Цитокиновый статус у больных с обструктивным коронарным атеросклерозом

Воспаление играет ключевую роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза, на долю которого приходится подавляющее большинство сердечно-сосудистых событий. Теория воспаления в патогенезе атеросклероза была предложена еще в середине XIX столетия немецким ученым-патологом Рудольфом Вирховым. Он рассматривал воспаление как процесс, провоцирующий изменения в сосудистой стенке и являющийся первопричиной развития атеросклероза [1]. В течение 150 лет воспалительная теория вызывала немало научных дискуссий. И только за последнее десятилетие три крупных исследования CANTOS (2017 г.), COLCOT (2019 г.), LoDoCo2 (2020 г.) подтвердили теорию воспаления, сообщив о существенном снижении сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), принимавших противовоспалительное лечение [2–4].

Роль иммунной системы в патофизиологии атеросклероза многогранна и регулируется врожденными и адаптивными компонентами. В воспалительном процессе участвуют множество типов клеток, включая макрофаги, Т- и В-лимфоциты на различных стадиях воспаления, активации, апоптоза и некроза. Одной из общих черт между этими типами клеток является то, что они активируются и взаимодействуют друг с другом паракринным способом через сложную сеть цитокинов. Некоторые провоспали-тельные цитокины, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли – альфа (ФНО-α), а также противовоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-10, были идентифицированы как часть воспалительного процесса при атеросклерозе [5]. Цитокины сопровождают атероге-нез на всех его стадиях, указывая на их важную роль в патогенезе заболевания. Поддержание иммунного гомеостаза определяется их сбалансированным действием, а нарушение баланса приводит к запуску механизма хронического воспаления.

В настоящее время имеется множество работ, посвященных исследованию сывороточных уровней цитокинов при ИБС. Их дисбаланс чаще наблюдается у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Так, по данным литературы, при ОКС определяется повышенный уровень ИЛ-6, ФНО-α и пониженный ИЛ-2 [6]. Тем не менее у больных стабильной стенокардией при хроническом течении заболевания роль отдельных цитокинов и их соотношение до сих пор остаются противоречивыми. Согласно некоторым исследованиям, на начальном этапе развития атеросклероза отмечаются повышенные уровни провос-палительных ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α и сниженные уровни противовоспалительного ИЛ-4 в сыворотке крови [7]. В некоторых исследованиях показано, что сывороточные уровни IL-6, IL-8, ФНО-α не связаны с атеросклерозом и стабильной стенокардией [8]. Несмотря на большое количество исследований, вопрос о роли цитокинов в иммунном патогенезе стабильной стенокардии остается открытым.

Цель : исследовать уровни про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных стабильной ИБС, установить их связь со степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий (КА).

Материал и методы

Работа выполнена в дизайне проспективного сравнительного исследования в период с января по ноябрь 2021 г. на базе Медицинского центра Дальневосточного федерального университета (г. Владивосток). В исследование включены 70 пациентов с документированной стабильной ИБС, которым в плановом порядке была проведена диагностическая коронарная ангиография (КАГ). Среди обследованных – 44 мужчины и 26 женщин, средний возраст составил 61,0 (57,0; 64,25) лет. Длительность заболевания ИБС – от 3 мес. до 11 лет. В группу контроля включены 24 клинически здоровых добровольца, среди которых 13 мужчин и 11 женщин, средний возраст – 58,5 (53,75; 61,0) лет. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Характеристика обследованных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая и лабораторная характеристика пациентов, Мe ( Q ₁; Q ₃), n (%)

Table 1. The clinical and laboratory data of studied groups, Мe ( Q ₁; Q ₃), n (%)

