Чувствительность к гипотензивной терапии, уровень кортикостероидов и микросомального окисления в печени у больных артериальной гипертензией до и после устранения гиперфункции надпочечников

В.А. Непомнящих, В.В. Ломиворотов, М.Н. Дерягин, МА Новиков, И.И. Нигородова*,

А.С. Коган*

ФГУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий» * Центр реконструктивной и восстановительной хирургии ВСНЦ СО РАМН, Иркутск

Чувствительность к гипотензивным препаратам, активность печеночных монооксигеназ и уровень кортикостероидов изучены у 28 пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией (АГ) до и после хирургического подавления гиперфункции надпочечников. Активность микросомальных ферментов печени исследована с помощью антипиринового теста. Установлено, что эффективность антигипертензивной терапии существенно повышалась через 3 месяца - 3 года после устранения гиперфункции одного и двух надпочечников. При этом период полувыведения антипирина увеличивался на 92,2%. Экскреция с мочой 17-КС и 17-ОКС снижалась на 30,2 и 25,8%. На основании полученных данных сделан вывод, что уменьшение активности микросомальных монооксигеназ печени играет важную роль в снижении толерантности к гипотензивной терапии у больных с тяжелыми и злокачественными формами АГ.

В патогенезе тяжелых и злокачественных форм артериальной гипертензии ведущее место занимает повышенная секреция кортикостероидов с необратимыми морфологическими изменениями в надпочечниках [1]. Гиперальдостеронизм оказывает ренальные и экстраренальные эффекты, приводит к интенсивной ретенции натрия и задержке воды в организме [4]. Доказано, что эффективное устранение вторичного гиперальдостеронизма возможно лишь хирургическим путем. Однако известно, что эндогенные глюкокортикоиды играют ведущую роль в поддержании физиологического уровня цитохром Р-450-зависимой микросомальной монооксигеназной системы печени, ответственной за окисление многих лекарственных препаратов, в том числе гипотензивных [6, 7, 14]. Цитохромы Р-4503А4 и P-4502D6 окисляют нифедипин, бета-блокаторы и большинство ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента [8-10]. В условиях гиперкортицизма и хирургического подавления гиперфункции надпочечников (НП) уровень кортикостероидов крови меняется, что в свою очередь может приводить к увеличению или уменьшению индуцирующего влияния глюкокортикоидов на активность системы микросомальных монооксигеназ печени [2]. Изменения печеночного микросомального окисления и особенно его замедление может сопровождаться сложными нарушениями процессов метаболизма и детоксикации, приводить к кумуляции в организме лекарственных препара тов с усилением или ослаблением их фармакологического эффекта [8, 11].

Цель настоящего исследования - изучение влияния хирургического устранения гиперкортицизма на скорость микросомального окисления в печени и лекарственную толерантность у больных рефрактерной артериальной гипертензией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Чувствительность к гипотензивным препаратам изучена у 28 больных тяжелыми и злокачественными формами АГ, резистентной к многократной, комбинированной гипотензивной терапии, до и после хирургического устранения вторичного гиперальдостеронизма. У 12 больных выполнена билатеральная операция на надпочечниках, 16 пациентам подавление гиперфункции одного НП. У большинства больных АГ применяли неэкстирпационные органосохраняющие технологии, включающие эндоваскулярную «конгестию» или криодеструкцию правого НП, а также «портализацию» кровооттока от левого НП.

Монооксигеназную функцию печени (МФП) оценивали по показателям фармакокинетики антипирина (АР), отражающим суммарную активность цитохром Р-450-зависимой микросомальной монооксигеназной системы печени [5, 12, 13]. Обследуемые принимали АР внутрь, из расчета 10 мг на кг массы тела. Забор слюны или крови производили через 3, 6, 9, 12 и 24 ч после приема АР. После определения концентраций АР спектрофотометрическим методом рассчитывали его период полувыведения (Т S АР), клиренс (Cl АР) и объем распределения (VdAР). Концентрацию альдостерона (КАП) и кортизола плазмы (ККП) определяли методом радиоиммунного анализа с помощью наборов фирмы «Sorin», 17-кетостероиды (17-КС) в моче определяли по методике Н.В. Самосудовой и Ж.Ж. Басс (1967), 17-оксикортикостероиды (17-ОКС) в моче - по методу Н.А. Юдаева (1961). Центральную гемодинамику исследовали методом тетраполярной трансторакальной реографии [3]. Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 5.1, используя парный тест Уилкоксона и t-тест для двух зависимых выборок. Для анализа зависимости количественных признаков применяли ранговый коэффициент корреляции Спирмена (rs).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

