Дексмедетомидин для седации кардиохирургических больных

За последние 2 года агонист α2-адре-нергических рецепторов (АР) дексмедетомидин начал быстро приобретать популярность в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) кардиохирургических клиник. Появились первые отечественные научные публикации, посвященные значимым клиническим преимуществам препарата у больных, оперированных с искусственным кровообращением (ИК) [1]. Это не вызывает удивления, поскольку в США рост популярности этого препарата напрямую связан с положительным опытом, накопившимся в течение нескольких лет при интенсивном лечении кардиохирургических больных. Так, в 2001 г. частота назначения дексмедетомидина в кардиохирургических ОРИТ составляла 18,8%, а в 2007 г. уже 49,4% [2]. К 2013 г. дексмедетомидин стал в США препаратом, наиболее часто назначаемым для седации в ОРИТ [3].

Современный мета-анализ, включивший данные обследования 16 748 кардиохирургических больных, представленных в 11 исследованиях 2003–2011 гг., продемонстрировал, что в сравнении с плацебо или

другими вариантами седации (морфином, пропофолом, мидазоламом, лоразепамом) дексмедетомидин обеспечивает укорочение длительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ), снижает риск делирия и желудочковых тахикардий [4]. В исследовании также показано, что препарат не повышает риск артериальной гипотензии, мерцательной аритмии и сердечно-сосудистых осложнений в целом, а также тошноты, рвоты, вероятности реинтубации трахеи, послеоперационных инфекций и госпитальной летальности. Единственным побочным эффектом оказалось повышение риска брадикардий.

Агонисты α2-АР, в том числе и дексмедетомидин, имеют комплексный эффект, что расширяет показания к их использованию у кардиохирургических больных [5–9]: оказывают не только седативный, но и центральный симпатолитический эффект; вызывают анальгетический эффект, реализующийся через центральную и периферическую нервную систему; уменьшают расход анестетиков и опиоидов; обеспечивают профилактику гипердинамической реакции кровообращения на интубацию трахеи и опе- рационную травму, а также могут быть эффективны в профилактике периоперационной ишемии миокарда.

Вскоре после введения дексмедетомидина в клиническую практику его назначение стали оценивать в качестве меры предотвращения указанного осложнения. Показано, что периоперационное использование препарата при сосудистых вмешательствах у больных высокого риска уменьшает уровень норадреналина в крови и потребность миокарда в кислороде, в результате в 3,5 раза снижается частота эпизодов ишемии миокарда [10, 11]. Наряду с симпатолизисом применительно к кардиохирургическим больным обсуждают и другие аспекты фармакодинамики дексмедетомидина, включая защиту миокарда при операциях с ИК [12].

История внедрения дексмедетомидина

Интересна история изучения и клинического внедрения агонистов α2-АР. Первый препарат этой группы, впоследствии получивший название клонидин (клофелин), синтезирован в начале 1960-х гг. в процессе поиска сосудосуживающих капель для лечения ринита [13]. При начале его использования проявились побочные эффекты: продленная седация и депрессия сердечно-сосудистой системы. После соответствующих дополнительных исследований в 1966 г. препарат введен в клиническую практику как гипотензивное лекарственное средство. В конце 1970-х гг. агонисты α2-АР привлекли внимание анестезиологов-реаниматологов, можно полагать, благодаря опыту, накопившемуся у ветеринаров при назначении наиболее селективного на тот момент агониста α2-АР детомидина в качестве анестетического агента у животных [13]. Дальнейшие эксперименты показали, что сочетанное назначение клонидина с галотаном существенно снижает МАК последнего [14].

Синтезированный в 1986 г. дексмедетомидин представляет стереоизомер медетомидина [15], еще более селективного, чем упоминавшийся детомидин, агониста α2-АР [13]. Этот препарат сразу стали изучать в качестве седативного средства. Экспериментально показано, что дексмедетомидин может снижать МАК галотана более чем в 5 раз [16]. В клиническую практику дексмедетомидин вошел как препарат для седации в ОРИТ. В целенаправленных исследованиях (DEXI, SEDCOM, MENDS) его сравнили с пропофолом, мидазоламом и лоразепамом [17–19]. Общим было заключение о высокой эффективности дексмедетомидиновой седации. В развернутых многоцентровых исследованиях PRODEX и MIDEX установлено, что дексмедетомидин не уступает по седативному эффекту пропофолу и мидазоламу, однако на фоне его применения значимо улучшается контакт с больными, что ускоряет восстановление и укорачивает время до экстубации трахеи [20]. Легкое пробуждение больных, получающих дексмедетомидин, наглядно видно при электроэнцефалографическом мониторинге.

В основе седативного эффекта дексмедетомидина, напоминающего физиологический сон, лежит активация подтипа А α2-АР в голубом пятне ствола головного мозга.