Показатели Data	Основная группа ( n = 70) Study group ( n = 70)	Контрольная группа ( n = 24) Control group ( n = 24)	p
Муж. пол, n (%) Male, n (%)	44 (62,9)	13 (54,2)	0,09
Возраст, лет Age, years	61,0 (57,0; 64,2)	58,5 (53,75; 61,0)	0,078
ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m	28,0 (25,0; 32,25)	24,4 (21,2; 25,7)	< 0,001
САД, мм рт. cт. SBP, mm Hg	130,0 (115,0;140,0)	120,0 (105,0;130,0)	0,042
ДАД, мм рт. cт. DBP, mm Hg	80,0 (80,0; 85,0)	80,0 (79,0; 80,0)	0,225
ЧСС, уд/мин Heart rate, bpm	68,0 (63,0; 76,0)	70,0 (68,0; 78,0)	0,218
Курение, n (%) Smoking, n (%)	16 (22,9)	5 (22,7)	0,837
Артериальная гипертензия, n (%) Hypertension, n (%)	64 (91,4)	1 (4,2)	< 0,001
Сахарный диабет, n (%) Diabetes mellitus, n (%)	17 (24,3)	1 (4,2)	0,031
Тревожность, n (%) Anxiety, n (%) Депрессия, n (%) Depression, n (%)	21 (30,0) 14 (21,4)	5 (20,8) 1 (4,2)	0,730 0,042
Терапия статинами, n (%) Statins usage, n (%)	57 (81,4)	–	–
Глюкоза крови, ммоль/л Fasting blood glucose, mmol/L	6,10 (5,35; 7,8)	5,25 (5,05; 5,4)	< 0,001
ОХС, ммоль/л TC, mmol/L	4,5 (3,58; 5,19)	5,47 (5,42; 5,67)	0,008
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L	1,3 (0,91; 1,18)	0,67 (0,59; 1,01)	0,002
ХС ЛПВП, ммоль/л HDL-C, mmol/L	1,16 (1,01; 1,4)	1,64 (1,28; 1,95)	0,002
ХС ЛПНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L	2,6 (1,98; 3,21)	3,37 (3,13; 3,68)	0,01

Примечание: ИМТ – индекс массы тела, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений, ОХС – общий холестерин, ТГ – триглицериды, ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП –холестерин липопротеинов высокой плотности.

Note: BMI – body mass index, SBP – systolic blood pressure, DBP – diastolic blood pressure, HR, bpm – heart rate, beats per minute, TC – Total cholesterol, TG – Triglyceride, HDL-C – high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C – low-density lipoprotein cholesterol.

Критерии включения: стабильная стенокардия II–IV функционального класса (ФК) по Канадской классификации, показания для проведения диагностической КАГ. В исследование не включались пациенты, перенесшие ОКС в течение последних 6 мес., больные с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, онкологическими, иммунными и воспалительными заболеваниями.

Всем больным проводились клинико-лабораторные и инструментальные обследования в соответствии со стандартами диагностики ИБС, учитывались факторы риска. В сыворотке крови методом твердофазного иммуно-ферментного анализа определялось содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α с применением наборов Вектор-БЕСТ (Россия). Количественная оценка содержания цитокинов в сыворотке крови выражалась в пг/мл.

КАГ выполнялась по стандартной методике с использованием ангиографической установки Philips Allura Xper FD 20. Анализ ангиограмм осуществлялся с помощью программного обеспечения Xcelera (Philips, Нидерланды). При анализе данных учитывались локализация, степень сужения и количество пораженных КА. Обструктивным стенозом считалось сужение диаметра ≥ 50% просвета основных артерий и/или ствола левой КА.

Тяжесть коронарного атеросклероза оценивалась с помощью ангиографической шкалы Gensini ( GS ). Подсчет баллов по шкале GS проводился с учетом степени стеноза КА, локализации и количества пораженных КА. Индекс GS рассчитывался как сумма произведений тяжести каждого стеноза, выраженного в баллах, умноженного на коэффициент, рассчитанный для каждого сегмента КА [9].

Исследование проведено в соответствии с требованиями Хельсинской декларации (пересмотр 2013), одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 10 от

28.12.2020 г.). Все обследуемые подписали добровольное информированное согласие.

