Диабетогенный потенциал статинов: механизмы, факторы риска, клиническое значение
Автор: Малкина Н.В., Французова А.А.
Журнал: Медицина и биотехнологии @medbiosci
Рубрика: Фармакология
Статья в выпуске: 2 т.2, 2026 года.
Бесплатный доступ
Введение. Связь между применением статинов и вероятностью возникновения сахарного диабета 2 типа раскрывается во многих современных исследованиях, особенно у пациентов с метаболическим синдромом или преддиабетом. Актуальность проблемы определяется повсеместным использованием гиполипидемических препаратов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Цель исследования – изучить современные данные о механизмах диабетогенного действия статинов, оценить риск развития сахарного диабета 2 типа на фоне терапии и определить подходы к ведению пациентов. Материалы и методы. Проведен анализ публикаций в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, данных обсервационных исследований и рандомизированных клинических испытаний, посвященных проблеме статин-индуцированного диабета. Поиск литературы осуществляли в следующих электронных базах данных: Medline (PubMed), Embase, Cochrane, Scopus, Web of Science, eLibrary и CyberLeninka. Критерии включения: полнотекстовые оригинальные исследования в рецензируемых журналах; изучаемые пациенты старше 18 лет без сахарного диабета на момент наблюдения; прием статинов в разной терапевтической дозировке; отчет о частоте новых случаев сахарного диабета 2 типа. Критерии исключения: тезисы конференций; клинические случаи; исследования с участием пациентов с диагностированным сахарным диабетом любого типа на исходном уровне; работы, в которых статины оценивались только в составе фиксированных комбинаций с сахароснижающими или гиполипидемическими препаратами; публикации, в которых исход в виде сахарного диабета не был выделен отдельно. Результаты исследования. Установлено, что риск развития сахарного диабета 2 типа ассоциирован со степенью ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и может быть опосредован нарушением секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы вследствие снижения синтеза изопреноидов и коэнзима Q10, а также индукцией инсулинорезистентности. Метаанализ 17 рандомизированных клинических исследований, в которых принимали участие 113 394 чел., показал, что правастатин был связан с наименьшим риском развития диабета, аторвастатин – со средней вероятностью, а розувастатин – с повышенным на 25 % риском. Диабетогенный потенциал увеличивается у пациентов с сопутствующими патологиями (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, хроническая болезнь почек). Заключение. Данные исследований, рассмотренные в этом обзоре, свидетельствуют о диабетогенном эффекте статинов, варьирующем в зависимости от конкретного препарата и дозы. При назначении терапии пациентам из групп метаболического риска необходим индивидуальный подход, учет баланса «польза – вред» и тщательный мониторинг показателей углеводного обмена. Для более точной стратификации риска и персонализации выбора статина требуются дальнейшие исследования, направленные на изучение долгосрочных эффектов и молекулярных взаимодействий в различных клинико-метаболических подгруппах пациентов.
Статины, сахарный диабет 2 типа, питавастатин, розувастатин, аторвастатин, липопротеины низкой плотности, инсулинорезистентность, ГМГ-КоА-редуктаза
Короткий адрес: https://sciup.org/147254166
IDR: 147254166 | УДК: 616.379-008.64:615.2 | DOI: 10.15507/3034-6231.26022.194-204
Diabetogenic Potential of Statins: Mechanisms, Risk Factors, and Clinical Significance
Introduction. The association between statin use and the likelihood of developing type 2 diabetes mellitus has been highlighted in numerous recent studies, particularly among patients with metabolic syndrome or prediabetes. The relevance of this issue is defined by the widespread use of lipid-lowering agents for the prevention of cardiovascular diseases. The aim of this study is to examine current evidence regarding the diabetogenic mechanisms of statins, assess the risk of type 2 diabetes mellitus associated with statin therapy, and identify effective approaches to patient management. Materials and methods. An analysis was conducted of publications in peer-reviewed domestic and international journals, as well as data from observational studies and randomized clinical trials addressing the issue of statin-induced diabetes. The literature search was performed using the following electronic databases: Medline (PubMed), Embase, Cochrane, Scopus, Web of Science, eLibrary, and CyberLeninka. The inclusion criteria were as follows: full-text original studies published in peer-reviewed journals; study participants aged over 18 years without diabetes mellitus at baseline; administration of statins at various therapeutic dosages; and reporting of the incidence of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. The exclusion criteria included: conference abstracts; case reports; studies involving patients with previously diagnosed diabetes mellitus of any type at baseline; studies in which statins were evaluated exclusively as part of fixed combinations with antidiabetic or lipid-lowering agents; and publications in which diabetes mellitus was not reported as a separate outcome. Results. It has been established that the risk of developing type 2 diabetes mellitus is associated with the degree of HMG-CoA reductase inhibition and may be mediated by impaired insulin secretion from pancreatic β-cells due to reduced synthesis of isoprenoids and coenzyme Q10, as well as by the induction of insulin resistance. A meta-analysis of 17 randomized clinical trials involving 113,394 participants demonstrated that pravastatin was associated with the lowest risk of diabetes development, atorvastatin with an intermediate risk, and rosuvastatin with a 25% increased risk. The diabetogenic potential is further elevated in patients with comorbid conditions such as obesity, impaired glucose tolerance, and chronic kidney disease. Сonclusion. The studies reviewed in this analysis indicate that statins exert a diabetogenic effect that varies depending on the specific agent and dosage used. When prescribing statin therapy to patients with metabolic risk factors, an individualized approach is essential, with careful consideration of the risk – benefit balance and close monitoring of glucose metabolism parameters. Further research is required to improve risk stratification and personalize statin selection, particularly studies focusing on long-term outcomes and molecular interactions across diverse clinical and metabolic patient subgroups.