Последнее составляет часть ретикулярной формации, играющей важнейшую роль в регуляции бодрствования – сна. При агонист-рецепторном взаимодействии открываются трансмембранные калиевые каналы, развивается гиперполяризация мембран норадренергических нейронов и ингибирование кальциевых каналов N-типа, в результате блокируется пресинаптическое высвобождение норадреналина [21]. Механизм седативного эффекта дексмедетомидина принципиально отличен от фармакодинамики бензодиазепинов и пропофола, в основе которой воздействие на ГАМК-эргические нейроны.

Дексмедетомидин предназначен для седации легкой или умеренной степени, которые рекомендуют оценивать по Ричмондской шкале возбуждения – седации (RASS). В соответствии с этой шкалой обеспечиваемая препаратом седация не должна быть глубже уровня «–3» (средняя седация), когда четкий контакт с больным отсутствует, но реакция на вербальные стимулы сохранена [22]. Постоянная инфузия в рекомендуемых дозах обеспечивает наступление седативного эффекта через 5–10 мин. После прекращения введения дексмедетомидина седация длится 30–60 мин. Начальная скорость введения 0,7 мкг/кг/ч, поддерживающая 0,2–1,4 мкг/кг/ч. В настоящее время не рекомендуют назначение насыщающей болюсной дозы препарата, так как при этом повышается частота нежелательных эффектов. В большинстве наблюдений для достижения эффекта достаточны дозировки 0,5–1,0 мкг/кг/ч, а для поддержания 0,2–0,7 мкг/кг/ч. Превышать дозу 1,4 мкг/ кг/ч не следует: если при такой скорости введения дексмедетомидина не удается достичь желаемого уровня седации, необходимо перейти к использованию других препаратов.

Можно полагать, что максимально широкое распространение дексмедетомидина в настоящее время в значимой степени обусловлено накопившейся информацией о возможной роли этого препарата в решении проблемы профилактики и лечения делирия как проявления острой дисфункции мозга. В клинических рекомендациях, опубликованных в США в 2013 г., указано, что седация на основе небензодиазепиновых препаратов, в частности дексмедетомидина, улучшает исходы интенсивной терапии у больных на ИВЛ по сравнению с седацией бензодиазепинами. Кроме того, у взрослых больных на ИВЛ с факторами риска развития делирия использование для седации дексмедетомидина, а не бензодиазепинов снижает выраженность когнитивного осложнения [3].

Дексмедетомидиновая седация у кардиохирургических больных

Внедрение дексмедетомидина в практику седации кардиохирургических больных сопровождалось рядом целенаправленных исследований, сравнивающих его эффективность с традиционным применением пропофола и бензодиазепинов, а также с менее распространенным в России вариантом седации морфином. Необходимо отметить, что всесторонне оценить эффективность и безопасность нового лекарственного средства в такой сложной клинической ситуации, как ранний период после операции с ИК, в достаточной степени трудно. Поэтому дизайн исследований, их основные задачи и конечные точки существенно варьируются. В одних исследованиях оценивают качество дексмедетомидиновой седации, ее соответствие заданному уровню, а также разные сочетания конечных точек (длительность ИВЛ и пребывания в ОРИТ, продолжительность различных этапов госпитализации), осложнения и побочные эффекты седации, прежде всего гемодинамические; в других акцентируют внимание на развитии послеоперационного делирия в сочетании или без оценки других конечных точек, в третьих – приемлемость дексме-детомидиновой седации для целей ранней послеоперационной активизации и т. д.

По итогам изучения этих разнообразных исследований можно констатировать, что эффективность дексмедетомидина как препарата, надежно обеспечивающего желаемый уровень седации в ранние сроки после различных кардиохирургических операций, не вызывает сомнений. Дексмедетомидин не уступает пропофолу [1, 23–28], мидазоламу [1, 27, 29], комбинации пропофола и мидазолама [1, 30], а также морфину [31, 32]. Полностью подтверждена высокая эффективность дексмедетомидина у кардиохирургических больных как седативного препарата без угнетающего влияния на дыхание и в недавно опубликованном мета-анализе [4]. Важным результатом этого анализа стал вывод об укорочении времени ИВЛ при использовании дексмедетомидина, в сравнении с другими вариантами седации. Это подтверждает управляемость действия препарата и создает предпосылки для его использования при реализации протоколов ускоренной послеоперационной активизации больных, оперированных с ИК [24].

С внедрением дексмедетомидина открылись новые перспективы в профилактике и лечении послеоперационного делирия. Последний является важным независимым предиктором отрицательных клинических исходов у больных в ОРИТ, удлинения госпитализации, а также развития когнитивных нарушений в госпитальном и постгоспитальном периодах [3, 27]. Частота этого осложнения после операций с ИК, по данным большинства авторов, варьирует в диапазоне 20–50% [33, 34]. Значительно реже сообщают о меньшей частоте послеоперационного делирия (6–13%) [32, 35, 36]. На основании мета-анализа установлено, что к развитию делирия после кардиохирургических операций предрасполагают возраст, предоперационные когнитивные нарушения и депрессивные состояния, особенно с приемом антипсихотических препаратов, инсульт в анамнезе, диабет и мерцательная аритмия [33, 34].

