Дефицит железа и диастолическая функция при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

Сердечная недостаточность (СН) является серьезной медико-социальной проблемой мирового масштаба вследствие высокой распространенности и неуклонного роста. Расчетный показатель заболеваемости СН в мире в 2017 г. составил 64,3 млн человек, у 50% из них наблюдалась СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) [1].

СНсФВ имеет сложную патофизиологию, определяемую коморбидными заболеваниями, создающими про-воспалительный статус, микрососудистую эндотелиальную дисфункцию, кардиометаболические и структурные нарушения [2].

Уровень НУП, с успехом применяющийся для верификации и тяжести СН с низкой ФВ, не может быть использован для диагностики СНсФВ из-за его низких значений. В связи с этим ведется активный поиск новых маркеров СНсФВ, лидирующее положение в диагностике которой в настоящее время занимает оценка диастолической функции (ДФ) левых отделов сердца в покое, диастолического резерва (диастолической дисфункции с повышением давления заполнения левого желудочка (ЛЖ)) при проведении диастолического стресс-теста (ДСТ) [3].

Характерным признаком СНсФВ является нарушение функции левого предсердия (ЛП), которое рассматривают как «многофункциональный и нейроэндокринный орган», основным стимулом для эндокринной активации которого является перегрузка объемом и давлением. В определенном смысле можно сказать, что СНсФВ является предсердной кардиомиопатией с ранней дисфункцией ЛП с высокой чувствительностью к нервной, эндокринной и иммунной системам. При использовании метода отслеживания движения пятен (Speckle Tracking Echo, STE) возможен анализ фазовой деформации ЛП с оценкой показателя деформации резервуарной фазы ЛП (left atrial reservoir strain, LASr), изменяющегося уже на субклинической стадии диастолической дисфункции. В отличие от глобальной продольной деформации ЛЖ (global longitudinal strain, GLS), которая отражает укорочение миокарда ЛЖ и описывает его сократительную функцию, LASr выражает удлинение миокарда ЛП. Оценка показателя LASr является перспективной в диагностике СНсФВ и может привести к ранним профилактическим и терапевтическим вмешательствам [4].

Установлено, что до 59% больных с СНсФВ имеют дефицит железа (ДЖ) [5], который играет важную роль в патофизиологии заболевания, способствуя развитию утомляемости, снижению переносимости физических нагрузок, ухудшению качества жизни, увеличению числа госпитализаций и смертности. Железо является ключевым компонентом гемоглобина (Hb), миоглобина и других ферментов, участвующих в клеточном дыхании, окислительном фосфорилировании, цикле лимонной кислоты, образовании оксида азота и производстве кислородных радикалов. Оно необходимо для поддержания структуры и функции метаболически активных клеток, включая миоциты и клетки скелетных мышц. ДЖ связан со значительным влиянием на структуру и функцию многих органов, в том числе и сердца. Критерием ДЖ в большинстве исследований является снижение ферритина менее 100 мкг/л либо уровень ферритина в диапазоне от 100 до 299 мкг/л в сочетании с коэффициентом насыщения трансферрина железом (КНТЖ) менее 20%. Однако в научной литературе ведется активная дискуссия о необходимости пересмотра существующих критериев диагностики ДЖ.

Имеются лишь единичные работы, демонстрирующие связь ДЖ с ДФ [6, 7], GLS [8]. Не исследована связь ДЖ с показателем LASr, что определяет актуальность нашей работы.

Цель исследования: оценить взаимосвязь показателей статуса железа с наличием заболевания и параметрами ДФ и миокардиальной деформации у больных с СНсФВ.

