Циркадные ритмы в механизмах развития ожирения и метаболического синдрома (МС)

Научный интерес о роли циркадных ритмов в развитие заболеваний остается неизменным на протяжении 5 лет. Анализ публикационной активности, проведенный нами, по ключевым словам, по теме, в научной элек- тронной библиотеке elibrary.ru за 20202024 гг. подтверждает эту тенденцию, указывая на повышенное внимание к взаимосвязи циркадных ритмов с ожирением и (МС). (рис. 1).

Рис. 1. Анализ публикационной активности с использованием ключевых слов

Сегодня ожирение и МС - глобальная проблема, признанная ВОЗ пандемией XXI века. Эти патологические процессы являются одним из выжных факторов риска, формирующих до 40% не инфекционных заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, гипертонию, неалкогольную жировую болезнь печени, остеоартроз, онкологические заболевания и психические расстройства [1].

Доказано, что помимо наследственной предрасположенности и факторов внешней среды, ключевую роль в развитии МС играют нарушения метаболизма, возникающие из-за несоответствия между потреблением и расходом энергии организмом. К сожалению, современный образ жизни характеризуется снижением физической активности и доступностью высококалорийной пищи, что способствует дисбалансу энергетического обмена.

При этом ожирение и МС часто сопровождаются эндокринными нарушениями, в частности, функциональным гиперкортицизмом. Установленный факт, что секреция кортизола, регулируемая АКТГ, имеет циркадный ритм: максимальная концентрация наблюдается утром, а вечером снижается, параллельно увеличению выработки мелатонина.

Циркадные ритмы представляют собой периодически повторяющиеся каждые 24 часа паттерны физиологических процессов. Циклические процессы, протекающие в организме человека, определяют равновесие как внутри организма, так и его равновесие с внешней средой, что обеспечивает адаптацию к среде обитания. Циркадная ритмичность генерируется эндогенно генетически закодированными молекулярными часами с периодичностью около суток. Установлено Майклом Янгом, Джеффри Холлом и Майклом Росбашем, что циркадные ритмы - это суточные колебания физиологических, психических и поведенческих процессов в организме. Они регулируют не только сон и бодрствование, но и пищеварение, аппетит и метаболизм [2].

Суточные изменения толерантности к глюкозе, секреции инсулина и чувствительности тканей к нему определяют энергетический баланс организма и влияют на отложение жира.

Нарушение суточного ритма реактивности в-клеток поджелудочной железы, часто наблюдаемое при сбоях циркадных ритмов, приводит к снижению секреции инсулина в определенные периоды суток. Это ухудшает толерантность к глюкозе и снижает эффективность ее использования в качестве источника энергии, что приводит к избыточному отложению глюкозы в виде жира и способствует увеличению массы тела [3].

Инсулинорезистентность, возникающая при нарушении циркадных ритмов, вызывает компенсаторную гиперинсулинемию. Хроническая гиперинсулинемия стимулирует накопление жира, особенно в висцеральной области, что является ключевым фактором развития МС.

Висцеральный жир является метаболически активной тканью, секретирующей про-воспалительные факторы и гормоны, которые усугубляют инсулинорезистентность и приводят к дальнейшим метаболическим нарушениям.

Нарушение циркадных ритмов влечет за собой увеличение уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови, что также способствует формированию инсулинорезистентности и нарушению углеводного обмена.

Циркадные ритмы влияют на секрецию контринсулярных гормонов, таких как соматотропный гормон, кортизол и мелатонин. Дисбаланс в секреции этих гормонов, вызванный нарушением циркадных ритмов, может обуславливать повышение резистентности к инсулину и толерантности к глюкозе в вечернее и ночное время. Снижение уровня мелатонина и увеличение уровня кортизола в ночное время увеличивает уровень глюкозы в крови и стимулирует липогенез [2] (рис. 2).