К предикторам делирия относятся длительность оперативного вмешательства, продленная ИВЛ, вид операции (риск делирия после реваскуляризации миокарда ниже, чем после протезирования клапанов), гемотрансфузии, повышение маркеров системной воспалительной реакции, гиперкортизолемия, более чем 12-часовое послеоперационное использование инотропных препаратов [33, 34]. Обсуждают возможную роль таких факторов риска, как предоперационный прием антигипертензивных и антихо- линэстепразных препаратов, антидепрессантов, бензодиазепинов, опиоидов и статинов, а также интраоперационное применение диазепама и послеоперационное назначение опиоидов [34]. Вполне очевидно, что такое количество возможных предикторов определяет особую актуальность проблемы делирия для кардиохирургических больных.

При сравнении с морфинной седацией после операций на сердце с ИК установлено, что дексмедетомидин обеспечивает тенденцию к урежению частоты делирия в течение трех первых послеоперационных суток и значимо укорачивает его длительность [32]. В подгруппе больных, нуждавшихся во внутриаортальной баллонной контрпульсации, использование дексмедетомидиновой седации существенно уменьшало частоту развития делирия. Сравнительная оценка выявила 15-кратное снижение частоты делирия после протезирования клапанов сердца при дексмедетомидиновой седации по сравнению с пропофолом и мидазоламом [27]. Отечественные авторы указывают, что у пациентов с делирием дексмедетомидин обеспечивает лучший уровень седации в сравнении с другими комбинациями препаратов (галоперидолом, мидазоламом, пропофолом) [1]. При невозможности экстубировать больных с делирием дексмедетомидин укорачивает длительность интубации трахеи и обеспечивает хорошую переносимость спонтанного дыхания в режиме CPAP [29]. Наконец, снижение риска делирия в рассматриваемой клинической ситуации при назначении дексмедетомидина в сравнении с другими вариантами седации (пропофолом, мидазоламом, лоразепамом) нашло убедительное подтверждение в недавно выполненном мета-анализе [4].

Приведем примеры из собственной клинической практики, когда назначение дексмедетомидина позволило в короткие сроки купировать делирий.

Больной Н., 46 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, осложнившийся аневризмой левого желудочка, тромбозом полости левого желудочка, острая сердечная недостаточность, внутриаортальная баллонная контрпульсация, состояние после ортотопической трансплантации сердца (2-е сутки), делирий, отек мозга.

При неоднократных попытках активизации в течение первых послеоперационных суток диагностировано психомоторное возбуждение, контакта с больным нет, продолжена седация пропофолом и диазепамом в больших дозах, при консультации невропатолога подозрение на отек мозга.

В конце вторых послеоперационных суток начата инфузия дексмедетомидина, введение пропофола и диазепама прекращено. На фоне инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч развился кратковременный эпизод психомоторного возбуждения, контакта с больным нет. Дозировка препарата увеличена до 1,4 мкг/кг/ч, через 15 мин достигнут целевой уровень седации по шкале RASS «–2», выполнена аналгезия морфином. Через 1,5 ч на фоне седации больной пытается выполнять команды. В течение 10 ч продолжалась инфузия дексмедетомидина в дозах 1,2–0,8 мкг/кг/ч, обеспечивая уровень седации по шкале RASS от «–2» до «–1»; контакт с больным отчетливый, при пробуждении больной выполняет команды. Через 10 ч седация прекращена, больной в сознании, признаков отека мозга, а также выраженных нарушений когнитивных функций нет, прекращена ИВЛ, экстубирована трахея. Дыхание после экстубации трахеи адекватное. Дальнейшее течение послеоперационного периода без существенных особенностей. Исход: выздоровление.

Больной К., 78 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, мультифокальный атеросклероз. Выполнена прямая реваскуляризация миокарда (маммарокоронарный анастомоз с передней межжелудочковой артерией, двойное аортокоронарное шунтирование). Длительность ИК 56 мин.

Течение постперфузионного и раннего послеоперационного периодов без особенностей. ИВЛ прекращена через 4 ч после операции, трахея экстубирована. Ночью первых послеоперационных суток диагностирован делирий с возбуждением и зрительными галлюцинациями. Начато введение галоперидола и феназепама – без стойкого эффекта, сохраняются возбуждение и галлюцинации.

Через 20 ч после операции начата инфузия дексмедетомидина в дозах 1,1–0,8 мкг/кг/мин. Достигнут уровень седации по шкале RASS от «–2» до «–1». При этом дыхание самостоятельное, эффективное, больной спокоен, контакт с ним отчетливый. Седация продолжалась в течение 15 ч (дексмедетомидин в дозах 1,0–0,6 мкг/кг/ч). К утру вторых послеоперационных суток инфузия дексмедетомидина прекращена, больной в сознании, адекватен, признаков делирия нет. Дальнейшее течение послеоперационного периода без существенных особенностей. Исход: выздоровление.

