Биологическая роль фитоэстрогенов (обзор литературы)

В настоящее время особый интерес вызывают некоторые представители класса биофлавоноидов, проявляющие, как показали специальные исследования, гормоноподобные, эстрогенные свойства и названные поэтому фитоэстрогенами. Хотя высокая биологическая активность лекарственных средств из растений, применяемых в том числе и для коррекции расстройств полового цикла и репродуктивной функции, известна давно, изучение роли фитоэстрогенов в физиологии и патологии репродуктивной системы человека и животных является новой, еще только начатой главой репродуктологии.

Фитоэстрогены содержатся в растениях и грибах в чистом виде или в качестве предшественников соединений с эстрогенной активностью. Установлено, что их физиологическое значение для самих растений заключается в регуляции процессов роста и размножения, защите растений от вредного действия ультрафиолетового излучения и поражения грибами и другими паразитами, контроле действия других биологически активных соединений и т.п. Многие из веществ этого класса обладают также антивирусными и бактерицидными свойствами.

После открытия фитоэстрогенов и проведения, начиная с середины 30-х гг., исследования их структуры и биологического действия все они были разделены на 2 большие группы: изофлавоноиды, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов. Некоторые авторы выделяют в отдельную группу так называемые куместаны, другие относят их к изофлавоноидам. Присутствие и концентрация фитоэстрогенов в биологических субстратах определяются методами газовой хроматографии – масс-спектрометрии.

Изофлавоноиды (и куместаны) представляют собой производные гликозидов и содержатся в больших количествах в соевых бобах (до 300 мг/100г), других стручковых растениях, чечевице, гранатах, финиках, семенах подсолнечника, капусте, красном клевере и т. п. В кишечнике изофлавоноиды подвергаются гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дейдзеин, генистейн, био-канин-А и др. Биоканин может метаболизироваться до генистейна, а формононетин – до дейдзеина и эквола, обладающих наибольшей эстрогенной активностью. Основным представителем куместанов является куместрол. При введении в организм антибиотиков процесс образования гормонально активных фитоэстрогенов из предшественников затормаживается или прекращается.

Наиболее изученные лигнаны энтеродиолы и энтеролактон являются продуктами осуществляющегося под воздействием микробов кишечника метаболизма их предшественников – се-коизоларицирезинола и метайрезинола, находящихся преимущественно в наружном слое зерен, особенно пшеницы, ржи и риса, пищевых растительных волокнах, семенах льна, орехах, в некоторых ягодах, фруктах (вишне, яблоках) и овощах (чесноке, петрушке, моркови и др.). Энтеродиол может окисляться в кишечнике до энте-ролактона. Последний – наиболее часто встречающийся в организме фитоэстроген млекопитающих.

Из некоторых плесневых грибов, в том числе поражающих растения, употребляемые в пищу животными и человеком, выделена дополнительная группа соединений, обладающих эстрогенными свойствами, например зирэлинон и др., которые также отнесли к фитоэстрогенам (ми-коэстрогенам).

В организме животных и людей фитоэстрогены впервые обнаружены в конце 60-х гг. Сна- чала из мочи обезьян были выделены лигнаны – энтеролактон и энтеродиол, затем из мочи людей – метайрезинол и ларицирезинол, а также фитоэстрогены типа изофлавоноидов: формоно-нетин, метилэквол, диметилангиолензин, дигидрооксиизофлаван и др. Большинство из названных соединений было обнаружено также в коровьем молоке.