Материал и методы

В исследование, одобренное локальным этическим комитетом (протокол № 184 от 16.03.2023 г.), были включены 67 больных с ФВЛЖ > 50% с жалобами на одышку при физической нагрузке и подозрением на СНсФВ. Средний возраст больных составил 65,8 ± 5,5 года. Из них 30 (44,8%) были женщины преимущественно (49; 73,1%) со II функциональным классом (ФК) по Нью-Йоркской классификации (NYHA). Все больные страдали артериальной гипертонией (АГ). У 57 (85,1%) была выявлена ишемическая болезнь сердца, у 12 (17,9%) из них осложненная инфарктом миокарда в анамнезе. Ожирение было выявлено у 41 (61,2%) пациента. Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) был отмечен у 22 (32,8%) больных. Пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Всем больным была выполнена эхокардиография (ЭхоКГ) в покое с оценкой стандартных параметров: раз- мер ЛП и объем правого предсердия (ПП), индексы объемов ЛП и ПП, конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический размеры (КДР) ЛЖ, конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический объемы (КДО) ЛЖ, индексы КДО и КСО ЛЖ, ФВЛЖ, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекс ММЛЖ. ФВЛЖ определяли по методу Simpson. Согласно действующим рекомендациям по оценке ДФ ЛЖ, исследовали пик Е антероград- ного трансмитрального потока, раннюю диастолическую скорость кольца митрального клапана e΄, оцененную при помощи тканевой допплерографии (Tissue Doppler Imaging, TDI), среднее соотношение скорости раннего диастолического трансмитрального потока и ранней диастолической скорости кольца митрального клапана Е/ e΄, индекс максимального объема ЛП. С помощью метода STE оценивали фазовую деформацию резервуарной фазы ЛП (LASr), глобальную продольную деформацию ЛЖ (GLS). C целью моделирования условий возникновения одышки пациентам проводилась стресс-ЭхоКГ с применением горизонтальной велоэргометрической пробы с комплексной оценкой состояния сердца (ДСТ).

Оценивали креатинин, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). Определяли высокочувствительную фракцию С-реактивного белка (CРБ) в сыворотке крови на анализаторе BS-480 «Mindray» (Германия), используя аналитические наборы С-REACTIVE PROTEIN hs (BioSystems, Испания). В плазме исследовали уровни N-концевого фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP) методом твердофазного иммуноферментного анализа (сэндвич-метод) (ALISEI, Next Level Strumenti Diagnostici, Италия). Количественное определение сывороточного железа (Fe) и ферритина проводили иммуно-турбидиметрическим методом с применением аналитических наборов реагентов COBAS INTEGRA Iron Gen.2 и Ferritin Gen.2 (COBAS INTEGRA 400 plus, Германия). Рассчитывали коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ) по формуле:

КНТЖ =

сывороточное Fe

ОЖСС

× 100%,

где ОЖСС – общая железосвязывающая способность, НЖСС – ненасыщенная железосвязывающая способ- ность сыворотки.

Согласно национальным клиническим рекомендациям, критериями диагностики ДЖ являлись ферритин < 100 мкг/л или его уровень в диапазоне от 100 до 299 мкг/л в сочетании с КНТЖ < 20%. Анемия была верифицирована снижением Hb менее 13 г/дл у мужчин и 12 г/дл у женщин.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ SPSS 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). При нормальном распределении (критерий Шапиро – Уилка) показатели представлены средним значением и стандартным отклонением, M ± SD , при отсутствии нормального распределения – медианой и интерквартильным промежутком, Me [ Q ₁; Q ₃]. Категориальные показатели описывали абсолютными ( n ) и относительными (в %) частотами встречаемости. При сравнении категориальных показателей в двух независимых группах использовали χ² - критерий Пирсона, для сравнения количественных показателей с нормальным распределением в двух независимых группах – t -критерий Стьюдента, при отсутствии нормального распределения – критерий Манна – Уитни.

Для исследования связей между количественными показателями: статуса Fe с ЭхоКГ, NT-proNBP, СРБ использовали коэффициент корреляции Спирмена. Построены модели однофакторной и многофакторной логистической регрессии для выявления статистически значимых независимых предикторов СНсФВ, проведен их ROC-анализ с определением точки отсечения для показателя КНТЖ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял p = 0,05.

Результаты

С помощью ДСТ больные были разделены на 2 группы: 1-я группа ( n = 41) - пациенты с верифицированной СНсФВ, 2-я группа ( n = 26) - без СНсФВ.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. В 1-й группе выявлены тенденции к большему индексу массы тела (ИМТ), большему количеству женщин, частоте ожирения.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп

