Биоинформационный поиск биологически активных веществ у хвойных растений из рода Picea, распространенных на Урале

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 577.21:582.475.2                                

Информация о биологически активных веществах (БАВ), а также о генетической изменчивости и популяционной структуре хвойных растений необходима для организации мероприятий по охране и рациональному использованию биологических ресурсов [1]. Один из основных родов хвойных растений Урала является род ель (Picea), представленный, по мнению большинства отечественных систематиков, двумя самостоятельными видами — елью европейской (Picea abies (L.) H. Karst.) и елью сибирской (Picea obovata Ledeb.). Кроме того, практически по всей территории региона встречаются естественные гибриды этих двух видов ели, которые рассматриваются рядом авторов в качестве самостоятельного вида — Picea fennica (Regel) Kom. [2].

Получение различных БАВ из хвойных растений является экономически перспективным, поскольку древесные хвойные растения широко распространены, запас хвойных пород в России составляет около 71,3 млрд м3 . На территории Российской Федерации ежегодно заготавливают до 200 млн м3 еловой деловой древесины. Лесозаготовительные предприятия используют только ствол дерева, оставляя при этом до 500 килограммов отходов на 1 кубометр деловой древесины. Основную часть древесных отходов составляют хвоя, ветви и корни, в которых содержатся различные БАВ [3]. Вместе с тем, ранее не проводился целенаправленный поиск БАВ у хвойных растений из рода Picea, распространенных на Урале.

Материал и методы исследования

Биоинформационный поиск биологически активных веществ у видов хвойных растений из родов Picea проводился по нескольким базам данных. В базах данных PubMed и Google Scholar проводился поиск биологически активных веществ, характерных для представителей родов Picea. После из базы ChemSpider бралась информация о структуре вещества в формате «.mol». Затем с использованием онлайн программы PASS выявляли потенциальную биологическую активность отобранных соединений (http://www.pharmaexpert. ru/PASSOnline/).

Проанализировано 21 наиболее перспективных веществ: santene, tricyclene, α-pinene, camphene, β-pinene, β-myrcene, limonene, bornyl acetate, trans-caryophyllene, α-humulene, germacrene D, γ-cadinene, δ-cadinene, α-cadinol, manool, a-Terpinolene, Camphor, Borneol, a-Terpenyl acetate, a-Muurolene, b-Selinene, Nerolidol [4, 5] Из 21 проанализированных были исключены БАВ, для которых существует необходимость экспериментальной проверки данных. В связи с этим, прогнозируемая биологическая активность оценена у 12 БАВ, содержащихся в хвойных растениях из рода Picea Урала.

Результаты и обсуждение

Из проанализированных в базах данных потенциальных БАВ прогнозируемая биологическая активность оценена у 12 БАВ, относящихся к терпенам и терпеноидам. Терпены представляют собой подкласс непредельных углеводородов с общей формулой (С5Н8)n, где n>2. Как правило термин терпены применяется для соединений, содержащих целое число изо-С5-фрагментов в независимости от содержания в их молекулах других элементов. В зависимости от числа изопреновых единиц терпены делятся на несколько классов: монотерпены (2 единицы), сесквитерпены (3 единицы), дитерпены (4 единицы). Терпеноиды — кислородосодержащие органические соединения, углеродный скелет которых образован из изопреновых звеньев. Терпеноиды являются производными терпенов.

Проанализированные БАВ сгруппированы по наличию той или иной биологической активности. Первая группа включала в себя 6 БАВ, у которых наряду с другими отмечена антибактериальная активность.

Камфен (Camphene) представляет собой бициклическое органическое соединение. Это один из самых распространенных монотерпенов. Анализ в онлайн-сервисе PASS показал наличие 9 типов активности у данного вещества (Таблица 1).

In vitro и in vivo было выявлено, что камфен обладает различной биологической активностью, такой как антибактериальная, противогрибковая, антиоксидантная, противовоспалительная и антидиабетическая. Кроме этого, сообщалось, что камфен обладает ингибирующими свойствами против ацетилхолинэстеразы, противовирусными и антилейшманиозными свойствами [6].

