Частота встречаемости и прогностическая значимость мутаций гена EZH2 у больных фолликулярной лимфомой



Е.О. Куневич¹, С.В. Волошин1,2, И.С. Мартынкевич¹, С.Ю. Линников¹, А.Ю. Кувшинов¹, М.А. Михалева¹, С.В. Сидоркевич¹

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МУТАЦИЙ ГЕНА EZH2 У БОЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ

¹ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА, Санкт-Петербург ²ФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург

Введение . Фолликулярная лимфома (ФЛ) является одним из наиболее частых гистологических вариантов лимфом (11%) в структуре лимфопролиферативных новообразований (ЛПН). Это клональное заболевание, возникающее из клеток герминативного центра лимфатических фолликулов, основополагающими событиями которого, помимо сверхэкспрессии гена BCL2, являются мутации в генах эпигенетической регуляции транскрипции (в том числе в гене EZH2), выявляемые с частотой от 5% до 80%. Было продемонстрировано, что мутации гена EZH2 обуславливают благоприятное течение заболевания у пациентов с ФЛ. Мутации гена EZH2 могут служить возможным предиктором эффективности иммунохимиотерапии (ИХТ) и одной из потенциальных мишеней таргетного терапевтического воздействия при ФЛ.

Цель . Целью работы является определение прогностической значимости мутаций гена EZH2, их влияние на эффективность ИХТ и выживаемость больных ФЛ.

Материалы и методы . В исследование включено 160 пациентов старше 18 лет с морфологически подтвержденной ФЛ. Соотношение М:Ж составило 1:1,58, средний возраст – 60,6±13,92 лет. За период наблюдения (медиана 1,7 (1-67,5) месяцев) у 152 пациентов появились или присутствовали в дебюте заболевания GELF-критерии. В 55,1% (n=88) случаев отмечался 2-ой цитологический тип ФЛ. Поражение костного мозга выявлено у 49,6 % больных (n=79), медиана объема поражения составила 18,2 (5-95) %. По данным ИГХ-исследования медиана индекса пролиферативной активности Ki-67 составила 33,8 (0-90) %. В независимости от статуса мутации EZH2 (секвенирование 16 и 18 экзонов) все пациенты получили в качестве терапии 1 линии ИХТ с включением анти-CD20-моноклональных антител

(RCHOP, RB, GB). ИХТ по протоколу R-CHOP являлась вариантом выбора у 52,7 % (n=84) пациентов, по протоколу RB – у 31,3 % (n=50), ритуксимаб в монорежиме – у 8,4 % (n=13), обинутузу-маб с бендамустином (GB) – у 3,8 % (n=6) пациентов, остальные режимы ИХТ (R-CVP, G-CVP, FCR, RChl) применялись у 4,6% (n=7) больных.

Результаты . Молекулярно-генетическое исследование выполнено 28 пациентам. Перестройки гена BCL2 по данным FISH исследования отмечены у 37,1 % (n=13/35) пациентов, BCL6 – у 3,6 % (n=1/28), del17p/ТР53 выявлена у 1 больного (3,6 %, n=1/28). По данным стандартного цитогенетического исследования изменения кариотипа выявлены у 14,3 % (n=4/28) больных, среди которых del20q, +18, +1q. Мутации гена EZH2 методом секвенирования по Сэнгеру не были выявлены ни у одного из 28 обследуемых пациентов (0/28), при использовании метода NGS (высокочувствительное секвенирование нового поколения) мутация гена EZH2 (Y646F) была обнаружена у 1 больного – 3,6 % (1/28). Пациенты, получавшие терапию R-CHOP, в 63,8 % (n=54/85) случаев достигли полного ответа (ПО), время до достижения ПО составило 9,6 мес. Из пациентов, получивших терапию по протоколу RB, у половины (50 %, n=25/50) констатирован ПО, время до ПО составило 7,1 мес.

Выводы . Частота мутаций гена EZH2 составила 3,6 % (n=1/28), что существенно ниже ранее опубликованных литературных данных (15-25 %). Оценка «реальной» частоты встречаемости мутаций гена EZH2 в отечественной когорте больных ФЛ и её влияние на особенности клинического течения заболевания, а также эффективность используемых в настоящее время режимов ИХТ требует продолжения работы, накопления данных и их дальнейшего анализа.