Table 1. Clinical characteristics of groups

Показатели	1-я группа с СНсФВ ( n = 41)	2-я группа без СНсФВ ( n = 26)	Р
Возраст, лет	65,7 ± 5,6	66,0 ± 5,1	0,820
Мужчины , n (%)	18 (43,9)	17 (65,4)	0,086
АГ , n (%)	41 (100,0)	26 (100,0)	1,000
ИБС , n (%)	37 (90,2)	21 (80,8)	0,268
ПИКС , n (%)	7 (17,1)	5 (19,2)	0,822
АКШ , n (%)	2 (4,9)	0 (0)	0,253
ЧКВ , n (%)	10 (24,4)	9 (34,6)	0,366
ФП , n (%)	9 (22,0)	3 (11,5)	0,279
ФК СН (NYHA) I ,    n (%) II ,    n (%) III ,    n (%)	2 (4,9) 37 (90,2) 2 (4,9)	13 (50,0) 13 (50,0) 0 (0)	< 0,001
СД 2 , n (%)	16 (39,0)	10 (38,5)	0,963
Ожирение , n (%)	30 (73,2)	13 (50,0)	0,054
ИМТ, кг/м2	32,7 ± 4,2	30,9 ± 3,9	0,085
Наличие ДЖ , n (%)	18 (43,9)	9 (34,6)	0,157
Наличие анемии , n (%)	5 (12,2)	1 (3,8)	0,238
Антиаритмические препараты , n (%)	3 (7,3)	1 (3,8)	0,559
иНГКТ2 , n (%)	5 (12,2)	2 (7,7)	0,535
АМКР , n (%)	6 (14,6)	2 (7,7)	0,393
Диуретики , n (%)	15 (36,6)	9 (34,6)	0,870
Блокаторы Са-каналов , n (%)	10 (24,4)	6 (23,1)	0,902
БАБ , n (%)	30 (73,2)	15 (57,7)	0,189
Дигоксин , n (%)	0 (0)	0 (0)	1,000
Антикоагулянты, n (%)	11 (26,8)	2 (7,7)	0,054
Дезагреганты, n (%)	20 (48,8)	13 (50,0)	0,922
ИАПФ, n (%)	13 (31,7)	8 (30,8)	0,936
БРА, n (%)	20 (48,8)	16 (61,5)	0,307
Статины, n (%)	35 (85,4)	18 (69,2)	0,113

Примечание: АГ артериальная гипертония; АКШ – аортокоронарное шунтирование; АМКР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов; БАБ – β-адреноблокаторы; БРА – блокаторы ренин-ангиотен-зиновых рецепторов; ДЖ – дефицит железа; ИАПФ – ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента; ИБС –ишемическая болезнь сердца; ИМТ – индекс массы тела; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глю-козного котранспортера; ПИКС – постинфарктный кардиосклероз; СД 2 – сахарный диабет 2-го типа; ФК СН (NYHA) –функциональный класс сердечной недостаточности по Нью-Йоркской классификации; ФП – фибрилляция предсердий; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство.

При отсутствии различий встречаемости анемии и ДЖ в группах в общей группе анемия была выявлена у 6 (9%), ДЖ – у 27 (40,3%) больных.

В таблице 2 представлен анализ параметров ЭхоКГ в покое. В обеих группах были выявлены признаки гипертрофии миокарда ЛЖ. В 1-й группе отмечены большие значения пика Е, меньшие соотношения Е/е΄ и показателя LASr, что указывает на более высокое давление в полости ЛП и его меньшую деформацию. При отсутствии различий между группами показателя GLS меньшее значение LASr в 1-й группе свидетельствует о его большей диагностической ценности при СНсФВ.