Статистический анализ полученных данных проведен с помощью программного обеспечения IBM SPSS STATISTICS 26.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения количественных показателей оценивалась с помощью критериев Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Количественные переменные представлены как Мe ( Q ₁; Q ₃) где Me – медиана, Q ₁ – нижний квартиль, Q ₃ – верхний квартиль, так как большинство количественных показателей имели значения, отличные от нормального распределения. Качественные показатели описывались абсолютными ( n ) и относительными (в %) частотами. При сравнении трех независимых выборок количественных показателей использовался критерий Краскела – Уоллиса, для попарных апостериорных сравнений групп – критерий Манна – Уитни с поправкой Бон-феррони. Различия между качественными показателями оценивались по критерию χ ² Пирсона .

Связь между уровнями цитокинов и тяжестью поражения КА оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для анализа вклада возможных предикторов тяжелого обструктивного атеросклероза примененялся логистический регрессионный анализ. Пороговый уровень статистической значимости при проверке гипотез составлял p = 0,05.

Результаты

У всех обследованных пациентов выявлены обструктивные стенозы КА, при этом индекс GS варьировал от 8 до 198 баллов, медиана составила 38,00 (23,5; 84,0) баллов. Поражение в бассейне одной артерии (медиана GS 15,0 баллов) выявлено у 22 больных, двух КА ( GS 39,0 баллов) – у 24 пациентов и трех КА ( GS 80,0 баллов) – у 24 больных (табл. 2).

Таблица 2. Соотношение между степенью стеноза коронарной артерии, тяжестью коронарного атеросклероза по шкале Gensini и количеством пораженных сосудов

Table 2. The relationship between the degree of coronary artery stenosis with lesion severity according Gensini score and the number of vessel diseases

Степень стеноза КА, % Degree of artery stenosis, %	Индекс Gensini (баллы), Мe ( Q 1; Q 3) Gensini score (points), Мe ( Q 1; Q 3)
	38,0 (23,5; 84,0)	15,0 (12,0; 26,0)	39,0 (26,5; 78,0)	80,0 (65,0; 120,0)
	Основная группа ( n = 70) Study group ( n = 70)	1-сосудистое поражение ( n = 22) 1-vessel lesion ( n = 22)	2-сосудистое поражение ( n = 24) 2-vessel lesion ( n = 24)	3-сосудистое поражение ( n = 24) 3-vessel lesion ( n = 24)
50–70	3 (4,3%)	3 (13,6%)	–	–
71–90	46 (65,7%)	18 (81,9%)	15 (62,5%)	13 (54,2%)
≥ 91	21 (30,0%)	1 (4,5%)	9 (37,5%)	11 (45,8)

Согласно результатам КАГ с учетом медианы индекса Gensini (38 баллов), cформированы группы наблюдения: 1-я группа – пациенты с умеренным поражением КА (n = 32), индекс GS составлял 8–37 баллов; 2-я группа – с тяжелым поражением (n = 38), у которых индекс GS ≥ 38 баллов. Группу контроля (3-я группа) составили здоровые добровольцы (n = 24). По клинико-лабораторным показателям 1-я и 2-я группы отличались по статусу курения и наличию депрессивных расстройств. В группе с тяжелым поражением КА количество бросивших курить было больше (48,6 против 21,2%, χ2 = 5,719; р = 0,024), у больных с умеренным атеросклерозом чаще встречались депрессивные расстройства (27,3 против 13,5%, χ2 = 4,63; р = 0,032).

Сравнительная оценка цитокинового профиля у обследованных представлена в таблице 3. У больных с умеренным поражением КА (1-я группа) относительно контроля выявлено повышенные уровни ФНО-α ( р < 0,001) и пониженные – ИЛ-4 ( р < 0,001). 1-я и 3-я группы статистически не различались по содержанию ИЛ-6 ( р = 0,482), ИЛ-2 ( р = 0,096) и ИЛ-10 ( р = 0,085).