С учетом рефрактерного характера артериальной гипертензии 22 больным до операции на НП была назначена комбинированная терапия, включающая как минимум три гипотензивных препарата с различным механизмом их действия (табл. 1). При исследовании гемодинамических показателей через 3-4 недели от начала курсового лечения установлено незначительное снижение систолического и диастолического АД (4,9 и 4,8%). Общее периферическое сосу дистое сопротивление и сердечный индекс не изменялись (табл. 2).

Низкий эффект комбинированной терапии или его отсутствие послужили одним из основных показаний к хирургическому подавлению гиперкортицизма (табл. 3). У 7 больных АГ выполнена билатеральная операция на НП, 15 пациентам подавление гиперфункции одного НП. При обследовании через 3 месяца - 3 года после операции на НП было проведено повторное изучение толерантности к гипотензивным препаратам. Однако учитывая выраженный клинический эффект хирургического вмешательства, всем больным был назначен один гипотензивный препарат, входивший ранее в комбинированное лечение (см. табл. 1). Контрольное исследование гемодинамических показателей, проведенное через 3-4 недели от начала курсовой монотерапии, позволило установить существенное снижение систолического и диастолического АД (19,5 и 15,8%) вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления (табл. 2). Важно отметить, что помимо более высокой эффективности гипотензивной монотерапии (табл. 3), в 1,5-2,0 раза уменьшились суточная, разовая доза и кратность приема гипотензивного препарата по сравнению с исходным периодом (см. табл. 1).

Исследование показателей фармакокинетики АР позволило установить, что у больных АГ, получавших гипотензивную комбинированную терапию до операции, период полувыведения

Таблица 1

Суточные и разовые дозы гипотензивных препаратов до и после подавления гиперфункции НП (медиана, 25 и 75-й процентили)

Препарат	Комбинированная терапия до операции			Монотерапия после операции
	суточная доза	разовая доза	кратность приема	суточная доза	разовая доза	кратность приема
Нифедипин, мг	60 (60; 80) п=21	20 (20; 20) п=21	3-4	20* (20; 30) п =8	10* (10; 10) п =8	2-3
Пропранолол, мг	80 (60; 100) п=20	20 (15; 25) п=20	4	35* (30; 40) п=7	15 (10; 20) п=7	2-3
Гидрохлортиазид,	25 мг (12,5; 25) п=22	25 (12,5; 25) п=22	1	-	-	-
Капотен, мг	100 (100; 150) п=10	50 (50; 50) п=10	2-3	50* (25; 50) п=7	25* (25; 25) п=7	1-2
Клонидин, мг	0,45 (0,225; 0,45) п=13	0,15 (0,075; 0,15) п=13	3	-	-	-

* p<0,05 различия достоверны по сравнению с данными до операции

Таблица 2

Влияние гипотензивной терапии на гемодинамику до и после подавления гиперфункции надпочечников

Показатели	Комбинированная терапия до операции, п=22		Монотерапия после операции, п=22
	При поступлении	3-4 недели	При поступлении	3-4 недели
САД, мм рт. ст.	224,6±10,6	213,8±11,3*	195,2±9,7	157,4±9,2*
Д% САД		-4,9		-19,5
ДАД, мм рт.ст.	125,1±9,0	119,1±8,2*	113,6±7,3	95,5±7,4*
Д% ДАД		-4,8		-15,8
ОПСС, дин.с/см5	3325±814	3112±775	2446±512	2026±432*
Д% ОПСС		-6,4		-17,2
СИ, л/(мин-м2)	2,08±0,41	2,07±0,47	2,51±0,54	2,55±0,49
Д% СИ		-0,5		+1,6
ЧСС в минуту	72,6±6,2	66,0±6,0*	70,7±4,5	70,1±7,3