Таблица 2. Параметры эхокардиографии в группах

Table 2. Echocardiographic parameters in groups

Показатели	1-я группа с СНсФВ ( n = 41)	2-я группа без СНсФВ ( n = 26)	р между группами
МЖП, мм	13,4 ± 2,5	13,0 ± 2,2	0,685
ЗСЛЖ, мм	11,4 ± 1,3	11,3 ± 1,6	0,807
ММ ЛЖ, г/м2	240,5 ± 57,1	231,2 ± 67,6	0,567
индекс ММ ЛЖ, г/м2	125,4 ± 25,6	118,3 ± 31,8	0,162
КДО ЛЖ, мл	85,9 ± 21,1	88,4 ± 17,0	0,368
КДО ЛЖ индекс, мл/м2	43,8 ± 9,2	45,2 ± 8,1	0,498
Размер ЛП, мм	41,5 ± 3,8	40,5 ± 4,3	0,376
Объем ЛП, мл	64,6 ± 13,1	61,3 ± 14,5	0,354
Индекс объема ЛП, мл/м2	33,9 ± 5,8	31,5 ± 6,8	0,141
Объем ПП, мл	42,7 ± 10,3	43,7 ± 8,8	0,671
Размер ПЖ, мм	28,1 ± 2,4	28,0 ± 2,3	0,785
ФВ ЛЖ, %	65,5 ± 4,6	65,8 ± 4,2	0,779
СДЛА, мм рт. ст.	25,2 ± 6,1	25,1 ± 4,9	0,76
Пик Е, см/с	73,6 ± 16,8	62,1 ± 13,1	0,003
Пик А, см/с	84,0 ± 22,0	84,0 ± 20,1	0,998
Е/А	1,0 ± 0,6	0,8 ± 0,2	0,116
TDI e’ sept, см/с	5,4 ± 1,2β	5,5 ± 1,1	0,533
TDI e’ lat, см/с	7,2 ± 1,3	7,3 ± 1,5	0,557
E/e’	11,9 ± 3,0	12,6 ± 13,5	0,019
GLS, %	18,2 ± 2,9	18,9 ± 2,8	0,319
LASr, %	21,7 ± 4,7	29,1 ± 4,7	< 0,001

Примечание: ЛП – левое предсердие; ПП – правое предсердие; ПЖ – правый желудочек; КСО ЛЖ – конечно-систолический объем левого желудочка; КДО ЛЖ – конечно-диастолический объем левого желудочка; МЖП – межжелудочковая перегородка; ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка; ММ ЛЖ – масса миокарда ЛЖ; ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка; СДЛА – систолическое давление в легочной артерии; E/e’ – среднее соотношение скорости раннего диастолического трансмитрального потока и ранней диастолической скорости кольца митрального клапана; GLS – глобальная продольная деформация ЛЖ (global longitudinal strain); LASr – деформация резервуарной фазы ЛП (left atrial reservior strain).

В таблице 3 представлены результаты ДСТ. При ДСТ были выявлены значимые различия всех переменных повышения давления заполнения ЛЖ. В 1-й группе отмечены меньшие максимальная нагрузка и частота сердечных сокращений (ЧСС) на высоте нагрузки.

В таблице 4 представлены биомаркеры в группах. Средние уровни NT-proBNP в группах были выше референтных значений (125 пг/мл). В 1-й группе отмечен больший средний уровень NT-proBNP.

Средние уровни СРБ в группах были в пределах референтных значений (3,0 мг/мл). В 1-й группе установлена большая частота уровня СРБ, превышающего 3,0 мг/ мл, меньшие уровни Hb и КНТЖ.

В таблице 5 представлены корреляции показателей статуса Fe с параметрами ЭхоКГ, уровнем NT-proNBP. Не выявлено корреляций с показателями LASr и GLS, уровнем СРБ.

Таблица 3. Стресс-эхокардиография с горизонтальной велоэргоме-трической пробой

Table 3. Stress echocardiography by horizontal bicycle ergometer

Показатели	1-я группа с СНсФВ ( n = 41)	2-я группа без СНсФВ ( n = 26)	р между группами
Пик Е, ФН, см/с	122,0 [110,0; 130,0]	91,5 [76,3; 107,5]	< 0,001
TDI e’ sept, ФН, см/с	7,0 [6,5; 8,0]	9,0 [7,3; 11,0]	< 0,001
TDI e’ lat, ФН, см/с	9,0 [8,0; 10,0]	11,0 [9,0; 13,0]	< 0,001
Е/е’ average, ФН	15,1 [13,9; 16,1]	9,4 [8,2; 10,5]	< 0,001
Е/е’ sept, ФН	17,1 [15,0; 18,6]	10,3 [9,1; 12,4]	< 0,001
Градиент ТР ФН, мм рт. ст.	37,3 ± 13,5	31,4 ± 12,5	0,061
Максимальная нагрузка, Ватт	75,0 [75,0; 100,0]	100,0 [75,0; 100,0]	0,009
Максимальная ЧСС, уд/мин	102,0 [96,0; 108,5]	114,0 [108,0; 128,0]	< 0,001

Примечание: ФН – физическая нагрузка; E/e’ – среднее соотношение скорости раннего диастолического трансмитрального потока и ранней диастолической скорости кольца митрального клапана.

