Диагностика и лечение гиперадренокортицизма собак

Введение. Гиперадренокортицизм (ГАК, синдром Кушинга) является одним из часто встречающихся заболеваний эндокринологической этиологии собак возрастом от 6 до 16 лет.

ГАК по этиологии разделяют на три вида: гипофизарный (ГГАК), надпочечниковый (НГАК) и ятрогенный. Первые два вида являются спонтанными и

Thanks to the development of veterinary medicine, many previously unexplored pathologies against the background of hormonal changes are currently being diagnosed, and treatment improves the quality of life of sick animals, they include:

hyperdrenocorticism. In ours a case of hyperadrenocorti-cism was detected in 4,9% of dogs that contacted a veterinary clinic and in 33,0% of all animals with endocrine disorders. Due to the slow course, the symptoms of the disease have long remained invisible to the owners of the pets, which in turn leads to a belated visit to the veterinary clinic. In addition to the hidden course, the disease is complicated in differentiation due to the symptoms inherent in many endocrinopathy. Moreover, hyperadrenocor-ticism can cause complications of not only the endocrine system, but also other organs. The above features determine the importance of diagnosis and in -depth study of pathology. To diagnose this disease, an integrated approach is required, including not only a routine clinical examination, biochemical and general clinical blood tests, but also a suppressive test with low doses of dexamethasone. The most characteristic clinical manifestations do not differ in specificity: polyuria, polyfalia, polydipsy, alopecia, decrease in activity, decrease in muscle mass, sagging of the back, an increase in abdomen. With this disease, a vectoril drug was prescribed, the active substance of which is trilostan. The drug has proven effectiveness due to numerous studies. With the correct selection of dosage and compliance with the recommendations for taking the drug, a good therapeutic effect is observed, which helps to improve the quality of life of the animal.

Избыточная продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ) обычно вызывает гиперадренокорти-цизм, который зависит от гипофиза. Это может быть обусловлено наличием микроаденомы или макроаденомы гипофиза. В случае функциональных опухолей надпочечников развивается надпочечниковый. Гипе- радренокортицизм, индуцированный лекарственными средствами, развивается в результате избыточного употребления внешних глюкокортикоидов [2].

Спонтанный гиперадренокортицизм часто встречается у собак среднего и пожилого возраста, особенно у йоркширских терьеров, чихуахуа, такс, пуделей, шнауцеров и других пород [2, 3].

Диагностика заболевания является сложной задачей и основывается на выявлении последовательных клинических и клинико-патологических особенностях вместе с диагностическими тестами функции надпочечников [4, 5, 6].

Цель исследований. Изучить дифференциальную диагностику и лечение с применением препарата веторил при гиперадренокортицизме собак.

Условия, материалы и методы. Работа проводилась в осенний период 2024 года в ветеринарной клинике г. Воронеж.

В течение данного промежутка времени в клинику поступали на прием 183 собаки с различными заболеваниями. У 27 (14,7%) выявили эндокринные патологии, из них 9 (33,3%) собаки с гиперадренокорти-цизмом, что составляет 4,9% от общего числа собак.

Для постановки диагноза проводился комплексный учет данных 9 собак разных пород и возраста: сбор анамнеза, клинический осмотр, лабораторная и визуальная виды диагностики. Помимо стандартных вопросов анамнеза учитывали симптоматику последнего года животного в связи с незаметным и медленным течением болезни.

Общий клинический осмотр проводили по общепринятым методикам, подвергая полному осмотру животного, термометрии и взвешиванию.

После сбора анамнеза и клинического осмотра собаки подвергались рутинным исследованиям: общий клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи и ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости.

Взятие анализов крови проводился из подкожной вены предплечья вакуумной системой: для общего анализа (ОАК) использовалась пробирка с антикоагулянтом, для биохимического анализа (БАК) с активатором свертывания. Исследования проводились для выявления «стрессовой» лейкограммы (ОАК). Анализы выполнены на анализаторах фирмы АВЕРС МЕД-ТЕХ непосредственно в клинике.

