Диагностика и профилактика контрастиндуцированного повреждения почек у больных ишемической болезнью сердца при эндоваскулярных вмешательствах

–69

Safyanova O.E., Repin A.N., Vershinina E.O. Diagnosis and prevention of contrast-induced acute kidney injury in coronary artery disease patients undergoing endovascular intervention. The Siberian ^edical Journal. 2020;35(1):61–69.

В эпоху развития медицинских технологий чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) стали наиболее распространенным методом хирургического лечения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Наблюдается постоянный рост числа выполняемых эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Контраст-индуцированное острое повреждение почек (КИ ОПП) – одно из немаловажных осложнений у пациентов, которым выполняются эндоваскулярные вмешательства [14]. Несмотря на прогресс, достигнутый в разработке контрастных ве- ществ, они обладают рядом неблагоприятных свойств, в т. ч. нефротоксичностью. Предотвращение данного нередкого осложнения остается актуальной проблемой. Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) является предвестником хронической почечной недостаточности. Нарушение почечной функции ухудшает прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Частота КИ ОПП в настоящий период времени оценивается как высокая (до 50%) среди пациентов с сахарным диабетом и заболеваниями почек и, скорее всего, останется высокой, так как использование контрастных методов диагностики и лечения продолжает расширяться [5, 6].

Фильтрационную почечную функцию оценивают по уровню эндогенного креатинина, а также используя формулы для расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в частности Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-Epi). Известно, что сывороточный креатинин не является специфическим показателем при выявлении повреждения почек, поэтому для вычисления СКФ, кроме уровня сывороточного креатинина в крови, необходим учет таких важных показателей, как расовая принадлежность, пол, возраст, вес, рост [7, 8].

Наиболее перспективными для раннего выявления ОПП являются плазматические и мочевые биомаркеры. В последние годы возрос интерес к цистатину С как альтернативному биомаркеру при диагностике состояния почечной функции. Данный маркер связан с острым повреждением почечной паренхимы, клеточной пролиферацией, дифференцировкой, апоптозом, нарушениями иммунного ответа и продукции цитокинов и хемоки-нов [9, 10].

В рекомендациях по реваскуляризации миокарда для профилактики КИН рекомендовано использование гидратации у пациентов со средней и тяжелой степенью хронической болезни почек (ХБП) с уровнем доказанности IA, а также терапия статинами в высоких дозах с уровнем доказанности IIА. Выбор оптимального статина, длительность его приема и эффективность нагрузочных доз статинов в предотвращении КИ ОПП не исследованы.

Цель работы: 1) оценить эффективность профилактики контраст-индуцированного повреждения почек при применении нагрузочной дозы статинов; 2) изучить возможность ранней диагностики почечного повреждения при плановом эндоваскулярном лечении с помощью нового биомаркера цистатина С.

Материал и методы

Все пациенты с ИБС, клинически проявлявшейся стенокардией напряжения и гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий, были направлены на плановую эндоваскулярную реваскуляризацию миокарда. Больные были ознакомлены с планируемым порядком обследования и лечения, дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Были исключены пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, клапанными поражениями сердца, противопоказаниями к эндоваскулярному вмешательству, а также пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании.

В проспективное исследование включены 68 больных, которым была назначена липидснижающая терапия до ЧКВ. Методом конвертов больные были разделены на две группы. Пациентам группы I был назначен аторвастатин в дозе 80 мг в течение 7 дней: 3 сут до эндоваскулярного вмешательства и 4 сут после него. К группе II были отнесены пациенты, находившиеся на терапии розувастатином в дозе 40 мг в течение 7 дней: 3 сут до ЧКВ и 4 сут после ЧКВ (рис. 1).

Пациенты с показаниями к эндоваскулярному лечению коронарных артерий Patients with indications for endovascular treatment of coronary arteries

Клиническое и лабораторно-инструментальное обследование Clinical and laboratory instrumental examination

Группа I Group 1

Группа II Group 2

Аторвастатин 80 мг 3 сут перед ЧКВ и 4 сут после ЧКВ Atorvastatin 80 mg for 3 days before PCI and 4 days after PCI

Розувастатин 40 мг 3 сут перед ЧКВ и 4 сут после ЧКВ

Rosuvastatin 40 mg for 3 days before

PCI and 4 days after PCI

Эндоваскулярное лечение коронарных артерии Endovascular treatment of coronary arteries

Проспективное наблюдение в течение госпитального периода и затем амбулаторное наблюдение с подбором дозы аторвастатина и розувастатина, необходимой для достижения целевых уровней липопротеинов низкой плотности, общего холестерина в группах 1 и II Prospective observation during the hospital period and then outpatient monitoring with the selection of the dose of aton astatin and rosuvastatin necessary to achieve the target levels of LDL, total cholesterol in I and II groups

Оценка долгосрочных исходов вмешательства (через 12 мес.) Evaluation of long-term outcomes of the intervention (12-month follow-up)

Рис. 1. Схема назначения нагрузочных доз статинов

Fig. 1. Regimen for administration of loading doses of statins

При включении пациентов в исследование проводилось изучение клинико-анамнестических данных. По анамнестическим данным, факторам риска, функциональному классу стенокардии, хронической сердечной недостаточности обе группы больных не различались. При ЧКВ использовались низкоосмолярные контраст- ные вещества (йоверсол, йогексол, йобитридол). Статистически значимых различий в объемах введенного контрастного вещества у наблюдаемых пациентов не выявлено. Были изучены данные о сопутствующих заболеваниях, стаже курения, семейном анамнезе (табл. 1).