Таблица 4. Исследуемые биомаркеры в группах

Table 4. Studied biomarkers in groups

Показатели	1-я группа с СНсФВ ( n = 41)	2-я группа без СНсФВ ( n = 26)	р между группами
NT-proBNP, пг/мл	305,8 [206,3; 472,6]	179,3 [93,3; 343,4]	0,027
СРБ, мг/мл	2,4 [1,3; 4,6]	1,9 [0,9; 2,5]	0,077
СРБ > 3,0 Мг/мл (%)	13 (38,2)	3 (11,5)	0,032
Hb, г/л	138,0 [130,0; 145,0]	149,0 [130,5; 158,0]	0,029
Железо, ммоль/л	14,9 [9,9; 18,3]	17,9 [13,6; 20,5]	0,106
Ферритин, нг/мл	115,0 [55,6; 188,7]	144,7 [82,5; 324,8]	0,144
Ферритин < 100 нг/мл (%)	15 (36,6)	7 (26,9)	0,218
КНТЖ, %	25,4 ± 9,4	31,7 ± 10,4	0,018
КНТЖ < 20% (%)	10 (29,4)	4 (15,4)	0,203
КНТЖ < 29,2% (%)	28 (68,3)	8 (30,8)	0,023
Креатинин, мкмоль/л	73,2 ± 15,1	81,2 ± 16,8	0,053
рСКФ(MDRD), мл/мин/1,73м²	88,4 ± 23,4	83,5 ± 18,3	0,565
рСКФ(MDRD) < 60 мл/ мин/1,73м² (%)	4 (11,8)	2 (7,7)	0,639

Примечание: NT-proBNP – N-концевой фрагмент натрийуретического пептида; СРБ – С–реактивный белок; Hb – гемоглобин; КНТЖ - коэффициент насыщения трансферрина железом; рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 5. Результаты корреляционного анализа

Table 5. Correlation analysis results

Группы	Общая группа ( n = 67)			СНсФВ ( n = 41)			Без СНсФВ ( n = 26)
Показатели	железо	ферритин	КНТЖ	железо	ферритин	КНТЖ	железо	ферритин	КНТЖ
Nt-proBNP	–	–	–	–	–	–	–	r = -0,406; p = 0,049	–
Пик Е	r = –0,288; p = 0,025	–	r = –0,314; p = 0,014	–	–	r = –0,362; p = 0,035	–	–	–
СДЛА	–	–	–	r = –0,361; p = 0,036	–	r = –0,387; p = 0,024	–	–	–
ФН Пик Е	r = –0,387; p = 0,002	r = –0,324; p = 0,012	r = –0,384; p = 0,002	r = –0,368; p = 0,032	–	–	–	–	–
ФН Е/е΄ср.	r = –0,328; p = 0,010	–	r = –0,382; p = 0,002	–	–	–	r = –0,425; p = 0,030	–	–
ФН Е/е΄sept.	r = –0,293 p = 0,023	r = –0,277; p = 0,032	r = –0,362; p = 0,004	–	–	–	–	r = –0,388; p = 0,050	–
Максимальная нагрузка при ДСТ	r = 0,253; p = 0,051	–	r = 0,302; p = 0,018	r = 0,368; p = 0,032	–	–	–	–	–

Примечание: Nt-proBNP – N-концевой фрагмент натрийуретического пептида; СДЛА – систолическое давление в легочной артерии; ФН – физическая нагрузка (ВЭМП); ДСТ – диастолический стресс-тест; КНТЖ – коэффициент насыщения трансферрина железом; E/e’ср. – среднее соотношение скорости раннего диастолического трансмитрального потока и ранней диастолической скорости кольца митрального клапана.

В нашем случае была получена статистически значимая разница между исследуемыми группами по уровню КНТЖ, но не значимая статистически по КНТЖ < 20%. С помощью ROC-анализа найдена новая точка отсечения КНТЖ, равная 29,2% (AUC = 0,699; р = 0,009; чувствительность – 71%, специфичность – 69%), при которой различия между группами были значимыми. В дальнейшем анализе использовали категоризированную КНТЖ < 29,2%.

При построении моделей однофакторной логистической регрессии с СНсФВ были значимо ассоциированы фактор КНТЖ < 29,2%, уровень Hb, фактор СРБ > 3,0 мг/мл, фактор ожирения. Результаты однофакторного анализа приведены в таблице 6.