Биохимический анализ показал, что фитоэстрогены по структуре обладают определенным сходством с эндогенными эстрогенами животных и имеют близкую с ними молекулярную массу. Указанные свойства позволяют им «узнавать» эстрогенные рецепторы и связываться с ними. Это было доказано в опытах in vitro на примере лигнанов энтеролактона и энтеродиола, которые активно реагировали с эстрогенными рецепторами цитозоля матки овец и крыс и рецепторами к эстрогенам клеток рака молочной железы человека, что позволило рассматривать фитоэстрогены в качестве соединений, обладающих способностью мимикрировать или блокировать действие эндогенных эстрогенов. Характер действия фитоэстрогенов в этих случаях зависит от их способности не только быть подходящим к «замку-рецептору» «ключом», но и способностью «ключа» «открывать замок», стимулируя в клетке специфический синтез. В последнем случае фитоэстрогены проявляют эстрогенные свойства. При отсутствии такой способности фитоэстрогены могут выступать в качестве антиэстрогенных агентов. Следовательно, фитоэстрогены обладают потенциальной способностью модифицировать механизмы, регулирующие половой цикл и репродуктивный процесс у человека и животных. Установлено, что в печени фитоэстрогены подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, и в виде такого комплекса экскретируются с желчью или мочой. Важно отметить, что фитоэстрогены не способны депонироваться в организме.

Как выяснилось, биологическая активность фитоэстрогенов в сотни и тысячи раз ниже активности эндогенных эстрогенных эстрогенов, однако постоянное потребление человеком растительной пищи, а также таких продуктов, как молоко и мясо травоядных животных, может приводить к значительной концентрации фитоэстрогенов в организме.

Наиболее яркие примеры влияния гормоноподобных соединений растительного происхождения на репродуктивную функцию стали известны давно. Из древней Греции, Египта, стран Востока, от Гиппократа, Авиценны, других врачей и ученых древних и средних веков пришли сведения об использовании ряда растений и овощей, богатых фитоэстрогенами, в качестве контрацептивных средств или, наоборот, стимуляторов фертильности. Следует отметить данные о том, что имеется прямая корреляция между количеством потребляемых пищевых растительных волокон и возрастом менархе, обратно коррелирующим, в свою очередь, с уровнем продукции эстрогенов яичником девочки, а также прямая корреляция продолжительности менструального цикла с потреблением продуктов, богатых фитоэстрогенами.

К концу 60-х гг. многие фитоэстрогены были получены в очищенном виде, поэтому большее количество информации по этой проблеме получено в эксперименте. С. Burroughs и соавт. показали, что введение куместрола самкам кроликов и мышей приводило к изменениям, сходным с наблюдавшимися при введении синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола: увеличению массы матки, ороговению влагалищного эпителия, плоскоклеточной метаплазии эндометрия, преждевременному открытию влагалища, появлению слизистой пробки в шеечном канале, изменению полового поведения и т.п. К. Faber и C.Hughes при введении кроликам дейд-зеина и генистейна отмечали увеличение веса матки и размеров ядер преоптической зоны гипоталамуса. Заслуживает внимания работа С.Awoniji и соавт., изучавших влияние фитоэстрогенов на развитие репродуктивной системы крыс. На основании полученных данных авторы сделали два основных вывода: 1) экспозиция к фитоэстрогенам во внутриутробном и неонатальном периодах влияет на развитие органов репродуктивной системы экспериментальных животных; 2) фитоэстрогены оказывают свое действие в критические периоды пре– и постнатального онтогенеза репродуктивных органов. Y. Jiamazaki выявил способность куместрола вызывать у животных типичный эструс, стимулировать рост матки, гиперплазию эндометрия, секрецию гонадотропинов ФСГиЛГ. Boettgher-tong и соавт. обнаружили, что фитоэстрогены вызывают увеличение в размерах рогов матки, их отек и гиперемию, утолщение вагинального эпителия. Установлено также, что под влиянием фитоэстрогенов происходит увеличение веса яичников, стимуляция стероидогенеза в них, повышение числа проовулировавших фолликулов.

