Биогенные свойства солей лития

Следы лития встречаются в большинстве биологических тканей, в морской воде, воде минеральных источников, почве. Ежедневно с пищей и жидкостями в организм человека поступает 2 мг лития. Соли лития быстро всасываются в кровь. В плазме лития содержится в 3,7 раза больше, чем в эритроцитах. После введения небольших количеств лития он появляется в мозге уже через 15 минут [1].

Под влиянием лития увеличивается внутриклеточное дезаминирование норадрелина и уменьшается количество свободного норадреналина, действующего на адренорецепторы в тканях мозга.

Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию допамина (фенамина). Таким образом, литий активно влияет на протекающие в мозге нейрохимические процессы, что может лежать в основе терапевтической активности при психических заболеваниях [2].

Установлено, что соли лития относятся к психотропным препаратам. Соли лития быстро всасываются после приема внутрь, диссоцииируют в организме. Ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего литий выступает как антагонист ионов натрия.

Основными показаниями к применению препаратов лития являются маниакальные и гипоманиакальные состояния различного генеза (особенно при частых приступах), профилактика и лечение эффективных психозов (маниакально-депрессивного, шизоаффективного, органического аффективного). Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, у психопатов с фазными аффективными колебаниями. Применяют также препараты лития для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом [2, 3].

Поиски методов длительной стабилизации состояния психических больных соответствует насущным потребностям клинической практики. Одним из таких методов явилось применение солей лития как средства профилактики аффективных и шизоаффективных психозов. Имеются данные о случаях излечения солями лития таких весьма различных клинических состояний, как кататоническое возбуждение, хронический бред, декомпенсированные психопатические проявления, стойкие навязчивости, фобические реакции, периодический алкоголизм, наркомания, индуцированные медикаментами психотические реакции и. т. д. [4].

Наиболее распространенными препаратами являются лития карбонат, лития оксибутират.

Лития карбонат , Li 2 CO 3 . Высокоплавкое кристаллическое вещество (т. пл. 732 ° С). трудно растворим в воде, нерастворим в этаноле, ацетоне.

Токсическое действие. Клиническая картина острого отравления проявляется общей заторможенностью, угнетением реакции на внешние раздражители, судорогами в первые часы после отравления и параличами в последующий период. Смерть наступает в течение первых суток. У человека симптоматика острого отравления наблюдалась при криминальных случаях и при передозировке препаратов в курсе лекарственной терапии психических расстройств. Острая токсичность на мышах ЛД 50 (мг/кг) при введении под кожу – 413, в желудок – 531, внутрибрюшинно – 360 [5].

Дозы лития карбоната должны устанавливаться индивидуально и контролироваться по содержанию лития в сыворотке крови. Определение проводят методом пламенной фотометрии. Концентрация лития в плазме крови должна быть не ниже 0,6 и не выше 1,2-1,6 мэкв/л. При меньших концентрациях эффект обычно не наступает, при более высоких концентрациях возможны токсические явления [2].

Фармакологическое действие. Лития карбонат понижает возбудимость центральной нервной системы, оказывает седативное и антиманиакальное действие. Показания к применению: маниакальное состояние различного генеза и для профилактики фазнопротекающих психозов [2,3].

Лития оксибутират (литиевая соль Y "гидрокимасляной кислоты),

О

НО СН СН СН С ^{2      2      2}        О Li

Кристаллическое вещество (кремовый оттенок). Препарат легко растворим в воде, нерастворим в органических растворителях. рН 20 %-ного водного раствора составляет 8,5-9,5 [2, 6].

Токсическое действие. Лития оксибутират хорошо растворим в воде и при соответствующих показаниях может использоваться для парентерального введения. Изучалось его местнораздражающее действие. Опыты проводили на крысах и кроликах. Препарат в виде 25 %-ного водного раствора вводили подкожно в объеме 0,3 и 0,5 мл. первоначально возникшее незначительное уплотнение, отечность ткани и слабая воспалительная инфильтрация у крыс полностью исчезали через 48-72 часа. У кроликов при макро- и микроскопическом исследовании не было обнаружено изменений в месте инъекции.

Острую токсичность определяли на мышах (18-24 г) в течение 72 часов. Препараты вводили внутрибрюшинно. Острая токсичность солей лития, рассчитанная по методу Литчфильда и Вилкоксона ЛД 50 (мг/кг)

составляет: для лития оксибутирата: 1265 (1223-1308); для лития карбоната 375 (338-412) [6].

Фармакологичекое действие. При клиническом изучении лития оксибутирата выявлена его эффективность при лечении маниакальных состояний. Показано, что лития оксибутират является активным и малотоксичным психотропным препаратом. Он угнетает условные рефлексы, снижает спонтанную двигательную активность, предупреждает фенаминовое возбуждение. Фенамин по фармакологическим свойствам близок к препаратам группы адреналина и обладает стимулирующим действием на центральную нервную систему. Лития оксибутират пролонгирует и потенцирует действие наркотических веществ. Лития оксибутират более активен, чем лития карбонат [6].

Лития оксибутират психотропное средство, оказывающее седативное действие. Показания к применению: гипоманиакальные и маниакальные состояния различного генеза, психопатия, неврозы, органические и другие заболевания с рецидивирующими аффектными расстройствами [2, 3].

