Цитогенетические методы исследования при хроническом лимфолейкозе: результаты риск-стратификации пациентов и возможность оценки минимальной остаточной болезни

Введение. Известно, что генетические аномалии (ГА), выявляемые при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), оказывают различное влияние на характер течения заболевания. Кроме того, они могут определять программу лечения (при del17p наиболее эффективно использование ибрутиниба). Также продемонстрировано, что отсутствие мини- мальной остаточной болезни (МОБ) является благоприятным прогностическим фактором течения хронического лимфолейкоза.

Цель. Оценить значимость прогностической стратификации пациентов, основанной на выявленных ГА,и возможность использования цитогенетических методов исследования в оценке МОБ при ХЛЛ.

Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ»

Санкт-Петербург 13–14 апреля 2017 г.

Материалы и методы. В исследование было включено 198 больных ХЛЛ. Соотношение мужчины/женщины — 1,3:1. Возраст больных составил от 31 до 80 лет (медиана 61 год). Диагностика ХЛЛ, показания к началу терапии и ее эффективность определялись в соответствии с международными критериями IWCLL (2008 г.) Цитогенетические исследования были выполнены на образцах костного мозга и периферической крови с помощью стандартного GTG-метода. FISH-анализ выполнялся с использованием ДНК-зондов: LSI 13( RB1 )13q14, LSI ATM (11q22), CEP12, LSI TP53 (17p13.1) (Abbott). Иммунофенотип опухолевых клеток оценивался с помощью 5- и 8-цветной проточной цитометрии (ПЦ) костного мозга.

Результаты . Частота выявления ГА составила 47,5 % (94/198): с помощью GTG-метода — 13,1 % (26/198); с помощью FISH-исследования ‒ 44,4 % (88/198). В зависимости от выявленных ГА проведена стратификация больных на прогностические группы: неблагоприятный прогноз — 28 (14,1 %) (del11q (n = 12), del17p (n = 6), сочетанная аномалия del11q и 13q (n = 10)); нейтральный прогноз — 136 (68,7 %) (нормальный кариотип (n = 104), трисомия 12 хромосомы (n = 26), другие генетические аномалии неопределенного прогностического значения (n = 6)); благоприятный прогноз (del13q) — 34 (17,2 %).

Анализ беспрогрессивной выживаемости (БПВ) показал достоверные различия между прогностическими группами (р = 0,034) и отдельными ГА (р = 0,025). Медиана БПВ в группе нейтрального прогноза составила 44,0 мес. (при нормальном кариотипе — 48 мес., при трисомии 12 хромосомы — 37,5 мес.), неблагоприятного прогноза — 43,6 мес. (с де-лецией 11q — 43,6 мес., с делецией 17p — не достигнута в связи с малым количеством случаев), благоприятного прогноза (делеция 13q) — не достигнута. После индукционной программы терапии МОБ-негативный статус по данным цитогенетических методов исследования достигнут у 72,3 % (68/94): при достижении полной ремиссии (ПР) — в 100 % (18/18), а при частичной ремиссии (ЧР) — в 65,8 % (50/76) случаях (р = 0,0035). Стати-стическизначимыеразличия БПВв зависимости от достигнутого МОБ-статуса выявлены не были (р˃0,05). Оценка МОБ с помощью ПЦ проведена всем больным. МОБ-негативный статус достигнут у 41,4 % (82/198) больного. Частота достижения МОБ-негативного статуса, в группе больных с ранее выявленными ГА, составила 36,2 % (34/94): ПР ‒ 66,7 % (12/18) (66,7 %), ЧР ‒ 28,9 % (22/76) (р = 0,0027). Среди пациентов, достигших МОБ-негативного статуса по данным ПЦ, у 6/34 (17,6 %) определялись ранее выявленные ГА. В то время как среди пациентов с МОБ-негативным статусом по данным цитогенетических методов исследований, опухолевый клон выявлен у 40/68 (58,8 %) при ПЦ (р = 0,0001).

Выводы . Использование цитогенетических методов исследования является обязательным этапом обследования больного с хроническим лимфолейкозом до начала лечения, так как позволяет прогнозировать характер течения заболевания. Ограничения в их применении для оценки минимальной остаточной болезни связаны с частотой встречаемости генетических аномалий (до 80 %), недостаточной чувствительностью самих методов и затратами на проведение исследований. Тем не менее, выявление генетических аномалий у пациентов с МОБ-негативным статусом (по данным проточной цитометрии),позволяет сделать вывод о необходимости комплексной оценки минимальной остаточной болезни с использованием всех доступных методов исследований.