Эндорфины вырабатываются с 23:00 до 3-х часов ночи

«скачкообразно» в течении всего дня Пик приходит на период после засыпания

Гормон роста секреция происходит

Тиреоидные гормоны вырабатываются с 8 до 21 Пик выработки в 10:00

Кортизол вырабатывается с 6 утра до 22 вечера Пик выработки в 9 утра

" Серотонин максимально вырабатывается с 6 до 8 утра

_ В течении дня его уровень снижается ______„

Нейрогормоны вырабатываются с 10 до 14

Пик выработки в 12:00

Мелатонин вырабатывается с 20:00 до 7:00 Пик выработки в 3 ночи

Тестостерон вырабатывается с 4 утра до 16-20 вечера Пик выработки с 4 до 8 утра

Рис. 2. Циркадные ритмы, время выработки гормонов в организме

Нарушение циркадных ритмов изменяет и секрецию лептина. Лептин способствует синтезу ферментов, участвующих в неокислительном метаболизме СЖК. Дефицит лептина или резистентность к нему приводят к переключению метаболизма СЖК на синтез длинноцепочечных жирных кислот и их этерификацию в триглицериды, что увеличивает содержание липидов в периферических тканях и может вызывать жировую дистрофию, липо-токсикоз и клеточный апоптоз. Защитная функция лептина, направленная против избыточного накопления жира, определяет его основной биологический смысл в регуляции переключения с углеводного на жировой обмен при переходе от светлого к тёмному времени суток [3].

Изменения толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину в циркадном ритме подразумевает, что физиологическая значимость инсулинорезистентности заключается в активации окисления липидов в периферических тканях в вечерние и ночные часы, необходимой для функционирования мышечных и жировых клеток и направленной на снижение липотоксичности. Повышение утилизации липидов и переключение энергетического обмена на окисление жиров в вечернее время является причиной гипергликемии и определяет суточную ритмику уровня глюкозы. Биологический смысл переключения на жировой обмен в поздней фазе циркадного цикла заключается в восстановлении структуры, резервов и функции клеток периферических тканей, а также в избавлении от излишних жировых запасов для предотвращения жировой дегенерации и липотоксикоза. Накопленные в течение дня продукты окисления СЖК тормозят гликолиз и поступление глюкозы в клетки [4].

Прослеживается связь нарушений циркадного ритма углеводного обмена и их связь с ожирением и МС . Сдвиг циркадных ритмов, вызванный неправильным образом жизни, в частности, сменной работой, воздействием яркого света ночью, сном днём, нерегулярным режимом питания и низкой дневной физической активностью, нарушают метаболизм и способствует развитию патологических состояний, таких как повышение уровней глюкозы, инсулина, триглицеридов, ожирение и сахарный диабет (СД) 2-го типа, а также ускоряют процессы старения [5].

При этом сменная работа нарушает нормальный циркадный ритм секреции инсулина и чувствительность к нему, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови, стимуляции липогенеза и увеличению висцерального жира.

Ограничение продолжительности сна также негативно влияет на метаболизм. Установлено, что снижение продолжительности сна снижает чувствительность в-клеток поджелудочной железы к инсулину у взрослых, независимо от общей продолжительности сна.

Недостаток сна, и снижение его качества, сокращение времени естественного сна до 5 часов в течение 5 дней в неделю снижает чувствительность к инсулину на 20% у здоровых взрослых.

Не маловажной, серьезной проблемой, способствующей увеличению массы тела, - является нарушение режима питания.

Нарушения циркадных ритмов оказывают значительное влияние на гормональную регуляцию аппетита и энергетического баланса, что, в свою очередь, способствует развитию ожирения. Десинхронизация циркадных ритмов дискоординирует секрецию гормонов, регулирующих аппетит, чувство насыщения и расход энергии, таких как лептин, грелин, кортизол и мелатонин [2].

У людей с нарушенными циркадными ритмами часто наблюдается снижение уровня лептина, гормона, который подавляет аппетит и способствует ощущению сытости. Это приводит к увеличению потребления пищи, особенно в ночное время, и, как следствие, к увеличению массы тела [2].

