Бициклофосфиты триметилолалканов в синтезе тиоаналогов фосфолипидов

Сложные эфиры фосфористой кислоты - важные органические соединения; они являются сравнительно легкодоступными веществами и довольно широко применяются в органическом синтезе. Среди фосфитов большое практическое значение имеют сложные эфиры многоатомных спиртов-бициклофосфиты. Молекулы этих соединений имеют две существенные особенности. Во-первых, они содержат фосфор, что может позволить в последующем их применении для синтеза органических веществ исключить стадию фосфорилирования. Во-вторых, их можно рассматривать как вещества с защищенными гидроксигруппами, т. е. многоатомные спирты с так называемой фосфитной защитой. Поэтому целесообразно применение бициклофосфитов в синтезе более сложных фосфорсодержащих органических производных многоатомных спиртов, например, фосфолипидов. Цель настоящей работы, которая является продолжением ранее начатых исследований по синтезу неглицериновых полиольных фосфолипидов [1;2], - разработка рациональных путей использования бициклофосфитов триметилолалканов в фосфолипидных синтезах.

На первом этапе работы легкодоступные бициклофосфиты триметилолалканов (I -Ш) вводили в реакции с пальмитоилхлоридом. При этом показано, что ацилирование средних фосфитов (I - V) протекало по атому не фосфора [3], а по атому кислорода с сохранением валентности фосфора, что сопровождалось образованием хлорфосфитов (VI-X).

К"С(О)С1

I-V

R = СН3 (I, VI), С2н5 (II, VII), Сзн7 (III, VIII), С4Н9 (IV, IX), С5н „ (V, X);

R=C|5H3,. ж

Отметим, что ранее факт О-ацилирования средних фосфитов установлен нами на примере взаимодействия бициклофосфита этриола с хлорангидридами карбоновых кислот.

Реакции проводили без растворителя, при нагревании эквимольных количеств исходных веществ (I - V) и пальмитоилхлорида в запаянной ампуле при 130 - 140 °C в течение 36 ч. Образование хлорфосфитов (VI - X) контролировали с помощью спектроскопии ЯМР 3!Р. В спектрах ЯМР 31Р реакционных смесей наблюдали синглеты с 8Р 148 - 149 м. д.

Следует заметить, что подобный маршрут реакции ацилирования каркасных средних фосфитов (I - V) приводит к частичному снятию фосфитной защиты и сохранению фосфоциклического фрагмента в молекулах продуктов (VI -X), а также образованию одной сложноэфирной связи в полиольном остове молекул целевых веществ (VI -X). Все это указывает на возможность использования фосфитной защиты (в составе бициклофосфитов) в липидных синтезах.

Хлорфосфиты (VI - X) при попытке их очистки методом перегонки в вакууме разлагались, и выделить их в чистом виде не удалось. Поэтому соединения (VI - X) метанолизом в присутствии триэтиламина переводили в более устойчивые средние фосфиты (XI - XV):

ИЗВЕСТИЯ ВГПУ

СН3ОН RZCOOH2C СН,О\       s R"COOH2C СН2(\ /ОСН3

VI-X  —*-        \CZ " РОСН3 --*-         V pf

NEt3            / \    /

J          RZ CH2O                    R/ CH2O XS

XI - XV

XVI - XX

R = CH3 (VI, XI, XVI), C2H5 (VII, XII, XVII), Сзн7 (VIII, XIII, XVIII), C4H9 (IX, XIV, XIX), С5НП (X, XV, XX); R = C15H31.

Реакции проводили в абсолютном эфире при охлаждении (- 10 °C) и интенсивном перемешивании за 1,5 - 2 ч. Далее продукты (XI - XV) {8р 125 м. д.; Rf 0.6 [гексан -диоксан, 3:1 (A)], Silufol UV 254} без предварительной очистки обрабатывали серой и получали тиофосфаты (XVI -XX). Реакции осуществляли в безводном бензоле, при кипячении, за 2 ч. Соединения (XVI - XX) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент-бензол. Индивидуальность полученных веществ (XVI-XX) подтверждали с помощью тонкослойной хроматографии, их состав доказывали методом элементного анализа, а строение - методом ЯМР спектроскопии. В спектрах ЯМР 31Р тиофосфатов (XVI-XX) резонанс ядер фосфора наблюдался в области 64 м. д.

Спектры ЯМР 1Н растворов полученных соединений в дейтерохлороформе записаны на приборе Bruker WM = 250 (250 МГц). Отнесение сигналов *Н проведено по данным двойного магнитного резонанса. Спектры ЯМР 31Р - pH} синтезированных веществ в бензоле получены на спектрометре Bruker WP = 80SY (32,4 МГц), внешний стандарт-85% = ная Н3РО4.

Таким образом, осуществлен синтез новых аналогов тиофосфатидных кислот на основе триметилолалканов. Показана возможность использования фосфитной защиты в липидных синтезах. Исходные бициклофосфиты триолов вводились в реакции О = ацилирования с хлорангидридами высших карбоновых кислот. Полученные хлор-фосфиты метанолизом с последующей сульфуризацией переводились в липиды нейтрального фосфоциклического типа.