Общий анализ мочи необходим пациентам с симптомами полидипсии и полиурии (ПД/ПУ). Главным образом оценивается плотность мочи, содержание белка, глюкозы и других составляющих. Исследование проводили рефрактометром и тест-полосками.

Соотношение кортизол/креатинин в моче является чувствительным тестом для выявления гиперсекреции кортизола. Чтобы избежать ложноположительных результатов, моча должна быть собрана минимум за 2 дня до визита в ветеринарную клинику.

Визуализация надпочечников позволяет оценить размеры и формы, тем самым является одним из важных исследований для постановки диагноза и дифференциации формы синдрома Кушинга. Оценивали длину, ширину, объем, толщину, наличие гипоэхогенности и гомогенности. Ультразвуковое исследова- ние проводили ультразвуковой системой CHISON QBIT 7.

Малая дексаметазоновая проба (МДП) применялась для демонстрации снижения сенсибилизации обратной      связи      гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой осью и глюкокортикоидами. В норме тест приводит к подавлению синтеза адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, следствием этого будет снижение кортизола в крови. У собак с гиперкортицизмом концентрация кортизола либо снижается не значительно, либо не меняется в зависимости от вида гиперадренокортицизма (ГАК) [7, 8].

Для определения концентрации кортизола пробы отправляли в ветеринарную лабораторию «ВЕТЛАБ», метод исследования – иммуноферментный анализ.

По результатам комплексной диагностики было назначено лечение. Медикаментозное лечение проводилось препаратом веторил (трилостан) пожизненно. Контроль дозы препарата осуществляли измерением общего кортизола в крови в течение 1-1,5 часов перед принятием трилостана по протоколу Яна Рамси [6, 9].

Результаты и обсуждение. Все 9 (33,3%) пациентов с эндокринопатиями характеризовались наличием породы и возрастом от 6 лет и более. Следует отметить, что ГАК, характеризующийся вялым незаметным течением, мог развиваться от 1 года и более до момента диагностики, в связи с чем, симптомы не очевидны владельцам – это обуславливает позднюю диагностику заболевания. Всем животным был поставлен гипофизарно-зависимый гиперадренокорти-цизм путем комплексной диагностики.

Заболевание зачастую регистрируется у следующих пород собак: йоркширский терьер, чихуа-хуа, такса, лабрадор-ретривер, той-терьер, шнауцер, мальтийская болонка.

Из 9 пациентов разных пород с синдромом Кушинга было 6 самок (67,0%) и 3 самца (33,0%) возрастом от 6,5 до 11,0 лет и весом от 2,9 до 14,3 кг.

На приеме владельцы собак жаловались на увеличение аппетита, количество потребляемой воды, объема живота и частое мочеиспускание, алопеции живота и внутренней поверхности бедер, снижение активности.

При сборе анамнеза выяснились некоторые подробности о проявлении вышеуказанных симптомов:

Собаки (n=7) просили больше положенного суточного объема корма. В случае отказа владельцев поощрять желания питомцев, последние брали еду со стола, либо питались отходами. Возросла потребность воды – раньше питомцам (n=9) меняли воду 1-2 раза в сутки, теперь 3-4 раза, так как миска была пуста уже через 4-5 часов. Животные (n=9) не дожидались время выгула и мочеиспускание часто происходило дома, среднее количество 5-6 раз за сутки.

Активность пациентов (n=9) снизилась, они вялые на прогулках, большую часть времени проводили в лежачем положении и нехотя подходили к владельцам, когда те их звали. У 5 сук обнаружили дисфункцию половой системы – анэструс более 6 месяцев.

Владельцы отметили продолжительность и нарастание данных симптомов (от 5 месяцев до 1 года), но ранее это не побуждало посетить врача, так как считали их возрастной нормой.