В обоих клинических наблюдениях назначение дексмедетомидина оказалось значительно более эффективным, чем использование традиционных препаратов, позволило купировать делирий и избежать потенциально опасных осложнений, а также сократить сроки послеоперационной интенсивной терапии.

В связи с проблемой делирия в ОРИТ имеет особую значимость ускоренная активизация больных. В настоящее время доказано, что ускорение активизации является наиболее эффективной мерой профилактики делирия как в общей популяции больных ОРИТ [3], так и после кардиохирургических операций [33]. Ускорение активизации и укорочение пребывания больных в ОРИТ – важный фактор снижения затратности кардиохирургического лечения [27, 37, 38]. Особенности дексмедетомидиновой седации и отсутствие угнетающего влияния на дыхание привлекли внимание к оценке длительности ИВЛ и пребывания в ОРИТ в рассматриваемой клинической ситуации.

Опубликованные данные оказались неоднородными. Указывали, что количество больных, экстубированных в сроки до 12 ч после операций, не отличается при сравнении морфинной и дексмедетомидиновой седаций [32]. Сокращение времени до экстубации трахеи при использовании последнего в этом исследовании проявилось только при длительности ИВЛ более 12 ч. Сравнение дексмедетомидина с пропофолом и мидазоламом, по данным одних авторов, не выявляет различий в продолжительности ИВЛ и всего периода интенсивной терапии [23, 24, 27], по другим данным – выявляет [4, 39]. Результаты исследования в клинике, реализующей протокол ранней послеоперационной активизации, показали, что дексмедетомидиновая седация в сравнении с пропофоловой обеспечивает сокращение сроков послеоперационной ИВЛ в среднем на 4 ч, увеличивает на 10% число больных, которым выполнили раннюю активизацию и уменьшает продолжительность общей госпитализации на 1,6 суток. Экономия средств при этом составляет в среднем 4 000 USD [38].

Можно полагать, что влияние дексмедетомидина на длительность ИВЛ и пребывание в ОРИТ зависит от реализуемого в конкретной клинике протокола ведения раннего послеоперационного периода: (стремления продолжать ИВЛ менее 6 ч или более 12 ч), и особенно отчетливо проявляется при ориентации клиницистов на ускорение активизации.

У больных ОРИТ общего профиля дексмедетомидин снижает потребность в назначении морфина и увеличивает число больных, не требующих назначения опиоидов во время седации [2]. Рецепторные структуры, которые могут участвовать в реализации анальгетического эффекта дексмедетомидина, не являются опиатными и находятся на спинальном (α2А-АР, расположенные в задних корешках и поверхностной пластинке спинного мозга) и супраспиналь-ном (α2А, В, С-АР, расположенные в ядрах ствола головного мозга и таламуса) уровнях [5]. У кардиохирургических больных при назначении дексмедетомидина отмечают удовлетворительный уровень аналгезии [1], даже в сравнении с морфинной седацией [31, 32]. Указывают на снижение потребности в назначении морфина во время ИВЛ и в течение 6 ч после экстубации трахеи в сравнении с пропофолом [26] и уменьшение расхода фентанила в сравнении с мидазоламом [27, 29]. Лишь в единичных исследованиях анальгетический эффект дексмедетомидина после кардиохирургических операций не подтвержден [23].

Влияние дексмедетомидина на различные органы и системы

Альфа2-АР опосредуют широкий спектр физиологических эффектов [5, 6, 8]. Однако патофизиология и клиника нередко не соответствуют друг другу: с одной стороны, в организме имеются многочисленные точки возможного воздействия агонистов α2-АР, с другой стороны, клинически значимые изменения целевых параметров не происходят даже в широком диапазоне плазменных концентраций дексмедетомидина.

Например, из физиологии известно, что между голубым пятном и дыхательными ядрами продолговатого мозга имеются развитые нейрональные связи, причем нейроны голубого пятна способны функционировать как СO2/ рН-хемосенсоры, а функция дыхательного центра существенно меняется при микроинъекциях норадреналина в структуры голубого пятна [40–43]. Вместе с тем при дексме-детомидиновой седации единственным клинически значимым побочным эффектом на дыхание является возможное расслабление мышц ротоглотки, что тем не менее не препятствует назначению препарата у неинтубированных больных [3]. Другие эффекты дексмедетомидина на систему дыхания оказались минимальными: при увеличении дозировок происходит учащаются дыхательные движения без значимых изменений других параметров внешнего дыхания, сохраняется неизменная оксигенирующая функция легких, отсутствуют какие-либо остаточные эффекты после прекращения введения [44–47].

Максимально углубленные исследования выявили «сноподобные» изменения паттерна дыхания под влиянием дексмедетомидина и сохранение феномена «гиперкапнического пробуждения» [45]. Очевидно, что эти изменения не имеют клинической значимости и не препятствуют назначению препарата для седации во время неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) у больных с острой дыхательной недостаточностью (ОДН) [48]. Полагаем, что дексмедетомидиновая седация в этой клинической ситуации служит средством выбора и позволяет реализовывать респираторную поддержку без интубации трахеи у наиболее тяжелых, возбужденных и негативно настроенных больных. Подтвердим это собственными клиническими наблюдениями.