При построении многофакторной модели логистической регрессии установлено, что только фактор снижения показателя КНТЖ менее 29,2% статистически значимо влиял на СНсФВ: ОШ (95% ДИ) 5,029 (1,575– 16,055) ( р = 0,006) – при снижении КНТЖ менее 29,2 статистически значимо увеличивались шансы иметь СНсФВ.

Таблица 6. Результаты однофакторной логистической регрессии

Table 6. Logistic regression results

Потенциальные предикторы	Однофакторный анализ ОШ (95% ДИ)	р
Фактор: КНТЖ < или ≥ 29,2%	5,400 (1,775–16,428)	0,003
Hb	0,961 (0,926–0,997)	0,035
Креатинин	0,965 (0,932–1,000)	0,051
Фактор: СРБ < или ≥ 3,0 мг/мл	4,333 (1,076–17,459)	0,039
Фактор: ожирение есть/нет	3,250 (1,077–9,803)	0,036

Примечание: КНТЖ – коэффициент насыщения трансферрина железом; Hb – гемоглобин; СРБ – С-реактивный белок.

Обсуждение

Существует консенсус в отношении СНсФВ в качестве системного воспалительного заболевания, запускаемого кумулятивной экспрессией различных факторов риска и сопутствующих заболеваний, среди которых признаны возраст, женский пол, почечная недостаточность, СД, АГ, ожирение, ухудшение физической формы [2]. В Российской Федерации АГ в 90% случаев является причиной СН, способствуя структурно-функциональной перестройке миокарда с формированием гипертрофии ЛЖ, а также определяя развитие феномена микрососудистого воспаления, лежащего в основе патогенеза СНсФВ. До половины больных с СНсФВ страдают ожирением и СД вследствие нарушения метаболических процессов с возникновением инсулинорезистентности, ответственных за системное воспалительное состояние, приводящее к концентрическому ремоделированию сердца [9].

Согласно ранее проведенным исследованиям, сопутствующие СНсФВ заболевания коррелируют с повышением уровня циркулирующего СРБ [10]. Все больные, включенные в наше исследование, страдали АГ, наличием которой можно объяснить признаки гипертрофии миокарда в обеих группах. Отмеченные в 1-й группе тенденции к большему ИМТ, частоте ожирения, ассоциированные с большей частотой превышения СРБ 3,0 мг/мл, подтверждают воспалительную парадигму заболевания.

Наличие повышенных уровней НУП способствует выявлению СН. Европейский диагностический алгоритм HFA-PEFF (Heart Failure Association – heart failure with preserved ejection fraction) в качестве основных критериев диагностики стабильной СНсФВ предлагает NT-proBNP > 220 пг/мл, включая его в основные критерии [3]. В Американских национальных рекомендациях для верификации СНсФВ пороговые значения NT-proBNP составляют ≥ 360 пг/мл. Алгоритм H2PEFF не включает НУП в число оцениваемых параметров, но NT-proBNP > 450 пг/мл является высокоспецифичным для СНсФВ. Согласно Российским клиническим рекомендациям, диагностический уровень NT-proBNP составляет при синусовом ритме > 125 пг/мл и > 365 пг/мл при фибрилляции предсердий. Установлено, что около 25–30% больных с СНсФВ имеют дефицит НУП вследствие избыточного веса и ожирения. В исследовании T. Ha Man и соавт. (2023) была выявлена обратная связь между ИМТ и log NT-proBNP (r = –0,29; p < 0,001): каждое увеличение стандартного отклонения ИМТ на 4 кг/м2 было связано с 7%-м снижением NT-proBNP [11]. При СНсФВ отмечена связь уровня NT-proBNP c возрастом и полом. У женщин с СНсФВ уровни NT-proBNP были выше, чем у мужчин, что, вероятно, об- условлено стимулирующим действием женских половых гормонов на экспрессию генов НУП [12].