Таблица 1

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАМФЕНА

Биологическая активность	Pa	Pi
Противоэкземный	0,882	0,006
Ингибитор тестостерон-17-бета-дегидрогеназы (НАДФ+)	0,873	0,010
Субстрат CYP2J	0,829	0,014
Сердечно-сосудистый аналептик	0,816	0,004
Ингибитор ацилкарнитингидролазы	0,779	0,016
Лечение фобических расстройств	0,782	0,040
Ингибитор алкилацетилглицерофосфатазы	0,738	0,015
Дерматологический	0,726	0,006
Ингибитор фосфатазы	0,710	0,011
Противоэкземный	0,882	0,006

Примечание: Pa — оценивает вероятность того, что исследуемое соединение принадлежит к подклассу активных соединений; Pi — оценивает вероятность того, что исследуемое соединение относится к подклассу неактивных соединений

Второй БАВ α-pinene (α-пинен) — органическое соединение класса терпенов, один из двух изомеров пинена. Это алкен, содержащий реакционноспособное четырехчленное кольцо. Он содержится в маслах многих видов хвойных деревьев, особенно сосны. По результатам анализа в онлайн-сервисе PASS было выделено 7 типов активности у данного вещества (Таблица 2).

Таблица 2

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ α-ПИНЕНА

Биологическая активность	Pa	Pi
Ингибитор тестостерон-17бета-дегидрогеназы (НАДФ+)	0,863	0,012
Сердечно-сосудистый аналептик	0,821	0,004
Антагонист простагландина Е1	0,764	0,002
Антидискинетический	0,746	0,010
Антиневротический	0,741	0,029
Лечение фобических расстройств	0,760	0,049
Ветрогонное	0,706	0,006

Примечание : приведено в Таблице 1

Альфа-пинен обладает антибактериальной активностью против грамположительных бактерий [7]. Оказывает противовоспалительное действие при остром панкреатите, а также проявляет противовоспалительную активность за счет подавления MAPK ( mitogen-activated protein kinase ) и пути NF-κB ( nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells ) [8]. К тому же альфа-пинен обладает антиоксидантной активностью и способен защищать клетки IEC-6 от оксидативного стресса, вызванного аспирином [9].

Третьим БАВ с антибактериальной активностью является β-мирцен (β-myrcene), который представляет собой монотерпен, в виде окта-1,6-диен с метиленовым и метильным заместителями в положениях 3 и 7 соответственно. Он играет роль растительного метаболита, противовоспалительного средства, анаболического средства.

По результатам анализа PASS у него выявлено 10 типов биологической активности (Таблица 3).

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ β-МИРЦЕНА

Таблица 3

Биологическая активность	Pa	Pi
Мукомембранозный протектор	0,941	0,004
Противоопухолевый	0,896	0,005
Противоопухолевый (рак молочной железы)	0,892	0,004
Противоэкземный	0,836	0,012
Противовирусный (риновирус)	0,756	0,002
Стимулятор фактора транскрипции	0,747	0,003
Ветрогонное	0,747	0,005
Агонист апоптоза	0,744	0,011
Ингибитор гастрина	0,709	0,004
Лечение фобических расстройств	0,711	0,071
Мукомембранозный протектор	0,941	0,004

Примечание : приведено в Таблице 1

Сообщается, что биологическая активность β-мирцена включает обезболивающее, седативное, противодиабетическое, антиоксидантное, противовоспалительное, антибактериальное и противораковое действие [10].

Четвертым БАВ с антибактериальной активностью является транс-кариофиллен (Transcaryophyllene). Анализ PASS выявил у транс-кариофиллена 10 типов биологической активности (Таблица 4).