Лития сукцинат. LiOOC – CH 2 – CH 2 – COOLi. Кристаллическое вещество, высокоплавкое. Начало разложения при 500 ° С. Препарат хорошо растворим в воде, нерастворим в эфире, спирте, ацетоне, хлороформе. Водные растворы имеют нейтральную реакцию, устойчивы и сохраняют биологическую активность при термической стерилизации [7].

Токсическое действие. Острую токсичность препарата лития сукцината определяют на белых мышах путем однократного внутрибрюшинного введения нескольких возрастающих доз и по количеству зарегистрированных смертельных случаев проводят расчет. (Беленький М.Л., 1963). Для лития сукцината ЛД 5₀ = 820 мг/кг (713,0943,0).[7].

Фармакологическое действие . Изучен стимулирующий эффект лития сукцината на миелопоэз на белых крысах, которые подвергают рентгеновскому облучению (доза 116,70 р/мин, мощность 200 кВ, сила тока 16 мА). Рентгенооблучение приводит к развитию кроветворного синдрома средней тяжести, для которого характерно снижение количества эритроцитов, лейкоцитов в периферической крови, микрокариоцитов, клеточности костного мозга. Введение лития сукцината предотвращает развитие лейкопении. Лития сукцинат сочетает в себе положительные эффекты обоих действующих начал (катиона лития, аниона янтарной кислоты) и обеспечивает быстрое восстановление костно-мозгового кроветворения и клеточного состава периферической крови при лучевой болезни животных (по сравнению с хлоридом – ЛД 50 = 680 мг/кг, мыши – в/бр).

Таким образом, лития сукцинат является перспективным препаратом при депрессии лейкопоэза и разработка доступного способа его получения является актуальной задачей.

В литературе известны методы получения лития сукцината в лабораторных условиях действием на янтарную кислоту гидроксидом лития [8] и карбонатом лития [7]. Метод с карбонатом лития менее технологичный, так как включает многоступенчатую операцию выделения целевого продукта.

Нами отработан доступный способ получения лития сукцината, основанный на взаимодействии янтарной кислоты с гидроксидом лития. Оптимальные условия реакции: соотношение реагентов – янтарная кислота – 0,025 моля, гидроксид лития, LiOH · H 2 O – 0,057 моля; рН водной реакционной среды больше 7; температура реакции 60 ^ 70 ° С, время 15-20 минут. После охлаждения белые кристаллы лития сукцината выпадают из реакционной смеси, которые фильтруют, промывают этанолом и сушат. Получают целевой продукт с выходом более 80 %.

Лития аспартат.

LiOOC CH CH CH COOLi 22

NH2

Высокоплавкий кристаллический продукт белого цвета. Хорошо растворим в воде, нерастворим в спирте, ацетоне. Водный раствор имеет рН >  7. Нами разработан способ получения лития аспартата. Сущность способа заключается в действии на аспарагиновую кислоту (0,025 моля) гидроксидом лития, LiOH · H 2 O (0,05 моля) в водной гомогенной фазе при 40-45 ° С в течение 20-30 минут. После охлаждения из реакционной массы выпадает обильный кристаллический осадок, который фильтруют, промывают этанолом и сушат. Выход лития аспартата составляет более 80 %.

Лития аспартат является новым биологически активным соединением. В настоящее время проводятся исследования по изучению его токсикологических и фармакологических свойств.

Выводы. И з анализа литературных данных следует, что соли лития неорганических и органических кислот обладают терапевтической активностью при психических заболеваниях. Перспективными в этом плане являются соли лития аминокислот и двухосновных кислот – метаболитов цикла Кребса.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Москалев Ю.И. Минеральный обмен. – М.: Медицина, 1985, с. 19;2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. – М.: Медицина, 1987, 624 с.; 3. Клюев М.А., Ермакова В.Я., Скулкова Р.С. Лекарственные средства. – М.: ООО «Книжный Дом ЛОКУС», 2002, 736

с.; 4. Смулевич А.Б., Минскер Э, И. Проблемы предсказания эффективности солей лития в психиатрической клинике. // Ж. Невропат.и психатр. Им. Корсакова. 1977, т. 77, вып.8 с. 1170-1177.; 5. Бадман А.Л., Гудзовский Г.А., Дубейковская Л.С. и др. Вредные химические вещества. Неорг. соед. элементов I-IV групп. Спр. изд. под ред. В.А. Филова и др. – Л.: Химия, 1988. 512 с.; 6. Любимов Б.И., Толмачева Н.С., Островская Р.У. Экспериментальное изучение нейротропной активности лития оксибутирата. // Ж. Фармакология и токсикология. 1980, вып. 3. с. 273277.; 7. Пат.2070041.RU C1.6А61 К 31/19. 10.12.96. Средство для стимуляции лейкопоэза. / К. Максутов.; 8. Кадырова Р.Г., Кабиров Г.Ф., Гильметдинов Б.М. Янтарная кислота и ее свойства. – Казань, Казан. гос. энерг. ун-т, 2005. 100 с.

БИОГЕННЫЕ СВОЙСТВА СОЛЕЙ ЛИТИЯ

Кадырова Р.Г., Кабиров Г.Ф. Муллахметов Р.Р .

Резюме

Лития аспартат является новым биологически активным соединением. В настоящее время проводятся исследования по изучению его токсикологических и фармакологических свойств.

LITHIUM SALTS BIOGENIC PROPERTIES

Kadyrova R.G., Kabirov G.F., Mullakhmetov R.R.