в то время как ингибитор фосфодиэстеразы препарат 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX) за счет повышения внутриклеточной концентрации цАМФ существенно увеличивает положительный инотропный эффект активации бета 3 - АР предсердий.

Механизм реализации отрицательного хронотропного эффекта при активации бе-та3-АР. По мнению [11], в основе отрицательного хронотропного эффекта, наблюдаемого при активации бета3-АР, лежит повышение образования NO вследствие активации eNOS. Так, эти авторы в опытах на культивируемых кардиомиоцитах новорожденных крыс установили, что изопротеренол как неспецифический агонист бета1-АР и бета2-АР повышает частоту спонтанных сокращений кардиомиоцитов и внутриклеточный уровень цАМФ, в то время как надолол, блокатор бета1- и бета2-АР блокирует этот эффект. В то же время специфический агонист бета3-АР препарат BRL 37344 снижал частоту спонтанных сокращений и уменьшал внутри- клеточный уровень цАМФ. Этот эффект блокировался ингибитором Gi–белка препаратом FPTX, а также неспецифическим антагонистом бета1-, бе-та2- и бета3-АР бупранололом, либо ингибитором NO–синтазы препаратом L-N-монометил – аргинином (L-N-monomethyl-arginine), или L-NAME.

Механизм кардиопротекторного (анти-гипертрофического) действия активации бе-та 3 -АР. По мнению ряда авторов [16,17], способность активации бета 3 -АР препятствовать процессу моделирования (дилатации) и патологической гипертрофии миокарда, т.е. реализация протекторной функции, возникающей при активации бета 3 -АР, обусловлена повышением продукции NO вследствие экспрессии в кардиомиоцитах нейрональной NO-синтазы (nNOS). Так, в условиях in vivo в опытах на сердце мышей, нокаутных по гену нейрональной NO-синтазы, и в опытах на сердце мышей дикого типа, у которых с целью моделирования перегрузкой давлением создавали поперечное сужение аорты, показано [16], что трехнедельное введение агониста бета 3 -АР препарата BRL 37344 мышам дикого типа, в том числе мышам, у которых создавали поперечное сужение аорты, уменьшало проявление дилатации левого желудочка, его систолической дисфункции и гипертрофии. Этот эффект сопровождался повышением продукции NO и двукратным ростом экспрессии гена нейрональной NО-синтазы, а также подавлением продукции супероксида кислорода. У мышей, нокаутных по гену нейрональной NO-синтазы, таких изменений не было. Эти данные доказывают ключевую роль NO в торможении процессов моделирования сердца и патологической гипертрофии миокарда. Подобные данные были получены [17] в опытах на собаках, о чем уже сообщалось выше. Согласно этим данным, хроническое введение метопролола как блокатора бета 1 -АР, повышало экспрессию бета 3 -АР и сопряженность (сцепление) этих рецепторов с NO-сигнальной системой, в частности, с нейрональной NО-синтазой, что повышало выживаемость собак с недостаточностью митрального клапана.

Согласно данным [13], полученным в опытах с миокардом здоровых людей или имеющих сердечную недостаточность, при сердечной недостаточности экспрессия бета3-АР повышена. С учетом данных о том, что активация бета3-АР блокирует процессы, ведущие к дилатации и гипертрофии миокарда [24], результаты исследования [13] указывают на то, что повышение экспрессии бета3-АР является одним из компонентов механизма, направленного на компенсацию при сердечной недостаточности. Кроме того, авторы показали, что во время длительной стимуляции бета3-АР препаратом BRL 37344 снижается активность протеинкина-зы В (Akt), которая, как известно, имеет прямое отношение к регуляции процессов пролиферации [58,59]. Все это препятствует моделированию сердца. Подобные данные, указывающие на фосфорилирование протеинкиназы В (Akt) при активации бета3-АР, получены [15]. С учетом данных [6] о том, что активация бета3-АР в адипоцитах грызунов вызывает активацию митоген-активируемой проте- инкиназы ERK1/2, которая причастна к регуляции пролиферации и дифференцировки клеток и апоптоза, нами не исключается, что в основе кардио-протекторного (антигипертрофического) эффекта активации бета3-АР может также лежать снижение активности протеинкиназы ERK1/2.