Таблица 3. Уровни цитокинов в сыворотке крови обследуемых, Мe ( Q ₁; Q ₃)

Table 3. Serum cytokine levels of patients in each group, Мe ( Q ₁; Q ₃)

Цитокины, пг/мл Cytokines, pg/ml	1-я группа, GS = 8–37 ( n = 32) Moderate CAD group ( n = 32)	2-я группа, GS ≥ 38 ( n = 38) Severe CAD group ( n = 38)	3-я группа, контроль ( n = 24) Control group 1 ( n = 24)	Критерий Краскела Уоллиса Kruskal – Wallis test p -value	Критерий Манна – Уитни Mann – Whitney U test р -value
ИЛ-2 IL-2	2,26 (2,15; 2,42)	2,25 (2,13; 2,38)	2,51 (2,27; 2,56)	0,003	р 1–2 = 0,643 р 1–3 = 0,096 р 2–3= 0,002
ИЛ-4 IL-4	1,91 (1,77; 2,18)	2,0 (1,86; 2,10)	3,21 (2,57; 3,53)	< 0,001	р 1–2= 1,0 р 1–3< 0,001 р 2–3< 0,001
ИЛ-6 IL-6	4,72 (4,21; 5,28)	5,72 (5,34; 6,47)	4,55 (4,16; 5,59)	< 0,001	р 1–2 = 0,001 р 1–3 =0,482 р 2–3< 0,001
ИЛ-10 IL-10	4,91 (4,36; 5,33)	4,81 (4,24; 5,86)	5,34 (4,64; 6,67)	0,085	–
ФНО-α TNF-α	2,94 (2,49; 3,35)	2,89 (2,68; 3,51)	2,23 (2,06; 2,74)	< 0,001	р 1–2= 1,0 р 1–3< 0,001 р 2–3< 0,001
ИЛ-6/ИЛ-10 IL-6/IL-10	0,98 (0,83; 1,12)	1,29 (0,90; 1,43)	0,89 (0,72; 1,14)	0,005	р 1–2= 0,014 р 1–3 = 0,877 р 2–3 = 0,009
ФНО-α/ИЛ-10 TNF-α/ IL-10	0,56 (0,48; 0,69)	0,59 (0,49; 0,72)	0,38 (0,33; 0,52)	< 0,001	р 1–2= 1,0 р 1–3< 0,001 р 2–3< 0,001

Примечание: ИЛ-2 – интерлейкин 2, ФНО-α – фактор некроза опухоли альфа.

Note: IL-2 – interleukin 2, TNF-α – tumor necrosis factor alpha.

В группе больных с тяжелым поражением КА (2-я группа) наблюдалась повышенная экспрессия провоспа-лительных цитокинов ФНО-α ( р < 0,001) и ИЛ-6 ( р < 0,001) относительно контроля. Уровень ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке кроки оказался ниже контрольных показателей ( р = 0,002; р < 0,001 соотвественно). Содержание ИЛ-10 статистически значимо не отличалось от группы контроля ( р = 0,085).

При сравнительном анализе цитокинового профиля 1-й и 2-й групп выявлено увеличение концентрации ИЛ-6 у больных с тяжелым поражением КА ( р = 0,001).

Известно, что иммунновоспалительный статус определяется балансом про- и противовоспалительных цитокинов, который оценивается с помощью цитокиновых индексов (ЦИ). Несмотря на то, что уровень ИЛ-10 статистически значимо не отличался между группами, его использование в анализе ЦИ имело диагностическое значение. Определение соотношений ИЛ-6/ИЛ-10 и ФНО-α/ ИЛ-10 показало доминирование воспалительных цитокинов с увеличением степени поражения КА. У пациентов с тяжелым поражением КА индекс ИЛ-6/ИЛ-10 превышал показатель в группе пациентов с умеренным поражением и контроля ( р = 0,014; p = 0,009 соотвественно). Значение показателя ФНО-α/ИЛ-10 было повышено в 1-й и 2-й группах по сравнению с контролем ( р < 0,001). Статистически значимых различий этого показателя между пациентами с умеренным и тяжелым поражением КА не выявлено ( р = 1,0).

Таким образом, у больных с умеренным и тяжелым поражением КА выявлены общие и отличительные осо- бенности продукции цитокинов. Повышение провос-палительного ФНО-α и понижение противоспалитель-ного ИЛ-4 наблюдалось независимо от степени атеросклеротического повреждения сосудов. Для пациентов с тяжелым поражением КА характерным явилось увеличение провоспалительного ИЛ-6 и соотношения ИЛ-6/ИЛ-10.