Больная К., 56 лет. Диагноз: ишемическая кардиомиопатия, ожирение II ст. (массо-ростовой индекс 39,4 кг/м2), состояние после ортотопической трансплантации сердца (8-е сутки), острая дыхательная недостаточность.

Больная получает постоянную ингаляцию кислорода через маску, однако сохраняются признаки тяжелой ОДН (частота дыханий 41 мин-1, сатурация по пульсоксиметру 88%). Больная возбуждена, настроена негативно, сотрудничать при проведении НИВЛ отказывается, пытается снять маску аппарата. Принято решение от интубации трахеи временно воздержаться и попытаться наладить НИВЛ в условиях дексмедетомидиновой седации.

Начата инфузия дексмедетомидина в дозе 0,8 мкг/кг/ч, достигнут уровень седации по шкале RASS «–2». Ротоносо-вая маска надежно фиксирована, начата эффективная НИВЛ. Через 20 мин НИВЛ частота дыханий снизилась до 28 мин-1, сатурация возросла до 93%. НИВЛ в условиях дексмедетоми-диновой седации (0,8–1,0 мкг/кг/ч) продолжалась 12 ч. За это время частота дыханий в пределах 25–31мин-1, сатурация 93–95%, индекс оксигенации в артериальной крови PO2/FiO2 возрос со 110 до 200 мм рт. ст. Постоянная НИВЛ и седация прекращены. Больная в сознании, сотрудничает с персоналом. На фоне мер интенсивной терапии, включая сеансы НИВЛ, постепенный регресс ОДН. В дальнейшем признаков ОДН не было. Исход: летальность (внезапная аритмогенная смерть) в госпитальном периоде (в палате хирургического отделения).

Больная С., 79 лет. Диагноз: ревматизм, неактивная фаза, ревматический митральный стеноз, легочная гипертензия III ст., резкое снижение питания, состояние после протезирования митрального клапана.

Ранний послеоперационный период осложнился острой правожелудочковой сердечной недостаточностью, гемопе- рикардом, тампонадой сердца. Выполнена реторакотомия, хирургический гемостаз. Общая кровопотеря 3 600 мл.

В дальнейшем манифестация полиорганной недостаточности (острая сердечная, почечная недостаточность, ОДН). На фоне интенсивной терапии постепенный (в течение 16 суток) регресс сердечной и почечной недостаточности с сохранением клиники ОДН, выполнена трахеостомия. На фоне ИВЛ в подобранных режимах постепенное восстановление оксигенирующей функции легких, однако больная резко астенизирована, самостоятельное дыхание неадекватное. Начата активизация с постепенным расширением режимов ИВЛ. На 34-е сутки послеоперационного периода выполнена деканюляция трахеи. После деканюляции трахеи НИВЛ переносит плохо. Эффективной респираторной поддержки достигнуть не удается. Начаты сеансы НИВЛ в течение 4–6 ч с седацией дексмедетомидином в дозах 0,4–0,6 мкг/кг/ч. Всего выполнено 6 сеансов, что позволило добиться постепенного восстановления адекватного самостоятельного дыхания. Перевод из ОРИТ на 40-е сутки. Исход: выздоровление.

Как видно из приведенных клинических наблюдений, дексмедетомидин позволяет проводить НИВЛ и отказаться от реинтубации (реканюляция) трахеи у самых тяжелых больных. Одной из причин неэффективности НИВЛ в этой ситуации становится гипоксическое возбуждение, когда непереносимость больным маски для НИВЛ делает методику нереализуемой. Возникает порочный круг патологических изменений, создающий показания к экстренной интубации трахеи. Реальную альтернативу представляет назначение дексмедетомидина, вызывающего седативный эффект без нарушения паттерна самостоятельного дыхания, в результате чего эффективность НИВЛ резко возрастает.

Применительно к кардиохирургии гемодинамические эффекты дексмедетомидина в одних клинических ситуациях рассматриваются как побочные, а в других могут стать целевыми. Определяющим механизмом гемодинамических эффектов дексмедетомидина является снижение симпатического тонуса ЦНС (симпатолизис) и уменьшение выброса норадреналина в периферических синапсах симпатической нервной системы. В результате содержание в крови норадреналина и адреналина снижается. Это снижение не дозозависимо [44]. В результате 60-минутной инфузии дексмедетомидина в дозе 1,15±0,1 μг/кг уровень катехоламинов в крови больных снижается в 3,0–3,5 раза [10]. После окончания инфузии препарата в течение 60 мин и более содержание норадреналина и адреналина в крови остается сниженным [10, 44].