В нашей работе в обеих группах уровни NT-proBNP были выше референтных значений, а в 1-й группе > 220 пг/мл и значимо выше, чем во 2-й группе, что, вероятно, связано с возрастом больных старше 60 лет. Необходимо отметить, что мы не выявили различий уровней NT-proBNP между мужчинами и женщинами в исследуемых группах. Частота уровня NT-proBNP > 125 пг/мл в 1-й группе составила 85,3% vs 61,5% во 2-й группе ( р = 0,055), а частота > 220 пг/мл – 70,6% vs 38,5% ( р = 0,019). Уровень NT-proBNP > 360 пг/мл выявлен только у 14 (41,2%) больных 1-й группы. В недавнем исследовании установлено, что пациенты с СНсФВ даже с нормальным уровнем НУП имеют в 2,7 раза более высокий риск смертности или повторной госпитализации по поводу СН в сравнении с контрольной группой [13]. В нашем исследовании лишь 14,7% больных с СНсФВ имели уровень NT-proBNP менее 125 пг/мл.

Уровни НУП следует интерпретировать с учетом функции почек. Почечная дисфункция при СНсФВ является результатом повышения центрального венозного давления вследствие системного застоя, легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка. Почечная перфузия нарушается из-за вазодилатации, фиксированного ударного объема и хронотропной недостаточности, которая встречается у 30–50% больных с СНсФВ. Почечная дисфункция может стать причиной СНсФВ, вызывая метаболические и системные нарушения в циркулирующих факторах, активированное системное воспалительное состояние и дисфункцию эндотелия, что может привести к уплотнению, гипертрофии и интерстициальному фиброзу кардиомиоцитов. Несмотря на отсутствие значимых различий показателей почечной функции между исследуемыми нами группами, снижение клиренса НУП в почках могло способствовать большему среднему уровню NT-proBNР в группе больных с СНсФВ.

ДЖ у больных с СН независимо от ФВЛЖ определяется в качестве потенциального модифицируемого фактора, влияющего на функциональный статус и качество жизни. Распространенность ДЖ выше у больных с СНсФВ, что, вероятно, обусловлено высокой частотой ко-морбидных заболеваний. X. Wang и соавт. (2022) выявили ДЖ у 57,5% больных с СНсФВ, у 47,4% с СН с умеренно сниженной и у 44,3% с низкой ФВЛЖ ( р < 0,001) [14]. В метаанализе A.L. Beale и соавт. (2019) с включением 15 исследований (1877 больных) частота ДЖ при СНсФВ составила 59% [5].

В нашей работе встречаемость ДЖ в 1 группе была 43,9% при отсутствии значимых различий между группами. Возможной причиной довольно высокой частоты ДЖ (34,3%) во 2-й группе могло быть изменение функции почек, часто осложняющее течение АГ, о чем свидетельствует тенденция к более высокому уровню креатинина ( р = 0,053).

В научной литературе активно обсуждаются критерии диагностики ДЖ. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет ДЖ как ферритин < 15 мкг/л при сердечно-сосудистых заболеваниях или < 70 мкг/л при воспалительных заболеваниях, но многие лаборатории определяют его как ферритин < 30 мкг/л. ВОЗ уделяет меньше внимания КНТЖ, однако предполагает, что его уровень < 16% указывает на ДЖ. В действующих Российских, Американских и Европейских клинических реко- мендациях по СН, а также в большинстве исследований критериями ДЖ является уровень ферритина < 100 мкг/л или его уровень 100–299 мкг/л в сочетании с КНТЖ < 20%. Эти критерии ДЖ адаптированы из рекомендаций для терминальной стадии заболевания почек [15], что, по мнению некоторых исследователей, является неправильным, и в настоящее время не существует общепринятого определения ДЖ [16].

Полагают, что лучшими маркерами ДЖ могут быть концентрация Fe или растворимых рецепторов трансферрина в сыворотке крови, но они не использовались в рандомизированных исследованиях. На основании анализа образцов биопсии костного мозга высказывается мнение, что концентрация ферритина уступает КНТЖ в качестве маркера запасов Fe [17]. Имеются сведения о различной прогностической значимости этих показателей. В исследовании IRONMAN уровень ферритина < 30 мкг/л был ассоциирован с женским полом, II ФК (NYHA), низкой концентрацией NT-proBNP, более редким назначением петлевых диуретиков, более высокой рСКФ и благоприятным прогнозом.

Исследователи рассуждают о парадоксе, при котором уровень ферритина < 30 мкг/л связан с хорошим прогнозом, а низкий показатель КНТЖ – с худшим. Пациенты с ферритином ≥ 100 мкг/л и КНТЖ < 20% имели худший прогноз, чем пациенты с ферритином < 100 мкг/л, что подтверждает большую прогностическую значимость КНТЖ [18].