При клиническом осмотре выявилась саркопения (n=7), увеличение объема живота (n=7), хорошо заметная «пергаментная» кожа в местах алопециях (n=9), редкий и ломкий шерстяной покров (n=9). У 6 собак уровень глюкозы был выше нормы ±8,12 ммоль/л, гипертензия ±163/95 мм рт. ст.

При пальпации объемного живота выявили истончение мышц брюшной стенки, что позволило отметить увеличение и рыхлую структуру печени. Сар-копения как итог перераспределения жира в брюшную полость – компенсаторный механизм для защиты внутренних органов брюшной полости.

Алопеции и тонкая кожа как результат хронического повышенного уровня кортизола в крови: при исследовании шерстного покрова он без особых усилий отделялся от кожи. Симметричные алопеции бы- ли обнаружены на медиальной поверхности бедер, животе, дорсальной поверхности хвоста и спине.

Кальциноз кожи (отложение солей кальция) наблюдался у одной собаки на раннем этапе – небольшие уплотнения кожных покровов.

Снижение активности у всех собак связано с катаболизмом белка, что повело за собой потерю мышечной ткани. Проявлением этого стали неохотные прогулки, прекращение взбирания на поверхности, тяжело дающееся поднимание по лестнице.

У 5 собак выявили дыхательные расстройства в виде диспноэ и тахипноэ, что является следствием отложения жира в грудной полости и ослаблении мышц, участвующих в дыхательных движениях.

Данные по результатам клинического обследования собак с гиперадренокортицизмом представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Результаты клинического обследования собак с гиперадренокортицизмом

Клинические признаки	Количество собак	Проценты, %
Полиурия/полидипсия	9	100,0
Полифагия	7	80,0
Увеличение объема живота и саркопения	7	80,0
Снижение активности	9	100,0
Тонкая кожа и алопеции	9	100,0
Гипергликемия	6	70,0
Гипертензия	6	70,0
Гепатомегалия	7	80,0
Кальциноз кожи	1	10,0

Всем собакам были проведены исследования крови – общий клинический и биохимический анализ в качестве начального этапа лабораторной диагностики.

Оценив результаты общего клинического анализа крови, выявлены:

• 1.    Полицитемия, появившаяся в результате компенсаторных механизмов дыхательной недостаточности;

• 2.    Эозинопения как следствие секвестрации костного мозга;

• 3.    Моноцитоз и нейтропения – перераспределение нейтрофилов и моноцитов в кровяном русле под действием кортизола;

• 4.    Лимфопения в результате стероидного лим-фолиза.

Все перечисленные пункты, связанные с количественным содержанием видов лейкоцитов, соответствуют так называемой «стрессовой» лейкограмме.

Исходя из полученных результатов биохимического анализа крови наблюдали следующие изменения: завышение аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, гипергликемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня мочевины. Повышение щелочной фосфатазы связывают с гиперсинтезом ее изофермента под действием кортизола, а аланинаминотрансфераза с вакуолярной гепа- топатией. Гипергликемия развивается вследствие подавления инсулина кортизолом, а также усиленного глюконеогенеза. Стероид-индуцированный липолиз привел к повышению триглицеридов и холестерина. Снижение концентрации мочевины возможно в результате полиурии.

Общий анализ мочи так же является рутинным исследованием для собак на гиперадренокортицизм. В связи с полиурией и действием кортизола на вазопрессин, наблюдали - снижение плотности мочи, протеинурию и изменение цвета. У 3 собак выявили глюкозурию (2,61 ммоль/л) и наличие кокков++, так как глюкоза в моче хорошая среда для развития микрофлоры особенно при иммуносупрессивном действии кортизола.

Путем цистоцентеза произвели взятие стерильной мочи и направили в лабораторию для посева с определением чувствительности к антибиотикам. По результатам посева назначена антибиотикотерапия.

Соотношение кортизол/креатинин - отбор данного анализа происходил в спокойной для животного обстановке, чаще всего владельцев просили принести мочу на первичный прием. Исследование не является окончательным для постановки диагноза: оно либо исключает, либо указывает на возможность его. Результаты указаны в таблице 2.