Непараметрический корреляционный анализ выявил прямую умеренную связь между показателями GS и уровнем ИЛ-6 ( r = 0,467; р < 0,001), умеренную прямую – с ИЛ-6/ИЛ-10 ( r = 0,346; p = 0,003). Степень стеноза ассоциировалась с ИЛ-6 (связь прямая умеренная, r = 0,381; р = 0,001). Наблюдалась прямая слабая связь между количеством пораженных КА и ИЛ-6 ( r = 0,295, p = 0,013). Корреляционных связей между этими параметрами КАГ и другими цитокинами не выявлено.

При построении модели бинарной логистической регрессии (зависимая переменная – номера 1-й и 2-й групп, независимые переменные – ИЛ-6 и ЦИ ИЛ-6/ИЛ-10) было выявлено, что предиктором тяжелого коронарного атеросклероза является только ИЛ–6. Его повышенная экспрессия увеличивает шансы выявления тяжелого поражения КА более чем в 3,5 раза (OШ = 3,836; 95% ДИ 1,8 – 8,177; р < 0,001). ROC-анализ модели логистической регрессии показал, что площадь под кривой (area under the curve, AUC) составила 0,767 (95% ДИ 0,765 – 0,879; р < 0,001), указывая на хорошее качество модели (рис. 1). Пороговое значение ИЛ-6 составило 5,19 пг/мл, чувствительность и специфичность метода выявления тяжелого поражения КА достигли 75,0 и 70,0 % соответственно.

1 – Специфичность Specificity

Рис. 1. ROC-кривая диагностической способности логистической регрессионной модели ИЛ-6 прогноза тяжелого коронарного атеросклероза

Fig. 1. ROC curve of the IL-6 logistic regression model for the prognosis of severe coronary artery atherosclerosis

Обсуждение

В настоящее время иммунные и воспалительные механизмы, участвующие в процессе атерогенеза, до конца не изучены. Поскольку воспаление играет ключевую роль в прогрессировании и дестабилизации атеросклеротических бляшек, что связано с развитием сердечно-сосудистых осложнений, изучение цитокинов не теряет своей актуальности. В проведенном исследовании для оценки степени поражения коронарного русла у больных ИБС использовали ангиографическую шкалу GS , которая позволила определить больных с умеренным и тяжелым поражением. С учетом тяжести коронарного атеросклероза оценивался цитокиновый статус. У больных стабильной ИБС наблюдалось увеличение провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 и понижение уровней ИЛ-2, ИЛ-4.

Аналогичные результаты были получены в ранее проведенном исследовании [10]. У больных стабильной стенокардией были выявлены низкие концентрации противовоспалительных ИЛ-4, ИЛ-10 и повышенные концентрации провоспалительных цитокинов. При этом от стенокардии II ФК к IV ФК отмечено прогрессирующее понижение противоспалительных цитокинов. В настоящем исследовании также наблюдалась пониженная экспрессия ИЛ-4, однако уровень ИЛ-10 хотя и был снижен, но не достиг статистической значимости. Известно, что ИЛ-10 и ИЛ-4 играют основную роль в регуляции адаптивных иммунных реакций. Снижение их уровней свидетельствует об угнетении защитной функции иммунной системы у больных с хроническим воспалением.

Выявленное пониженное содержание ИЛ-2 у больных с тяжелым коронарным атеросклерозом указывает на нарушения в системе Т-регуляторных клеток, ответственных за ингибирование воспаления и уменьшение атеросклероза [11]. Интерлейкин-2 играет ключевую роль в иммунном гомеостазе и участвует в развитии и стабильности Т-регуляторных клеток [11]. Данная гипотеза явилась основанием для проведения исследований LILACS и IVORY, в котором пациентам со стабильной ИБС вводились низкие дозы ИЛ-2 с целью увеличения Т-регулятор-ных клеток и, соответственно, уменьшения воспалительной реакции сосудов [12, 13].