Патогенез гемодинамических реакций на дексмедетомидин не исчерпывается только симпатолизисом за счет активации α2А-АР, а зависит от наличия, количества и соотношения субпопуляций рецепторов, в том числе постсинаптических α2В-АР, регулирующих различные отделы сердечно-сосудистой системы (артерии, вены, коронарное русло) [8]. Сосудистые эффекты препарата могут варьировать в зависимости от преимущественной активности α2А-АР и α2В-АР. Постсинаптические α2В-АР локализованы как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому на начальном этапе действия агонистов α2-АР возможно сужение резистивных и емкостных сосудов. Прямое сосудосуживающее действие, опосредуемое α2В-АР, нивелируется уменьшением симпатического тонуса, обусловленным α2А-АР. При развитии дальнейшего симпатолизиса может снизиться артериальное давление (АД) [6, 8]. Вместе с тем у здоровых людей возрастающие дозировки препарата вплоть до предельно допустимых не вызывают прогрессирующей артериальной гипотензии, а передозировка сопровождается повышением сосудистого тонуса [44]. Можно полагать, что состояние сосудистого тонуса при этом вновь начинает определяться возбуждением постсинаптических α2В-АР.

Урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) опосредуется α2А-АР и развивается, прежде всего, в результате упоминавшихся центрального симпатолизиса и уменьшения выброса норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний. Кроме того, предполагается возможность потенцирования парасимпатических влияний, так как центральные точки приложения действия агонистов α2-АР в ЦНС (центральные ядра парасимпатической нервной системы) регулируют активность блуждающего нерва [8]. Влияния дексмедетомидина на электрофизиологию сердца характеризуется снижением функциональной активности синусового узла и умеренным угнетением атриовентрикулярной проводимости, что создает определенный риск не только брадикардии, но и атриовентрикулярных блокад [49]. Прямое воздействие препарата на миокард маловероятно, так как постсинаптические α2-АР в сердечной мышце не обнаружены [8].

Эффекты препарата на коронарный кровоток – результат разнонаправленных процессов. Прямое коро-наросуживающее действие за счет агонизма к α2В-АР нивелируется центральным симпатолизисом, кроме того, дексмедетомидин способствует выбросу из эндотелия оксида азота и активизирует аденозиновую миорелаксацию, в итоге увеличивая коронарный кровоток [8]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин оптимизирует кислородный баланс миокарда, поддерживает кровоток в ишемизированных субэндокардиальных зонах миокарда. Такой эффект возникает в результате системных гемодинамических изменений, урежения ЧСС и снижения напряжения миокарда [50].

Детальное исследование параметров центральной гемодинамики у здоровых добровольцев показало [44], что при использовании рекомендуемых дозировок препарата развивается отрицательный хронотропный эффект (уре-жение ЧСС в среднем на 20% от исходного уровня) и умеренное снижение АД (среднего АД на 25%). В результате урежения ЧСС умеренно (в среднем на 20%) уменьшается сердечный выброс (СВ) без снижения ударного объема. Изменения давлений наполнения правых и левых отделов сердца, сопротивления сосудов большого и малого круга кровообращения, а также отрицательный инотропный эффект отсутствуют. Именно такие гемодинамические эффекты, как правило, описывают при дексмедетомидино-вой седации больных общего профиля в ОРИТ [10]. В этой клинической ситуации дексмедетомидин оказывал такое же влияние на кровообращение, как пропофол (исследование PRODEX), а в сравнении с мидазоламом (MIDEX) вызывал более частые эпизоды артериальной гипотензии и брадикардии [20]. У кардиохирургических больных при дексмедетомидиновой седации единственным гемодинамическим отличием от морфинной седации была меньшая ЧСС [31]; аналогичный результат получен и при сравнении с мидазоламом [29], а также с другими седативными агентами [1].

У кардиохирургических больных ИБС до начала общей анестезии 10-минутная инфузия дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч сопровождается умеренным урежением ЧСС без снижения АД и СВ [51]. Более выражены изменения параметров кровообращения при болюсном введении препарата. У детей с пересаженным сердцем дексмедетомидин в виде болюсного введения вызывает повышение АД, системного сосудистого сопротивления, умеренное повышение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, которые полностью регрессировали через 5 мин после введения; СВ при этом практически не изменяется [52, 53]. Влияние дексмедетомидина на тонус легочных сосудов отличается у реципиентов донорского сердца и у детей с легочной гипертензией, при которой препарат его не изменяет [52].

Очевидно, при болюсном или нагрузочном введении дексмедетомидина в крови кратковременно создается его высокая концентрация, за счет чего отчетливо проявляются последствия агонистического воздействия на постсинаптические α2В-АР. Состояние кровообращения при высоких концентрациях дексмедетомидина в крови, таким образом, принципиально отличается от гемодинамических эффектов высоких дозировок других седативных и общеанестетических средств.