Нарушение циркадных ритмов способствует повышению уровня грелина, гормона, который стимулирует аппетит. Повышенный уровень грелина усиливает чувство голода и побуждает к потреблению большего количества пищи, что способствует накоплению жира [2].

Кроме того, десинхронизация циркадных ритмов приводит к хроническому повышению уровня кортизола, гормона стресса. Высокий уровень кортизола способствует развитию ин-сулинорезистентности, увеличению висцерального жира и нарушению липидного обмена.

Нарушение циркадных ритмов меняет и выработку мелатонина, гормона, который регулирует сон-бодрствование и оказывает влияние на метаболизм. Снижение уровня мелатонина, часто наблюдаемое при нарушениях циркадных ритмов, способствует развитию инсулинорезистентности, дислипидемии и увеличению массы тела [1].

Нарушение режима питания играет важную роль в развитии ожирения и МС. В частности, синдром ночной еды, характеризую- щийся потреблением большей части дневной калорийности в вечернее и ночное время, тесно связан с нарушениями циркадных ритмов и приводит к увеличению массы тела. Прием пищи в период, предназначенный для сна, оказывает более выраженный эффект на увеличение массы тела, чем потребление такого же количества калорий в течение дня. Так как в ночное время снижается чувствительность к инсулину и нарушается регуляция аппетита, это способствует накоплению висцерального жира. Нарушение циркадных ритмов может приводить к изменению секреции физиологических маркеров, участвующих в регуляции аппетита, таких как грелин, лептин, инсулин [3].

Состояние хронического стресса и недосыпание запускают механизмы, нарушающие циркадные паттерны физиологических процессов. Циклические процессы обеспечивают адаптацию к среде обитания и равновесие внутри организма. Циркадная ритмичность генерируется эндогенно генетически закодированными молекулярными часами с периодичностью около суток [5].

Ежедневный эндогенный ритм секреции мелатонина имеет циркадный характер: низкие уровни циркулирующего гормона в течение дня и пиковые значения в сыворотке крови в ночное время.

Мелатонин повышает свою концентрацию в крови, начиная с 21:00, настраивает организм на сон, стимулирует выработку гормона роста и пролактина, снижает выработку глюкозы в крови. Гомеостаз глюкозы представляет собой модель циркадного контроля энергетического обмена, повышая эффективность использования данного субстрата. Во время активности глюкоза в крови преимущественно пищевого происхождения, во время отдыха глюкоза постепенно рекрутируется из гликогена в печени и поддерживает необходимый уровень в крови в относительно узком диапазоне концентраций [4]. В этом процессе содержание гликогена в печени претерпевает большие ежедневные колебания, необходимые для поддержания уровня глюкозы в крови, поскольку синтез и расщепление гликогена изменяются во время периодов бодрство-вания/кормления и отдыха/голодания соответственно. Циркадная модель нейрогумо-ральной регуляции углеводного обмена жест- кая константа и представляет собой много- дисбалансу метаболических процессов, уве- уровневую и саморегулирующуюся систему. Данная система, регулирующая гомеостаз глюкозы, представлена как центральными биологическими часами, расположенными в гипоталамусе, так и периферическими циркадными часами в органах и тканях, таких как мышцы, жировая ткань, печень и поджелудочная железа [6].

Заключение. Циркадные ритмы играют важную роль в регуляции метаболизма, развитии ожирения и метаболического синдрома.

личению массы тела, развитию инсулиноре-зистентности, дислипидемии и другим компонентам МС. Восстановление нормальных циркадных ритмов является важной стратегией профилактики и лечения ожирения и МС. Дальнейшие исследования в этой области необходимы для разработки новых, более эффективных терапевтических подходов, направленных на восстановление циркадных ритмов и улучшение метаболического здоровья.

Нарушение циркадных ритмов приводит к