Таблица 4

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТРАНС-КАРИОФИЛЛЕНА

Биологическая активность	Pa	Pi
Противоопухолевый	0,915	0,005
Противоэкземный	0,897	0,005
Агонист апоптоза	0,847	0,005
Стимулятор фактора транскрипции	0,792	0,003
Противоопухолевый (рак легких)	0,763	0,005
Ингибитор тестостерон-17-бета-дегидрогеназы (НАДФ+)	0,780	0,031
Противовоспалительное средство	0,745	0,011
Антипсориатический	0,734	0,005
Дерматологический	0,734	0,006
Ингибитор фосфатазы	0,709	0,011

Примечание : приведено в Таблице 1

Исследования показали, что транс-кариофиллен сам по себе или растения, содержащие транс-кариофиллен, обладают антиоксидантной, антибактериальной, гастропротекторной, анксиолитической, противовоспалительной и анестезирующей активностью. Транскариофиллен также оказывает нейропротекторное действие и увеличивает количество естественных клеток-киллеров [11].

Пятым БАВ с антибактериальной активностью является борнеол (Borneol), который является бициклическим органическим соединением и производным терпена. Гидроксильная группа в этом соединении находится в эндо-положении. В результате анализа PASS было выявлено 13 типов активности (Таблица 5).

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БОРНЕОЛА

Таблица 5

Биологическая активность	Pa	Pi
Сердечно-сосудистый аналептик	0,918	0,003
Вазопротектор	0,872	0,003
Ингибитор экспрессии JAK2	0,869	0,004
Респираторный аналептик	0,860	0,005
Аналептик	0,854	0,004
Антисеборейный	0,834	0,013
Педикулицид	0,783	0,002
Лечение алопеции	0,781	0,004
Лечение аденоматозного полипоза	0,767	0,004
Ингибитор мембранной проницаемости	0,769	0,016
Стимулятор эритропоэза	0,742	0,004
Защита слизистых оболочек	0,756	0,033
Нервно-мышечный блокатор ацетилхолина	0,720	0,004
Примечание : приведено в Таблице 1

Борнеол обладает антибактериальной активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий [12]. Способен подавлять ацетилхолин-опосредованные эффекты, при этом тормозящий эффект борнеола более сильный, чем эффект лидокаина, широко используемого местного анестетика [13]. Борнеол способен значительно подавлять экспрессию мРНК провоспалительных цитокинов при воспалении толстой кишки [14].

Таблица 6 ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МАНООЛА

Биологическая активность	Pa	Pi
Стимулятор фактора транскрипции	0,911	0,001
Стимулятор фактора транскрипции NF каппа B	0,911	0,001
Противоэкземный	0,874	0,007
Мукомембранозный протектор	0,866	0,007
Гепатопротектор	0,773	0,005
Противоопухолевый	0,758	0,017
Антисекреторный	0,743	0,007
Дерматологический	0,727	0,006
Ингибитор фосфатазы	0,727	0,008
Противовоспалительное средство	0,722	0,013

Примечание : приведено в Таблице 1

Так же борнеол обладает значительной центральной и периферической антиноцицептивной активностью [15]. Борнеол показывает тканеспецифический эффект открытия гематоэнцефалического барьера, в связи с этим борнеол можно использовать вместе с лекарствами, нацеленными на гиппокамп или гипоталамус, чтобы максимально усилить его синергетический эффект [16]. Шестым БАВ с антибактериальной активностью является маноол (Manool) — это дитерпеноид лабдана и третичный спирт. В результате анализа PASS было выявлено 10 типов биологической активности (Таблица 6).

Маноол активен против некоторых бактерий, вызывающих пародонтит, таких как Bacteroides fragilis, Actinomyces naeslundii, Porphyromonas gingivalis, Peptostreptococcus anaerobius и Prevotella nigrescens [17]. Обладает генотоксическим эффектом [18].

К группе БАВ, у которых наряду с другими присутствует и противоспалительная активность, выявленных у видов рода Picea , относится камфора (Camphor) — представляет собой циклический монотерпеновый кетон, борнан с оксо-заместителем в положении 2. Природный монотерпеноид. Он играет роль метаболита растений. В результате анализа PASS было выявлено 14 типов биологической активности (Таблица 7).