Таблица 2 - Соотношение кортизола к креатинину в моче

Показатель	Единица	Результат	Среднее для вида
Креатинин мочи	ммоль/л	9,7±0,4	8,0 – 26,0
Кортизол крови	нг/мл	343,0±56,4	см. соотношение кортизол/креатинин
Соотношение кор-тизол/креатинин (по моче, UCCR)	10^-6	97,5±11,6	<13 – гиперадренокортицизм исключен; 13 – 100 – возможно гиперадренокортицизм; >100 – специфично для гиперадренокортицизма, требуется подтверждение диагноза тестом супрессии дексаметазоном

Гиперсекреция кортизола прямо пропорциональна увеличению его концентрации в моче, следовательно, велика вероятность при высоком значении диагностировать синдром Кушинга (гиперадренокор-тицизм).

По заключению ультразвуковой диагностике надпочечников у всех пациентов (n=9) отмечались правильное анатомическое расположение, форма бобовидная, корковый и мозговой слой дифференцируются, билатеральная гиперплазия надпочечников, новообразований не выявлено.

В исследовании ни у одного пациента не было выявлено новообразований надпочечников, а гиперплазия обоих нетипична для гиперадренокортицизма, обусловленной функциональными опухолями надпочечников.

Исходя из полученных результатов можно сделать вывод, что данная картина характерна для гипофизарного гиперадренокортицизма.

В ходе проведения малой дескаметазоновой пробы у 100,0% собак обнаружено снижение чувствительности реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на отрицательную глюкокортикоидную связь на 8 часу после внутривенного введения препарата дексаметазона. Учитывая снижение концентрации кортизола на 4 часу после применения глюкокортикоида и снижении чувствительности к нему на 8 часу, делаем вывод о гипофизарно зависимом ГАК. Данные пробы указаны в таблице 3.

Таблица 3 - Дексаметазоновая проба малая

Показатель	Результат	Норма	Отклонение
Базальная концентрация кортизола, нмоль/л	348,1±58,38	27,0-220,0	Повышен
Концентрация кортизола через 4 часа после нагрузки, нмоль/л	84,0±23,17	5,0-40,0	Повышен
Концентрация кортизола через 8 часов после нагрузки, нмоль/л	92,4±27,43	0,0-40,0	Повышен

Обобщая анамнез, клинический осмотр и результаты полученных анализов был поставлен диагноз – гипофизарный гиперадренокортицизм. Следует обратить внимание, что были проведены дополнительные исследования, для исключения хронических заболеваний и патологий со стороны сердечной деятельности.

С владельцами был проведен разговор о необходимости медикаментозного лечения, а также о других способах терапии данного заболевания в дальнейшем (лучевая терапия, хирургическое вмешательство), предварительно необходимо пройти МРТ или КТ (вид исследования зависит от предпочтения выбранных врачей). Еще раз обсудили, что терапия направлена на улучшение качества жизни и на удлинение жизни пациента оно не влияет.

Препаратом для терапии был назначен веторил, действующим веществом которого является трило-стан, который является синтетическим аналогом стероидной природы, выступающий конкурентным ингибитором 3β-гидроксистероид дегидрогеназы. Блокируя синтез прегненолона, трилостан препятствует образованию конечных продуктов стероидогенеза в пучковой зоне надпочечников. Процесс всасывания препарата увеличивается при приеме с пищей, а максимальная концентрация в крови достигается через

0,5-2,5 часа. Начальная доза составляет 2-3 мг/кг/сутки в два приема с кормом.

Предложенный протокол контроля для выведения правильной дозы трилостана для каждого пациента без пробы с АКТГ Яном Рамси в 2017 году путем многих исследований оправдал свою надежность.