Текст научной статьи Диабетогенный потенциал статинов: механизмы, факторы риска, клиническое значение
EDN:
Широкое применение ингибиторов 3-ги-дрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статинов) в кардиологии для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является золотым стандартом [1]. Рядом исследователей доказано, что вероятность развития сахарного диабета выше у людей с уже имеющимися факторами риска, включая повышенный индекс массы тела и метаболический синдром; они предположили, что терапия статинами ускоряет развитие диабета у предрасположенных к нему людей [ 2 ]. Данное суждение было подтверждено в 2019 г. австралийскими учеными, сообщившими о способности препаратов ГМГ-КоА-редук-тазы вызывать сахарный диабет у пациентов с низкой приверженностью и наличием осложнений статинотерапии [3; 4]. Метаанализ обсервационных исследований, проведенный итальянскими учеными в 2017 г., подтвердил наличие связи между приемом статинов и повышенным риском новых случаев сахарного диабета 2 типа (СД2) [5].
Международный коллектив исследователей проанализировал 5 клинических испытаний, проводимых в течение 4,9 лет при участии 32 752 пациентов, которые не имели в анамнезе СД2 на исходном этапе [6–10]. Развитие данного заболевания наблюдалось у 2 749 пациентов без сердечно-сосудистых осложнений (1 449 назначена интенсивная терапия, 1 300 – терапия умеренными дозами) и у 6 684 пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе (3 134 и 3 550 пациентов соответственно). Выявлено, что терапия высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг/сут, симвастатин 80 мг/сут и 40 мг/сут) была связана с более высоким риском развития диабета по сравнению с терапией статинами в умеренных дозах (правастатином 40 мг/сут, симвастатином 20 мг/сут, аторвастатином 10 мг/сут) [ 11 ].
Цель обзора – обобщить и систематизировать современные сведения о механизмах, реализующих диабетогенный потенциал статинов, оценить сравнительный риск развития СД2 при применении различных препаратов ГМГ-КоА-редуктазы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Данный обзор основан на анализе научных публикаций, размещенных в рецензируемых отечественных и международных журналах, индексируемых в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, CyberLeninka, РИНЦ, Embase и Cochrane. Поиск публикаций проводился с использованием ключевых слов: «статины», «сахарный диабет 2 типа», «питавастатин», «розувастатин», «аторвастатин», «инсулино-резистентность», «ГМГ-КоА-редуктаза». Включению подлежали систематические обзоры, метаанализы, рандомизированные клинические и крупные обсервационные исследования, опубликованные за последние 20 лет (2005–2025 гг.).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Молекулярные механизмы возникновения сахарного диабета под влиянием статино-терапии
Диабетогенный эффект статинов является многофакторным и реализуется через несколько ключевых механизмов. Центральную роль играет ингибирование мевалонатного пути, что приводит к снижению синтеза изопреноидов (фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпи-рофосфата) и коэнзима Q10. Дефицит изопреноидов нарушает посттрансляционную модификацию (пренилирование) малых G-белков, критически важных для внутриклеточной сигнализации, регуляции секреции инсулина и транспорта глюкозы [13]. Снижение уровня коэнзима Q10 ухудшает митохондриальное окислительное фосфорилирование и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) – ключевого стимулятора секреции инсулина [16; 19]. Кроме того, активируемый статинами ядерный рецептор PXR способствует индукции глюконеогенеза в печени [18]. В экспериментальных работах показано, что статины снижают синтез продуктов мевалонатного пути и увеличивают нагрузку холестерином, что приводит к нарушению функции β-клеток и снижению чувствительности к инсулину и его высвобождению [12]. В метаанализе, включающем 43 наблюдательных и интервенционных генетических исследования среди 223 463 пациентов, доказано, что влияние статинотерапии на риск развития сахарного диабета связано со снижением активности 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы в генах [20].