Фитоэстрогены оказывают выраженное эстрогенное влияние. Они способны модулировать специфические ответы тканей-мишеней репродуктивных органов и, следовательно, влиять на рецепцию, продукцию и метаболизм эндогенных гормонов, а также на их действие на кле- точном уровне. При этом в зависимости от уровня в организме эндогенных эстрогенов, метаболических форм фитоэстрогенов, способности последних связываться с рецепторами, состояния репродуктивной системы в момент воздействия, особенностей введения (однократно, дробно, длительно) они могут выступать в роли как агонистов, так и антагонистов собственных эстрогенов организма. Свойства агонистов и антагонистов эндогенных стероидов зависят у фитоэстрогенов и от их дозы (концентрации) – чем она выше, тем более выражен антиэстрогенный эффект.

Гормоноподобная активность фитоэстрогенов может быть связана, как полагают некоторые авторы, и с другими механизмами. Выявлена способность фитоэстрогенов стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые стероиды, и таким путем модулировать биологическую активность эндогенных половых гормонов. Установлено, что ряд изофлавоноидов и лигнанов, влияя на активность ферментов ароматазной системы, могут ингибировать переход андростендиона в эстрон, а последнего – в 17-бета эстрадиол. Показано также, что гени-стейн ингибирует активность тирозинспецифической протеинкиназы, «работающей на уровне рецепторов», к ряду ростковых факторов: эпидермальному, инсулиноподобному, тромбо– и моноцитарному, играющих важную роль в регуляции процессов пролиферации и трансформации клеток.

Значительно большее число работ посвящено роли гормоноподобных соединений растительного происхождения как протекторов, препятствующих развитию гормонозависимых пролиферативных и опухолевых процессов.

Высказана точка зрения, что наблюдаемый противоопухолевый эффект может быть обусловлен не только эстрогеноподобными свойствами фитоэстрогенов, но и другими механизмами, в частности их способностью ингибировать ангиогенез, а также их антиоксидантными свойствами.

Фитоэстрогены представляются весьма перспективными для изучения их многообразных свойств и внедрения в клиническую практику по следующим причинам:

• •    доказана их слабовыраженная, но достаточная эстрогенная активность, что позволяет включать фитоэстрогены в схемы заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у пациенток со сниженным эстрогенным фоном в результате возрастных процессов или искусственной постменопаузы без риска вызвать побочные эф-

• фекты, свойственные классической ЗГТ эстрогенами и прогестагенами.

• •    фитоэстрогены дают противоопухолевый эффект в отношении гормонозависимых новообразований органов женской репродуктивной системы за счет их способности ингибировать активность ряда ферментов (тирозинкиназы и других протеинкиназ, ароматазы), усиливающих образование половых стероидов, посредством механизмов, не затрагивающих рецепторы эстрогенов;

• •    действие фитоэстрогенов на организм человека не ограничивается влиянием на репродуктивную систему. Почти все они являются сильными антиоксидантами, обладают бактерицидными и фунгицидными свойствами. Фитоэстрогены оказывают влияние на активность клеточных ферментов, стимулируют дифференцировку клеток и тормозят ангиогенез.

Практическое использование фитоэстрогенов.

К основным заболеваниям, для лечения которых применяются растительные лекарственные средства, относятся: нарушения менструального цикла (полименорея, олигоменорея, аменорея, дисменорея, мено– и метроррагии), предменструальный синдром (ПМС), маточные кровотечения, воспалительные заболевания, заболевания молочных желез, менопаузальные нарушения.

Многие растительные препараты, используемые для лечения нарушений менструального цикла, содержат компоненты, действующие как регуляторы гормональной активности. Для лечения дисменореи используются цимицифуга рацемоза, витекс священный, ромашка аптечная, тысячелистник, лапчатка, пастушья сумка, чистотел, белладонна, белена черная.

Основой лечения предменструального синдрома являются препараты, снижающие повышенную секрецию пролактина, ликвидирующие дисбаланс между эстрадиолом и прогестероном, обладающие седативным и антидепрессивным свойством. Из лекарственных растений часто используются витекс священный (Авраамово дерево, прутняк), оказывающий дофаминергическое действие и снижающий патологический уровень пролактина. Антидепрессивным и анксиолитическим свойством обладает зверобой продырявленный. Корень кава-кава используется как седативное средство.