Теперь для определения уровня кортизола достаточно взять у пациента кровь до приема трилостана. Если питомец принимает препарат утром в 8:00, то кровь нужно взять между 8 и 10 часами утра, если прием запланирован на вечер в 17:00, то кровь берут между 17 и 19 часами. После взятия крови питомцу можно давать пищу и лекарство [9].

Оценивают состояние через 7-10 дней, 4-х недель, 12 недель, 24 недели, затем каждые 3-6 месяцев. На каждом приеме проводится сбор анамнеза, клинический осмотр, измерение общего кортизола в крови в течение 1-1,5 часов перед принятием трило-стана.

Первая проверка через 10 дней была необходима для убеждения в отсутствии передозировки и возможной необходимости уменьшения дозы. Поскольку полный эффект трилостана может проявиться не раньше, чем через 30 дней, после повторной проверки не рекомендуется увеличивать дозу.

Доза считалась оптимальной, если клинические признаки гиперадренокортицизма уменьшались, а уровень кортизола находился в диапазоне 40,0-150,0 нмоль/л.

Если у собаки не удавалось достаточно хорошо контролировать клиническое состояние и концентрация кортизола 150,0 нмоль/л, то дозу трилостана увеличивали. После каждой корректировки дозы проводилось повторное измерение кортизола через 10-14 дней.

В случае появления симптомов недостаточности надпочечников (например, депрессия, анорексия, рвота, диарея) в любое время во время лечения, или если концентрация кортизола (измеренная до приема трилостана) была ниже 30,0 нмоль/л, трилостан приостанавливали на 5-7 дней до исчезновения клинических признаков, после чего вводили снова в меньшей дозе.

Через 2-3 недели после начала лечения у всех собак наблюдалось снижение потребления воды и пищи, а также повышение активности. У собак с алопецией через 2 месяца возобновился рост шерсти, улучшилось состояние кожи и шерсти. У всех собак восстановился мышечный тонус, исчез отек живота, отсутствовали диспноэ и тахипноэ.

Сводные данные представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Измерение кортизола во время лечения

Кличка животного, порода	Возраст, лет	Вес, кг	Доза трилостана, мг/кг/сутки	Кортизол за 1-1,5 ч до применения трилостана, нмоль/л
				До начала лечения	Спустя 12 недель после начала лечения
Милаша, Йоркширский терьер	9,0	3,7	6	406,38	72,31
Шон, Чихуа-хуа	9,7	2,9	5	348,01	63,94
Кира, Джек-рассел-терьер	7,3	7,7	5	310,43	94,33
Долли, Такса	8,4	7,6	4	264,37	86,59
Жозель, Французский бульдог	8,9	14,3	4	239,61	81,74
Чива, Той-терьер	10,0	3,15	3	197,62	64,30
Граф, Такса	7,6	7,8	4	273,22	72,50
Бади, Йоркширский терьер	11,0	4,0	5	300,10	94,03
Цуна, Шнауцер	6,5	6,4	6	175,58	57,14

Последнее измерение кортизола у всех собак показало положительный ответ на медикаментозное лечение. Исходя, из протокола лечения дозу не меняли, повторное измерение назначено через 3 месяца.

Владельцам необходимо регулярно посещать ветеринарного врача один раз в квартал для контроля уровня кортизола в крови. Доза трилостана может изменяться со временем, как в сторону увеличения, так и уменьшения.

Выводы. Гиперадренокортицизм (ГАК, синдром Кушинга) распространенное эндокринное заболевание среди собак. Основными клиническими признаками синдрома Кушинга являются снижение активно- сти, увеличение объема живота, участки отторжения шерстного покрова, полиурия и полидипсия. Рекомендуется проводить комплексную дифференциальную диагностику эндокринопатий, особенно при наличии симптомов полиурии, полидипсии, алопеции и слабости.

Заместительную терапию следует проводить на протяжении всей жизни животного. Владельцам животных рекомендуется регулярно контролировать уровень кортизола в крови каждые 3 месяца для коррекции дозировки препарата веторил.