Возможным объяснением данного парадокса является двойственная природа ферритина – депо Fe и острофазовый показатель воспаления. Полагают, что низкий уровень ферритина отражает лучшее здоровье клеток и целостность мембран из-за отсутствия воспаления, тогда как низкий КНТЖ указывает на низкую доступность Fe. В исследовании F.J. Graham и соавт. (2023) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлена сильная U -образная связь между КНТЖ, Fe и прогнозом, при этом надир риска лежит между 30 и 39% КНТЖ, а также уровнем Fe в диапазоне 17–30 мкмоль/л, в то время как низкий ферритин был связан с лучшим прогнозом [19]. Выявленная нами новая точка КНТЖ, равная 29,2%, близка к надиру риска, а уровень Fe в группе больных с СНсФВ составляет менее 17 мкмоль/л. Полагают, что метаболизм Fe более важен в развитии СН с низкой ФВ [2]. Однако полученные нами результаты многофакторного анализа свидетельствуют о связи статуса Fe с СНсФВ: при снижении КНТЖ менее 29,2% в 5 раз увеличивается шанс наличия СНсФВ.

Взаимосвязь между ДЖ и СНсФВ сложна и не до конца изучена. С одной стороны, ДЖ ухудшает прогноз и участвует в ремоделировании миокарда, способствуя развитию СНсФВ. С другой стороны, изменяющиеся с возрастом функциональные возможности организма при возникновении СНсФВ могут способствовать развитию ДЖ. При отсутствии различий уровня ферритина, сывороточного Fe в группах именно КНТЖ был значимо меньшим при СНсФВ, что подчеркивает важность статуса Fe в ее генезе.

Довольно противоречивы единичные данные литературы о связи ДЖ с показателями ДФ. В исследовании M. Kasner и соавт. (2013) таких связей не выявлено [6]. Однако в работе A.B. Gevaert и соавт. (2021) эта связь была отмечена [7]. B.C. Elçioğlu и соавт. (2022) установили связь ДЖ с GLS у женщин [8]. При наличии корреляций показателей статуса Fe с параметрами ДФ мы не выявили связи с параметрами стрейна – GLS и LASr, что, возможно, предполагает участие других механизмов в изменении миокардиальной деформации. Нельзя исключить, что этот вопрос необходимо исследовать в гендерном аспекте.

Частой характеристикой СНсФВ является непереносимость ФН, сопровождаемая хронотропной некомпетентностью, механизмы которой не до конца ясны. Обсуждают десенситизацию β-адренорецепторов вследствие гиперсимпатикотонии, глобальное ремоделирование легочных сосудов, повышение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также часто выявляемую (в 51% случае) с использованием 123I-MIBG нижне-заднюю дезинервацию миокарда [20]. В нашей работе в 1-й группе при ДСТ были отмечены меньшие максимальная нагрузка и ЧСС, ассоциированные со значимо меньшими значениями КНТЖ. Выявленные связи показателей статуса Fe с параметрами ДФ, максимальной нагрузкой при ДСТ обусловлены фундаментальной ролью Fe в важных физиологических процессах, включающих транспорт кислорода, энергетический обмен и общую сердечно-сосудистую функцию.

Выводы

Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте встречаемости ДЖ вне зависимости от наличия СНсФВ, что определяет необходимость скринингового исследования статуса Fe с целью его своевременной коррекции и профилактики развития СНсФВ у больных старше 60 лет. Выявлена новая точка отсечения КНТЖ менее 29,2%, ассоциированная с СНсФВ, которая в 5 раз увеличивает шанс иметь одновременно СНсФВ. Установлены связи Fe и КНТЖ с максимальной нагрузкой, параметрами ДФ, но не с показателями миокардиальной деформации (LASr, GLS), что предполагает участие других механизмов в изменении миокардиальной деформации. Показатель деформации резервуарной фазы ЛП (LASr) может быть использован для диагностики СНсФВ, учитывая его высоко значимо меньшие значения в группе больных с СНсФВ. Более высокая частота встречаемости СРБ > 3,0 мг/мл при СНсФВ подтверждает провоспали-тельный статус заболевания.