В литературе представлено множество исследований, подтверждающих роль ИЛ-6 и ФНО-α в развитии атеросклероза [7, 10]. Повышенные уровни провоспалитель-ных цитокинов выявлены и в настоящем исследовании. Согласно некоторым авторам, повышенное содержание ФНО-α в сыворотке крови наблюдается как на ранних стадиях развития атеросклероза, так и при тяжелом поражении сосудов [14]. Уровень ФНО-α является независимым биомаркером тяжести раннего атеросклероза, а его наиболее высокие уровни обнаружены у пациентов со стенокардией III–IV ФК [10].

Рядом авторов показано, что повышенная концентрация ИЛ-6 связана с сердечно-сосудистым риском [15, 16]. По данным исследования STABILITY , в котором участвовали 14 611 пациентов со стабильной ИБС, ИЛ-6 был независимо связан с риском развития неблагоприятных коронарных событий, сердечно-сосудистой смертностью и смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью и смертностью от онкологии [16]. В настоящей работе у лиц с умеренным поражением сосудов ИЛ-6 не отличался от контроля, статистически значимо он был повышенным у больных с тяжелым атеросклерозом. Выявлена прямая ассоциация между уровнем ИЛ-6 и показателями GS , степенью стеноза и количеством поврежденных артерий. При возрастании индекса GS уровень ИЛ-6 увеличивался. Логистический регрессионный анализ показал, что шансы выявления тяжелого атеросклероза увеличиваются более чем 3,5 раза у больных ИБС с высокими уровнями ИЛ-6. Результаты указывают на прогностическое значение ИЛ-6, который является маркером тяжелого поражения КА. Повышение данного цитокина, возможно, связано с нестабильностью атеросклеротической бляшки.

Подтверждение этой гипотезы продемонстрировано в исследовании C. Lai и соавт. Более высокий уровень ИЛ-6 выявлен у больных с мягкими бляшками в сравнении с группой больных с кальцинированными бляшками, которые идентифицировали с помощью мультиспиральной компьютерной томографии [17].

В исследовании при оценке иммунного статуса использовали ЦИ ИЛ-6/ИЛ-10 и ФНО-α/ИЛ-10, которые показали преобладание воспалительного над противовоспалительным компонентом иммунной системы у больных ИБС. Результаты сопоставимы с исследованием R. Kumari и соавт., в котором индекс ФНО-α/ИЛ-10 был выше у больных стабильной ИБС относительно контроля, а повышенные уровни ФНО-α и пониженные ИЛ-10 указывали на развитие атеросклероза сосудов [18]. По данным О.В. Хлыновой и соавт., дисбаланс ИЛ-6/ИЛ-10 и ФНО-α/ИЛ-10 также был связан с нарастанием степени коронарного атеросклероза у больных с ОКС [19].

По результатам работы была построена модель логистической регрессии и проведен ее ROC-анализ, который показал хорошую прогностическую значимость ИЛ-6 для выявления больных с тяжелым поражением КА. ИЛ-6, находящийся выше значения 5,19 пг/мл, у больных стабильной ИБС ассоциирован с повышенной вероятностью распространенного атеросклеротического поражения КА. Тем не менее для стратификации пациентов высокого риска необходимы дополнительные исследования с учетом биомаркеров неоваскуляризации атеросклеротических бляшек и других факторов.

Заключение

Для стабильного течения ИБС характерно повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, понижение регуляторного ИЛ-2 и противовоспалительного ИЛ-4. С прогрессированием атеросклеротического поражения КА цитокиновый дисбаланс увеличивается. У пациентов с тяжелым поражением КА увеличивается секреция ИЛ-6 и нарастает провоспалительный потенциал крови, о чем свидетельствует ИЛ-6/ИЛ-10. С повышением уровня ИЛ-6 шансы выявления тяжелого обструктивного коронарного атеросклероза увеличиваются в 3,5 раза. При стабильной ИБС определение сывороточного содержания ИЛ-6, наряду с другими методами диагностики, позволяет идентифицировать пациентов с тяжелым поражением коронарным сосудов с хорошей прогностической точностью.