Таблица 7

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАМФОРЫ

Биологическая активность	Pa	Pi
Ингибитор тестостерон-17-бета-дегидрогеназы (НАДФ+)	0,936	0,004
Дыхательный аналептик	0,922	0,004
Антисеборейный	0,877	0,006
Аналептический	0,862	0,004
Сердечно-сосудистый аналептик	0,815	0,004
Педикулицид	0,745	0,002
Ингибитор проницаемости мембран	0,747	0,022
Антагонист вазопрессина 1	0,718	0,002
Лечение алопеции	0,721	0,005
Противоэкземный	0,746	0,031
Стимулятор фактора 2, связанный с NF-E2	0,706	0,002
Ингибитор овуляции	0,706	0,005
Лечение фобических расстройств	0,751	0,053
Мукомембранозный протектор	0,729	0,044

Примечание : приведено в Таблице 1

Камфора обладает несколькими биологическими свойствами, такими как антимикробное, противовирусное и противокашлевое. Камфора является распространенным ингредиентом в современной медицине в анальгетиках и средствах, применяемых местно, для лечения незначительных мышечных болей. Она применялась как местное противоинфекционное и противозудное средство, а также внутрь как стимулятор и ветрогонное средство [19].

Вторым в группе БАВ с противовоспалительной активностью является δ-cadinene (дельта-кадинен) [20]. Он член семейства сесквитерпенов кадиненов. Анализ PASS показал наличие 5 типа активности у дельта-кадинена (Таблица 8).

Таблица 8 ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДЕЛЬТА-КАДИНЕНА

Биологическая активность		Pa	Pi
	Противоэкземный	0,851	0,009
	Ветрогонное	0,826	0,003
	Ингибитор тестостерон-17-бета-дегидрогеназы (НАДФ+)	0,789	0,028
	Ингибитор сигнального пути Hedgehog	0,759	0,002
	Ингибитор убихинол-цитохром-с-редуктазы	0,760	0,047
Примечание : приведено в Таблице 1
	Тип лицензии CC: Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)		34

Дельта-кадинен обладает антимикробной активностью по отношению к Streptococcus pneumoniae [21]. Так же выявлена противоопухолевая активность против рака яичников [22].

БАВ с противовоспалительным действием является α-гумулен (α-humulene), который представляет собой встречающийся в природе моноциклический сесквитерпен (C 15 H 24 ). По анализу PASS у него выявлено 6 типов биологической активности (Таблица 9).

Таблица 9

ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ α-ГУМУЛЕНА

Биологическая активность	Pa	Pi
Агонист апоптоза	0,900	0,004
Противоопухолевый	0,835	0,008
Противоэкземный	0,819	0,015
Ингибитор тестостерон-17-бета-дегидрогеназы (НАДФ+)	0,803	0,025
Агонист интерлейкина	0,769	0,002
Противовоспалительное средство	0,741	0,011
Примечание : приведено в Таблице 1

По литературным данным α-гумулен обладает следующими типами активности: противоопухолевой, противовоспалительной, антимикробной и другими [23].

Таблица 10 ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕРОЛИДОЛА

Биологическая активность	Pa	Pi
Мукомембранозный протектор	0,983	0,002
Ингибитор молекул клеточной адгезии	0,916	0,003
Ингибитор пренилдифосфатазы	0,909	0,002
Регулятор липидного обмена	0,861	0,004
Антисекреторный	0,843	0,004
Противовоспалительное средство	0,800	0,007
Антигиперхолестеринемический	0,781	0,005
Противовирусный (риновирус)	0,765	0,001
Противоязвенный	0,763	0,004
Противоэкземный	0,771	0,025

Примечание : приведено в Таблице 1

Потенциальной противоспалительной активностью обладает и неролидол (Nerolidol) – представляет собой сесквитерпеноид фарнезана. В результате анализа PASS было выявлено 10 типов биологической активности (Таблица 10).