Экспериментальные данные in vivo
Исследования на мышах подтверждают, что статины способствуют снижению секреции инсулина и угнетают пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, тем самым увеличивая инсулинорезистентность периферических тканей, таких как скелетные мышцы, адипоциты и гепатоциты [16–18].
На уровне β-клеток поджелудочной железы дефицит изопреноидов нарушает процессы экзоцитоза инсулинсодержащих гранул. Ингибирование синтеза изопреноидов приводит к снижению экспрессии переносчика глюкозы 4-го типа (GLUT-4) в скелетных мышцах и адипоцитах, ограничивая утилизацию глюкозы тканями [ 14 ]. Коллективом китайских ученых показано, что воздействие аторвастатина и правастатина на β-клетки поджелудочной железы снижает экспрессию GLUT-2 в зависимости от концентрации, тогда как розувастатин и пита-вастатин продемонстрировали незначительное увеличение его экспрессии [ 15 ].
В двойном слепом рандомизированном исследовании выявлено, что у пациентов с семейной гиперхолестеринемией относительный риск снижается почти на 40 % (распространенность СД2 составляет 1,75 % при семейной гиперхолестеринемии и 2,93 % у здоровых родственников) [22; 23].
Имеются данные, что низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) может ухудшать секрецию инсулина [21]. Инкубация клеток первичных островков Лангерганса в условиях базального или высокого уровня глюкозы с аполипопротеином (апо) А-I или апоА-II в форме, свободной от липидов, в составе ЛПВП, выделенных из плазмы человека, увеличивала секрецию инсулина до 5 раз в зависимости от уровня кальция [21].
В проспективном наблюдательном исследовании южнокорейских ученых обнаружено, что терапия статинами может повышать риск развития инсулинорезистентности: в течение двух лет наблюдали за индексом инсулинорези-стентности у 2 660 пациентов и зафиксировали снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение уровня инсулина в плазме крови натощак [24].
Клинические сравнительные исследования
Метаанализ 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (113 394 пациента) доказал четкую взаимосвязь между типом статинов, интенсивностью терапии и риском развития СД2 [25]. Прием правастатина в дозе 40 мг/сут был связан с наименьшим риском развития СД2, в то время как прием розувастатина в дозе 20 мг/сут и аторвастатина в дозе 80 мг/сут был связан с повышенным риском [25].
Исследование JUPITER показало, что прием розувастатина в дозе 20 мг/сут ассоциировался с повышенным риском развития СД по сравнению с группой плацебо; в 77 % случаев при включении в исследование отмечались нарушенная толерантность к глюкозе, инсули-норезистентность, метаболический синдром. Почти ¾ пациентов, у которых на фоне приема розувастатина развился диабет, имели метаболические нарушения до начала лечения [26].
Проспективное наблюдательное исследование METSIM (2005–2010 гг., Финляндия) продемонстрировало, что терапия препаратами ГМГ-КоА-редуктазы повышает риск развития сахарного диабета на 46 % в течение 5,9 года, это 10 случаев диабета на 1 тыс. пациентов ежегодно. Важно указать, что в силу наблюдательного характера исследования, а также неоднородности распределения пациентов по статинам (65,9 % – симвастатин, 18,1 % – аторвастатин, 8,6 % – розувастатин, 3,8 % – флуваста-тин, 2,3 % – ловастатин и 1,3 % – правастатин), эти данные не позволяют делать прямых выводов о сравнительной диабетогенности различных препаратов [27; 28].
Метаанализ 13 РКИ с участием 91 140 пациентов показал статистически значимое увеличение относительного риска развития СД2 на 9 % [29].
Исследование, проведенное коллективом испанских ученых, выявило, что пациенты, принимавшие питавастатин в дозировке 4 мг/сут, показали наименьший риск развития СД2, тогда как высокие дозы розувастатина (20 мг/сут) и аторвастатина (80 мг/сут) были связаны с более частым развитием СД2; на фоне приема розувастатина 20 мг/сут относительный риск был выше [14].