Показано, что назначение здоровым добровольцам предельно допустимых дозировок дексмедетомидина приводит к брадикардии и снижению СВ, однако артериальная гипотензия не нарастает. Более того, среднее АД, снижавшееся при меньших дозировках препарата, возвращается к исходному уровню. Ударный объем сердца не снижается, однако умеренно возрастает давление наполнения правого желудочка и постнагрузка обоих отделов сердца [44]. Лишь при выраженной передозировке дексмедетомидина (концентрация в крови в 7 и более раз выше максимально возможных в клинической практике) отмечены отчетливые неблагоприятные гемодинамические эффекты: значимое снижение насосной функции сердца на фоне увеличения постнагрузки, брадикардии и снижения эффективности механизма Франка – Старлинга [44].

В свете изложенных данных представляется вполне обоснованной рекомендация не назначать болюсные нагрузочные дозы. При постоянной инфузии препарата в большей степени проявляются эффекты, обусловленные симпатолизисом, что создает предпосылки для применения его не только с целью седации, но и как лекарственного средства, вызывающего профилактику артериальной гипертензии.

Данные о влиянии дексмедетомидиновой седации на кровообращение не совсем однородны. Практически все исследователи указывают на меньшую ЧСС при сравнении дексмедетомидина с другими седативными препаратами [1, 29, 31]. Повышение риска брадикардии в рассматриваемой клинической ситуации доказано на основании метаанализа [4]. В этом же мета-анализе продемонстрировано снижение риска желудочковых тахикардий. Сведения о снижении в 1,5 раза частоты синусовых тахикардий были получены в общей популяции больных ОРИТ при сравнении дексмедетомидина с мидазоламом (исследование MIDEX) [20]. Одни авторы отмечают при сравнении с другими препаратами более частые эпизоды артериальной гипотензии [1, 23], другие нет [24]. В мета-анализе при сравнительной оценке дексмедетомидина и разнообразных вариантов седации повышенный риск артериальной гипотензии не подтвердился, как и риск сердечно-сосудистых осложнений в целом [4]. В группе больных, перенесших роботизированную прямую реваскуляризацию миокарда, дексмедетомидин не только уменьшал частоту тахикардий по сравнению с пропофолом, но и снижал эпизоды артериальной гипотензии [39].

Как мы уже отмечали, многие потенциально возможные для агониста α2А-АР рецептор-зависимые эффекты при использовании дексмедетомидина практически не проявляются. Например влияние препарата на терморегуляцию. Нисходящие проекции нейронов голубого пятна идут в спинной мозг не только к симпатическим, но и к мотонейронам, а область под голубым пятном в нижней части ствола мозга играет важную роль в процессах терморегуляции. В эксперименте показано, что агонисты α2А-АР вызывают дозозависимое снижение температуры тела, причем гипотермический эффект реализуется через определенную субпопуляцию α2А-АР [54]. У здоровых людей дексмедетомидин снижает температурный порог вазоконстрикции и дрожи [55]. Однако о нарушениях терморегуляции во время дексмедетомидиновой седации не сообщают. Более того, препарат эффективен для купирования послеоперационной дрожи. Показано, что у кардиохирургических больных после интраоперационного использования дексмедетомидина частота дрожи снижается [56].

Наконец, агонисты α2-АР обладают прямым ингибирующим действием на освобождение инсулина из бета-клеток островков Лангерганса [8]. Вместе с тем частота гипергликемии и потребность в инсулинотерапии в общей популяции реанимационных больных при использовании дексмедетомидина и других вариантов седации не различается [18]. Более того, применительно к кардиохирургическим больным на основании мета-анализа выявлено снижение риска гипергликемии в ранний послеоперационный период [4], хотя этот факт вызвал сомнение у других авторов [59]. Тем не менее, поскольку развитие гипергликемии при кардиохирургических операциях имеет сложный этиопатогенез, в частности обусловленный повышением активности симпато-адреналовой системы, использованием симпатомиметических препаратов, кортикостероидов и других контринсулярных агентов, вполне вероятно, что дексмедетомидиновый симпатолизис в этой клинической ситуации может играть профилактическую роль.

Дексмедетомидиновая органопротекция

Некоторые современные исследователи-клиницисты связывают благоприятное влияние дексмедетомидина на исходы кардиохирургических операций [60] и перспективы его дальнейшего максимально широкого внедрения в практику анестезиологии – реаниматологии с комплексом органопротекторных эффектов [61]. Для этого есть серьезные основания, поскольку к настоящему времени выполнено много экспериментальных исследований, свидетельствующих о защитном влиянии дексмедетомидина на различные органы.

Кардиопротекторные свойства могут быть следствием нескольких патофизиологических процессов. Во-первых, возможна кардиопротекция как результат сим-патолизиса и системных гемодинамических эффектов препарата, благоприятно сказывающихся на кислородном балансе сердечной мышцы [10, 11, 61]. Именно этот эффект широко обсуждается как фактор оптимизации кровообращения в различных клинических ситуациях. Во-вторых, в эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает в ишемизированном сердце специфические изменения коронарного кровотока, перераспределяя его в эндокардиальные слои миокарда, сохраняя перфузию ишемизированных зон и снижая кислородный дефицит [62]. Это можно объяснить тем, что α2-АР-опосредованная коронарная вазоконстрикция в неишемизированных зонах миокарда выражена в большей степени, чем в ишемизированных, где ослабляется вазодилатацией, которую вызывают факторы местной ауторегуляции [63]. Таким образом, дексмедетомидин может значительно уменьшать или даже ликвидировать эффект коронарного «обкрадывания» ишемизированных участков сердечной мышцы.