Неролидол обладает биологической активностью, такой как антимикробная, антипаразитарная, антибиопленочная, антиоксидантная, антиноцицептивная, противовоспалительная, противоязвенная, репеллентная и противораковая активность [24].

К группе с противосполительными свойствами БАВ относится Лимонен (Limonene) — представляет собой бесцветный жидкий алифатический углеводород, классифицируемый как циклический монотерпен. Анализом PASS у лимонена было выявлено 11 типов биологической активности (Таблица 11). По литературным данным лимонен обладает следующими типами активности: противовоспалительной, антиоксидантной, противораковой, антиноцицептивной, антидиабетической. Активен при лечении метаболического синдрома [25].

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 9. №5. 2023 ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛИМОНЕНА Таблица 11 Биологическая активность Pa Pi Ветрогонное 0,961 0,001 Противоэкземный 0,896 0,005 Агонист апоптоза 0,816 0,007 Противоопухолевый 0,812 0,010 Стимулятор фактора транскрипции 0,765 0,003 Ацетилхолиновый миорелаксант 0,743 0,004 Химиопротекторный 0,740 0,003 Ингибитор тестостерон-17-бета-дегидрогеназы (НАДФ+) 0,753 0,038 Дерматологический 0,716 0,007 Дыхательный аналептик 0,716 0,014 Иммунодепрессант 0,714 0,015 Примечание: приведено в Таблице 1 Таблица 12 ПРОГНОЗИРУЕМАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БОРНИЛАЦЕТАТА Биологическая активность Pa Pi Аналептический 0,899 0,003 Антисеборейный 0,899 0,004 Педикулицидное 0,894 0,001 Дыхательный аналептик 0,865 0,005 Сердечно-сосудистый аналептик 0,837 0,004 Ингибитор декстраназы 0,828 0,005 Лечение аденоматозного полипоза 0,779 0,003 Ацетилхолиновый миорелаксант 0,771 0,003 Мукомембранозный протектор 0,758 0,032 Вазопротектор 0,734 0,008 Противоэкземный 0,743 0,032 Противовирусный (грипп) 0,707 0,005 Антагонист гестагена 0,701 0,003

Примечание : приведено в Таблице 1

Способен оказывать противовоспалительное действие и борнилацетат (Bornyl acetate) — ложный эфир борнеола и уксусной кислоты, представитель терпеноидов. По результатом анализа PASS было обнаружено 13 типов активности (Таблица 12).

Борнилацетат способен оказывать противовоспалительное действие на хондроциты человека [26]. Так же обладает болеутоляющим эффектом [27], проявляет антиоксидантную активность и способен ингибировать пролиферацию различных раковых клеток [28].

У проанализированных 12 БАВ в таблицах у каждого вещества для нескольких установленных активностей приведен показатель Pa — вероятность того, что исследуемое соединение принадлежит к подклассу активных соединений. Этот показатель высок, поэтому проанализированные БАВ обладают высокой потенциальной биологической активностью.

Заключение

С использованием биоинформационного подхода у представителей рода Picea (ель) отобраны 12 БАВ, у которых оценена потенциальная биологическая активность.

Проанализированные БАВ относятся к терпенам и терпеноидам, которые представляют собой большую группу соединений, широко распространенных у хвойных растений. У каждого из изученных БАВ отмечено от 6 до 13 активностей. Вместе с тем, проанализированные БАВ распределены в 2 группы с антибактериальной и противоспалительной активностью. В качестве перспективных БАВ с антибактериальной активностью установлены: канфен, α-pinene, β-мирцен, транс-кариофиллен, борнеол, маноол. Показатель Pa, приведенный в таблицах, высок, поэтому проанализированные БАВ обладают высокой потенциальной биологической активностью. Биоинформацционный анализ является лишь первым этапом изучения БАВ у хвойных растений из рода Picea , распространенных на Урале.

Работа выполнена в рамках государственного задания №FSNF-2023-0004 ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» по науке 2023 года