Абсолютный риск при приеме любого статина по сравнению с плацебо увеличивается всего на 0,4 % в течение 4 лет; польза от снижения риска инфарктов / инсультов многократно превышает потенциальный вред. Риск выше у пациентов, уже имеющих преддиабет, метаболический синдром или высокий уровень глюкозы [30].
Оценка влияния диабетогенного эффекта статинов на профилактику сердечнососудистых заболеваний
По результатам многочисленных исследований [14; 15; 24; 25] впервые было установлено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ) или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), принимающих питавастатин, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) был значительно ниже, чем у пациентов, получавших розувастатин. Проспективное когортное исследование, проведенное в 2022 г. в Южной Корее среди 10 238 пациентов, получающих питавастатин, и 18 605 пациентов, принимающих комбинацию аторвастатин (10 мг/сут, 20 мг/сут) + розувастатин (5 мг/сут, 10 мг/сут), подтвердило, что питавастатин в дозе 4 мг/сут снижает риск ССЗ на 28 % по сравнению с комбинацией аторвастатин + розувастатин [31].
Китайские ученые установили, что при наличии сопутствующих заболеваний, таких как ИБС, АГ или ХОБЛ, питавастатин ассоциирован с более низким риском развития ССЗ по сравнению с розувастатином [15]. При хронической болезни почек (ХБП) наблюдалась обратная тенденция – повышенный риск ССЗ [15]. Подтверждено, что уровень креатинина и наличие ХБП являются самостоятельными предикторами ССЗ [19].
Масштабный метаанализ 27 РКИ показал, что снижение уровня холестерина ЛПНП при лечении статинами сопровождается пропорциональным уменьшением риска основных сосудистых событий, включая пациентов из групп низкого риска [32].
В ходе анализа крупного РКИ с участием 119 307 человек в возрасте 18–90 лет без СД2 и ССЗ в анамнезе сравнивались две группы: принимающие статины (90 906 участников) и не принимающие их (28 401 участник). За период наблюдения в группах зарегистрированы новые случаи СД2 (1 475 и 3 448 соответственно), а также 1 199 серьезных сердечно-сосудистых событий, из которых 605 составили коронарные и 594 – цереброваскулярные. У пациентов, получающих терапию статинами, выявлено
260 и 274 коронарных и церебральных события с летальным и нелетальным исходом. На основе регрессионного анализа обнаружено, что возраст и впервые выявленный СД2 оказались достоверно связаны с сердечно-сосудистыми событиями [33].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ экспериментальных и клинических исследований позволяет сделать заключение, что диабетогенный эффект статинотерапии является следствием сложного многофакторного воздействия, реализуемого преимущественно через ингибирование мевалонатного пути и возникающий вследствие этого дефицит изопреноидов. На клеточном и тканевом уровнях это проявляется нарушением функции β-клеток поджелудочной железы, снижением чувствительности к инсулину, подавлением экспрессии инсулинзависимых глюкозных транспортеров, а также активацией глюконеогенеза в печени. Дополнительный вклад в развитие сахарного диабета вносит снижение уровня коэнзима Q10, ухудшающее энергетический обмен β-клеток, и усугубляющее влияние низкого уровня ЛПВП на секрецию инсулина.
Сравнительный анализ клинических данных свидетельствует о неоднородности диабетогенного потенциала различных статинов. Наименьший риск ассоциирован с правастатином и питавастатином, тогда как высокие дозы розувастатина и аторвастатина требуют более тщательного мониторинга гликемии, особенно у пациентов из групп риска. Риск манифестации диабета значительно возрастает у пациентов с предшествующими метаболическими нарушениями (ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, метаболический синдром), что было показано в длительных популяционных исследованиях (JUPITER). Установлено, что более чем в половине случаев СД2, развившегося на фоне терапии, у пациентов исходно присутствовали факторы метаболического риска, что подтверждает ускорение манифестации диабета у предрасположенных лиц.
Таким образом, при назначении статинотера-пии пациентам, имеющим предрасположенность к развитию метаболического синдрома, необходим индивидуальный подход и тщательный мониторинг показателей углеводного обмена.
Несмотря на выявленные риски, абсолютная польза статинов в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности значительно превышает риски нарушений углеводного обмена. Поэтому отказ от статинотерапии у пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска недопустим. Терапия статинами может ускорить диагностику уже существующего нарушения углеводного обмена, переводя пред-диабет в явный сахарный диабет. Пациентам, получающим высокодозовую терапию статинами, рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови. Статины остаются золотым стандартом в лечении высокого уровня холестерина, а возможный риск диабета считается управляемым побочным эффектом.