Заключение

Данные литературы указывают на то, что кардиомиоциты предсердий и желудочков сердца животных и человека содержат ассоциированные с G-белком бета3-АР, активация которых, как правило, вызывает отрицательные инотропный, хронотропный и лузитропный эффекты. Наиболее вероятно, что в их основе лежит активация NO-синтазного пути, т.е. активация эндотелиальной (eNOS) и, возможно, нейрональной (nNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтаз. Очевидно, что повышение продукции NO активирует гуанилатциклазу. Это увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ и тем самым усиливает активацию протеинкиназы G, которая фосфорилирует внутриклеточные структуры, регулирующие уровень ионов Са2+ в цитозоле кардиомиоцитов. В результате этого снижается концентрация ионов Са2+ в межфибриллярном пространстве, а тем самым, реализуются отрицательные инотропный и хронотропный эффекты. Установлено также, что активация бета3-АР противодействует развитию гипертрофии миокарда, что также связано с повышением продукции NO и, возможно, со снижением активности протеинкиназы В (Akt) и протеинкиназы ERK1/2. Имеются сведения о причастности бета3-АР к развитию сердечной недостаточности. С одной стороны, показано, что активация бета3-АР препятствует развитию сердечной недостаточности. Это объясняется уменьшением повреждающего действия высоких концентраций катехоламинов, которое возникает при взаимодействии катехоламинов с бета1-АР и бета2-АР. С другой стороны, учитывая, что активация бета3-АР сопровождается отрицательными инотропным и хронотропным эффектами, это может приводить к развитию острой сердечной недостаточности. Такая ситуация, с нашей точки зрения, может возникнуть у пациентов кардиологического профиля на фоне постоянного приема селективных блокаторов бета1-АР (метопролола, атенолола) или неселективного блокатора бе-та1-АР и бета2-АР (пропранолола). Вероятность такого события особенно возрастает во время стресса, когда концентрация катехоламинов в миокарде существенно возрастает. Ранее нами [60, 61] в опытах с биоптатами из правого желудочка сердца крысы было установлено, что адреналин на фоне атенолола или пропранолола вместо классического положительного инотропного эффекта вызывает отрицательный инотропный эффект, в основе которого, возможно, лежит активация бета3-АР. При этом мы не исключаем, что отрицательный инотропный эффект адреналина на фоне блокады бета1-АР, или на фоне одновременной блокады бета1-АР и бета2-АР может быть и следствием активации альфа1-АР и альфа2-АР, так как известно, что активация этих рецепторов также может сопровождаться развитием отрицательного инотропного эффекта. Это выявлено в отношении альфа1-АР [62–66] и альфа2-АР [27,67–70]. Наличие трех возможных путей индукции отрицательного инотропного эффекта катехоламинов на фоне блокады бета1-АР и бета2-АР, т.е. за счет активации бета3-АР, или альфа1-АР, или аль-фа2-АР усложняет поиск методов, позволяющих предотвратить этот эффект, а, следовательно, и снизить вероятность развития острой сердечной недостаточности. Не исключено, что одним из них может быть метод, основанный на введении пациентам так называемых экзогенных сенсибилизаторов бета1-АР и бета2-АР, повышающих эффективность активации этих рецепторов. Действительно, в упомянутых выше опытах с биоптатами из правого желудочка сердца крысы нами было установлено, что вероятность развития отрицательного инотропного эффекта адреналина на фоне блокады бета1-АР и бета2-АР уменьшается такими экзогенными сенсибилизаторами бета1-АР и бета2-АР, как милдронат, гистидин, триптофан и тирозин [60, 61]. Все это указывает на необходимость более глубокого изучения функциональной роли бета3-АР, а также альфа1-АР и альфа2-АР в регуляции деятельности сердца.