*р<0,05 различия достоверны по сравнению с данными при поступлении

Таблица 3

Эффективность гипотензивного лечения до и после подавления гиперфункции надпочечников

Эффект лечения	Комбинированная терапия до операции, п=22	Монотерапия после операции, п=22
Отличный*	-	11
Хороший**	3	9
Удовлетворительный л	12	2
Неудовлетворительный лл	7	-

* достижение уровня ДАД 90 мм рт. ст. и ниже; ** снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и ролее, но не до 90 мм рт. ст.; ^Л снижение ДАД на 5-9 мм рт. ст.; ^лл снижение ДАД менее чем на 5 мм рт. ст.

АР составлял 10,2±3,8 ч, клиренс АР - 46,9±8,1 мл/(кг • ч). Обследование этих же пациентов через 3 мес.-3 года после устранения вторичного гиперкортицизма свидетельствовало о выраженном замедлении печеночного метаболизма (табл. 4). Период полувыведения АР увеличивался на 92,2% (19,6±4,7 ч), а клиренс AP уменьшался на 45,4% (25,6±9,8 мл/(кг• ч)). При проведении корреляционного анализа установлена достоверная прямая зависимость клиренса АР с суточной, разовой дозами (rs = +0,41; rs = +0,37; р<0,05), а также кратностью приема гипотензивных препаратов (rs = +0,35; р<0,05).

Повышение чувствительности к гипотензивной терапии после подавления гиперфункции НП подтверждали и острые фармакологические пробы с коринфаром и капотеном, проведенные у 6 больных АГ. Из них у одной больной была выполнена операция на одном НП, у 5 пациентов - билатеральное устранение гиперфункции НП. Коринфар (драже) и капотен назначали однократно в дозах 10 и 25 мг. Период между исследованиями их действия составлял не менее 24 ч. Для оценки фармакодинамических эффектов препаратов каждый час (в течение полусуток) после их приема измеряли систолическое и диастолическое АД. В результате установлено, что коринфар, как и капотен до операции на НП, существенным гипотензивным эффектом не обладали (рис. 1, 2). При этом характерно, что показатели печеночного метаболизма у обследуемых больных были на достаточно высоком уровне (табл. 4). Период полувыведения АР - 11,9±4,6 ч, клиренс АР -38,9±10,7 мл/(кг • ч). Аналогичные исследования этих же больных с коринфаром и капотеном

—д— до операции на НП —о— после подавления гиперфункции НП

* р<0,05 различия достоверны по сравнению с данными до операции на НП

Рис. 1. Динамика изменений среднего АД под влиянием коринфара до и после подавления гиперфункции НП. Стрелкой указан прием коринфара. По абсциссе - время в часовых интервалах.

—Д— до операции на НП —о—после подавления гиперфункции НП

* р<0,05 различия достоверны по сравнению с данными до операции на НП

Рис. 2. Динамика изменений среднего АД под влиянием капотена до и после подавления гиперфункции НП. Стрелкой указан прием капотена. По абсциссе - время в часовых интервалах.

Монооксигеназная функция печени у больных АГ до и после устранения вторичного гиперкортицизма

Таблица 4

Показатели	Комбинированная терапия (п=22)		Фармапробы с коринфаром и капотеном (п=6)
	При поступлении	3 мес. - 3 года	При поступлении	3 мес. - 3 года
Т У2 АР ч	10,2±3,8	19,6±4,7*	11,9±4,6	20,7±5,9*
Д% Т У2 АР	-	+92,2%	-	+74%
CI АР мл/(кг-ч)	46,9±8,1	25,6±9,8*	38,9±10,7	20,1±6,4*
Д% CI АР	-	-45,4%	-	-48,4%
Vd АР, л/кг	0,6±0,061	0,58±0,062	0,64±0,093	0,6±0,12
Д% Vd, АР	-	-3,3%	-	-6%

* р<0,05 по сравнению с исходными данными через 3 мес.-3 года после подавления гиперфункции НП свидетельствовали о достоверном уменьшении среднего АД (рис. 1,2). При этом показатели МФП снижались почти в 2 раза по сравнению с исходными: Т S АР - 20,7±5,9 ч; Cl AP - 20,1±6,4 мл/(кг• ч).