Кроме того, дексмедетомидин, введенный перед ишемией, защищает от ишемически-реперфузионного повреждения миокард изолированного сердца. Кардио- протекция проявляется как большим уровнем давления, развиваемым левым желудочком после ишемии-реперфузии [64], так и уменьшением размеров инфаркта миокарда [65]. Точный механизм такого защитного эффекта не вполне ясен, однако, поскольку он исчезает при добавлении в перфузат антагониста α2-АР йохимбина, исследователи предполагают реализацию рецептор-зависимых процессоров [64, 65].

Данные о реализации кардиопротекторного эффекта дексмедетомидина при операциях с ИК остаются неоднозначными. Мета-анализ 2003 г. выявил у кардиохирургических больных снижение риска ишемии миокарда в результате использования α2-АР, включая дексмедетомидин, без влияния на риск инфаркта миокарда и летальность [66]. Развернутое когортное исследование, констатировавшее снижение общего риска осложнений после реваскуляризации миокарда с ИК и значимое уменьшение госпитальной и постгоспитальной летальности при назначении дексмедетомидина в постперфузионный и послеоперационный период, тем не менее не показало уменьшения риска инфаркта миокарда [60].

В одном из целенаправленных исследований у больных ИБС, оперируемых с ИК и кардиоплегической остановкой сердца, введение дексмедетомидина не обеспечило значимых отличий от плацебо в степени послеоперационного повышения МВ-фракции креатинфосфокиназы и кардиального тропонина Т (кТрТ) [67]. В другом исследовании авторы описали значительно меньший прирост кТрТ после операций реваскуляризации миокарда с ИК при использовании общей анестезии на основе рацемического кетамина и дексмедетомидина по сравнению с севофлуран-суфента-ниловой [68].

Дексмедетомидин и кетамин относят к препаратам с противовоспалительными свойствами, которые, в частности, продемонстрированы в эксперименте на примере снижения воспалительной реакции легких при их вентиля-тор-индуцированном остром повреждении у крыс с эндотоксемией [69]. Вопрос о специфическом протекторном эффекте дексмедетомидина в отношении легких в реальной клинической практике остается открытым. Вместе с тем получены клинические данные, свидетельствующие о системном противовоспалительном эффекте препарата при операциях с ИК. Продемонстрировано, что инфузия дексмедетомидина во время ИК снижает постперфузионный прирост плазменных концентраций медиатора воспаления ДКН-связанного белка HMGB1 и интерлейкина-6 [70].

Нейропротекторный эффект дексмедетомидина установлен на различных экспериментальных моделях. У крыс показано уменьшение объема некроза мозгового вещества при ишемическом инсульте [71] и лучшая выживаемость нейронов после ишемии мозга [72]. В нейронально-глиальной культуре клеток дексмедетомидин предотвращает апоптоз и некроз при глутамат-индуциро-ванной смерти клеток [71]. Нейропротекторные свойства препарата подтверждены не только морфологическими, но и функциональными данными – уменьшением степени неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга [71, 72]. Дексмедетомидиновая нейропротекция, видимо, реализуется за счет агонистического влияния на α2А-АР [71] и на имидазолиновые рецепторы 1-го типа [73], но ее точный механизм не вполне ясен.

Нефропротекция. Дексмедетомидин ингибирует освобождение ренина, вызывает почечную вазодилатацию [74], усиливает диурез, увеличивая клубочковую фильтрацию и секрецию натрия и воды [75, 76]. Механизмом диуретического действия дексмедетомидина может быть ингибирующее влияние на активность антидиуретического гормона (вазопрессина) в отношении аквапорина 2 [77]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает истинный цитопротекторный эффект в процессе ишемии-реперфузии почек [78]. При поражении почек рентгеноконтрастными веществами нефропротекция в большей степени обусловлена поддержанием кровотока в мозговом веществе почки [74]. Нельзя исключить, что и при ишемии-реперфузии компонентом защитного эффекта препарата становится уменьшение постишемического вазоспазма [78]. Однако недавно опубликованные результаты плацебо-контролируемого исследования показали увеличение диуреза у больных ИБС, получавших во время операций с ИК дексмедетомидин, без влияния на послеоперационный клиренс креатинина [79]. Таким образом, нефропротекция при использовании агонистов α2-АР у кардиохирургических больных нуждается в дальнейшем изучении.

Резюмируя изложенные данные, можно констатировать, что дексмедетомидин в качестве препарата для седации после операций на сердце продемонстрировал свою эффективность, достаточную безопасность и ряд важных преимуществ по сравнению с другими лекарственными средствами.