Основным методом лечения климактерического синдрома является заместительная гормонотерапия. Однако в последние годы все большее внимание уделяется альтернативным методам лечения и в частности фитотерапии как безопасному и достаточно эффективному способу коррекции климактерических расстройств. С этой целью используют растения, оказывающие эстрогеноподобное действие, такие как цими-цифуга рацемоза, корни степного ревеня. Известно, что в определенной концентрации экстракт цимицифуга селективно связывается с рецепторами яичников, костей, головного мозга, аорты и печени, не воздействуя при этом на матку и не стимулируя рост эндометрия. Интересно, что несмотря на эстрогеноподобное действие цимицифуга не снижает уровня ФСГ, что сохраняет естественную стимуляцию яичников женщины и поддерживает выработку собственных эстрогенов. Одновременно значительно повышенный в менопаузе уровень ЛГ снижается.

Из других растений для коррекции климактерических расстройств используются зверобой продырявленный, чтобы уменьшить депрессивные расстройства; корни кава-кава, оказывающие седативное, спазмолитическое и миорелаксирующее действие; корень женьшеня как адап-тоген.

Предполагается, что фитоэстрогены снижают уровень лютейнизирующего и тиреотропного гормонов, роль которых в развитии «приливов» жара считается доказанной.

Почему же фитоэстрогены, смягчая симптомы, характерные для нарушения функций женских репродуктивных органов, одновременно препятствуют развитию заболеваний, вызываемых эстрогенами? Вероятнее всего, фитоэстрогены, оказывающие более слабое действие, но поступающие в организм в значительном количестве, конкурируя с натуральными эстрогенами за рецепторы, нарушают действие более активных натуральных эстрогенов, в результате чего общий эстрогенный эффект оказывается менее выраженным. До наступления менопаузы это защищает от таких заболеваний, как рак молочной железы, в дальнейшем фитоэстрогены способствуют поддержанию некоторых угасающих с возрастом функций. Иначе говоря, в репродуктивном возрасте фитоэстрогены оказывают ан-тиэстрогенное действие, а в постменопаузе – заместительное эстрогеноподобное.

Фитоэстрогены не только компенсируют сниженный уровень эндогенных половых гормонов, но и снижают риск связанных с эстрогенами злокачественных процессов, например рака молочных желез. Во всяком случае возможность его профилактики фитогормонами убедительно доказана на подопытных животных.

Таким образом, полученные данные позволяют реально связать степень содержания в пищевом рационе фитоэстрогенов с прогнозом возникновения и прогрессирования гормонально-зависимых опухолевых процессов и ряда других заболеваний. В то же время условия и точные механизмы действия фитоэстрогенов на развитие опухолей и других патологических процессов, как и их роль в развитии рассмотренных в начале главы нарушений функции репродуктивной системы, не до конца ясны. Безусловно, однако, что они не выступают при этом в качестве первичного стимула опухолевого роста. Вероятно, они играют роль фактора, влияющего на уже развившийся процесс. В литературе имеются сообщения об успешных попытках использования онкологами на практике сертифицированных растительных пищевых добавок, содержащих фитоэстрогены.

Отмеченные свойства фитоэстрогенов открывают перспективу их углубленного изучения и экспериментального обоснования рекомендаций к их применению при нарушениях менструального цикла, при некоторых формах поликис-тоза яичников, при эндокринном функциональном бесплодии, а также в сельском хозяйстве и звероводстве (для увеличения поголовья приплода у многоплодных животных). Фитоэстрогены могут найти применение в комплексной терапии с целью стимуляции созревания фолликулов у женщин, которым производится экстракорпоральное оплодотворение и искусственная инсеминация, а также в гинекологии при воспалительных заболеваниях и при гипоплазии матки и яичников.