Известно, что кортикостероиды играют важную роль в развитии рефрактерной АГ, а также в поддержании активности микросомальных монооксигеназ печени на определенном физиологическом уровне. В связи с этим значительный интерес представляли секреторно-метаболичес-

Таблица 5

Показатели кортикостероидов у больных АГ до и после подавления гиперфункции НП (медиана, 25 и 75-й процентили)

Показатели	Исходно	Через 3 мес. -3 г.	Д%
КАП, пг/мл, п=26	215 (123; 245)	166 (86; 172)*	-27,8
ККП, нмоль/л, п=27	523 (319; 606)	559 (287; 564)	+6,9
17-КС, мкмоль/с, п=25	26,2 (17,6; 28,1)	18,1 (11,4; 28,6)*	-30,2
17-ОКС, мкмоль/с, п=25	19,8 (11,5; 32,3)	14,7 (9,2; 18,9)*	-25,8

* р<0,05 различия достоверны по сравнению с исходными данными кие показатели кортикостероидов у обследованных больных АГ до и после устранения гиперфункции НП. Установлено, что операция на одном и двух НП через 3 мес. - 3 года приводила к снижению концентрации альдостерона плазмы на 27,8%, уменьшению суточной экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКС на 30,2 и 25,8%. Уровень кортизола плазмы достоверно не изменялся (табл. 5).

При проведении корреляционного анализа между показателями кортикостероидов и скоростью микросомального окисления в печени установлена достоверная обратная зависимость между уровнем кортизола крови и клиренсом АР (rs = -0,32; р<0,05), а также прямая связь между клиренсом АР и экскрецией с мочой 17-ОКС (rs = +0,35; р<0,05) после операции на одном и двух НП. Это свидетельствовало, с одной стороны, о важной роли печени в метаболизме кортикостероидов, с другой -объясняло динамику изменений их показателей после подавления гиперфункции НП.

Очевидно, что подавление гиперальдостеронизма обусловлено уменьшением массы гормонопродуцирующей паренхимы надпочечников. Отсутствие параллельного снижения уровня кортизола, вероятнее всего, связано с включением стимулирующих влияний адренокортикотропного гормона (АКТГ) на интактную железу после операции на одном НП, а также выраженным снижением активности монооксигеназ печени после билатеральной операции на НП, субстратом которых являются кортикостероиды. Следует при этом заметить, что АКТГ не играет существенной роли в регуляции биосинтеза и секреции альдостерона. Таким образом, оба приведенных выше механизма обеспечивают оптимальный гормональный фон глюкокортикоидов в организме. Уровень же снижения экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКС свидетельствует как о степени подавления гиперфункции НП, так и уровне замедления биотрансформации кортикостероидов в печени.

Таким образом, у больных, прошедших как курсовое медикаментозное лечение, так и острые фармакологические тесты, подавление вторичного гиперкортицизма сопровождалось существенным повышением чувствительности к гипотензивным препаратам. Безусловно, что снижение толерантности к гипотензивным препаратам связано не только с замедлением их биотрансформации в печени. Подавление гиперальдостеронизма создает условия для нормализации осморегулирующих механизмов печени и восстанавливает натриуретическое действие нейрогипофизарных гормонов. Устранение патологической ретенции натрия в свою очередь снижает накопление катиона в стенках артерий и нормализует сосудистую реактивность.

К сожалению, данные исследования осморегулирующих реакций и водно-солевого обмена у больных рефрактерной АГ выходят за рамки данного сообщения. Однако отметим, что снижение толерантности к лекарственной терапии у обследованных пациентов совпадало с восстановлением натриуреза и снижением интенсивности антидиуретических реакций в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

• 1.    Хирургическое устранение гиперфункции НП у больных рефрактерной артериальной гипертензией приводит к существенному замедлению микросомального окисления в печени вследствие уменьшения индуцирующего влияния глюкокортикоидов на систему цитохром Р-450-за-висимых микросомальных монооксигеназ.

• 2.    Снижение скорости биотрансформации ксенобиотиков в печени сопровождается уменьшением толерантности к гипотензивным препаратам и свидетельствует о целесообразности уменьшения доз и кратности их приема в послеоперационном периоде.