Таблица 1. Исходные клинические и операционные показатели пациентов

Table 1. Baseline clinical characteristics and surgical parameters in study patients

Показатели Parameters	Группа 1, n = 33 Group 1, n = 33	Группа II, n = 35 Group 2, n = 35	р -value
Пол (муж.), n Gender (male), n	29	31	1,00
Возраст, лет, Me ( Q 1; Q 3) Age, years, Me ( Q 1; Q 3)	58 (54–63)	57 (51–63)	0,61
Вес, кг, Me ( Q 1; Q 3) Weight, kg, Me ( Q 1; Q 3)	82 (71–96)	90 (78–96)	0,31
Индекс массы тела, Me ( Q 1; Q 3) Body mass index, Me ( Q 1; Q 3)	28 (25,6–31,7)	29,4 (26–33,3)	0,32
Артериальная гипертензия, n /% Hypertension, n /%	29/87,9	28/80	0,51
Сахарный диабет, n /% Diabetes, n /%	2/6,06	5/14,29	0,43
Заболевания почек, n /% Kidney diseases, n /%	12/36,4	7/20,0	0,18
Постинфарктный кардиосклероз, n /% Postinfarction cardiosclerosis, n /%	24/72,7	29/82,9	0,39
Стенокардия напряжения, n /%: Angina pectoris, n /%:
– 1-й функциональный класс – functional class 1	5/15,15	7/20	0,75
– 2-й функциональный класс – functional class 2	13/39,4	14/40	1,00
– 3-й функциональный класс – functional class 3	15/45,45	14/40	0,81
Хроническая сердечная недостаточность, NYHA, n /% Chronic heart failure, NYHA, n /%
– 1-й функциональный класс – functional class 1	13/39,4	14/40	1,00
– 2-й функциональный класс – functional class 2	11/33,3	17/48,6	0,23
– 3-й функциональный класс – functional class 3	9/27,3	4/11,4	0,13
Предшествующие реваскуляризации, n /% Previous revascularization, n /%	11/33,3	15/42,9	0,46
Количество пораженных сосудистых бассейнов, n /%: The number of affected arteries, n /%:
– 1	9/27,3	11/31,4	0,79
– 2	16/48,5	12/34,3	0,33
– 3	8/24,2	12/34,3	0,43

Всем больным проводили общеклиническое обследование (при поступлении, через один год), серийное исследование показателей биохимического анализа крови: сывороточного креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, СРБ, уровня цистатина С, вычисляли СКФ. Кроме того, выполняли исследования показателей липидного профиля крови (исходно, через 6 и 12 мес.).

Развитие КИ ОПП определяли как увеличение сывороточного креатинина более чем на 44,2 мкмоль/л (> 0,5 мг/дл) или снижение СКФ на 25% и более в течение трех дней после внутрисосудистого введения контраста при отсутствии альтернативных причин [19].

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы STATISTICA, версия 7,0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова – Смирнова. Данные представлены в виде M ± SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение, min – минимальное абсолютное значение показателя, max – максимальное абсолютное значение показателя, а также Me (Q1–Q3), где Me – медиана, Q1–Q3 – нижний и верхний квартили. Статистическую значимость определяли с помощью t-критерия Стьюдента. В остальных случаях использовали критерии Манна – Уитни и Вилкоксона. Анализ различия частот проводили при помощи критерия Фишера. Качественные признаки сравнивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Для оценки взаимосвязи признаков применяли непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Характер зависимости риска наступления КИН от значений различных предикторов определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа – логистической регрессии. Критический уро- вень значимости p при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 [15].

Результаты

Высокий риск КИН по шкале R. Mehran в сумме баллов 11–15 выявлен у пяти пациентов (7,35% из общего количества); в группу среднего риска (сумма баллов 6–10) вошли 15 больных (22,1% от общего числа); 48 пациентов (70,6%) определены в группу низкого риска развития КИН по балльной шкале (табл. 2).

Таблица 2. Результаты оценки риска развития контраст-индуциро-ванной нефропатии по шкале R. Mehran

Table 2. Risk assessment results for contrast-induced nephropathy (CIN) by the R. Mehran scale

Показатели Parameters	Группа 1 Group 1 n = 33	Группа II Group II n = 35	р -value
Число пациентов с низким риском КИН по R. Mehran, n (%) Number of patients at low risk of CIN according to R. Mehran, n (%)	24 (72,7)	29 (82,9)	0,46
Число пациентов со средним риском КИН по R. Mehran, n (%) Number of patients at moderate risk of CIN according to R. Mehran, n (%)	6 (18,2)	5 (14,3)	0,46
Число пациентов с высоким риском КИН по R. Mehran, n (%) Number of patients at high risk of CIN according to R. Mehran, n (%)	3 (9,1)	1 (2,9)	0,46

При плановом ЧКВ на фоне приема нагрузочных доз статинов КИ ОПП развилось у пяти больных (7,94% от общего количества пациентов): в группе I (терапия аторвастатином) – у четырех пациентов, в группе II (терапия ро-зувастатином) – у одного пациента, что составило 12,12 и 3,33% соответственно, p < 0,02.

В обеих группах наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина после ЧКВ. Его увеличение зафиксировано через 48 ч после эндоваскулярного вмешательства с введением контрастного вещества, а нормализация значений отмечалась на 5-е сут (табл. 3).

В среднем увеличение концентрации креатинина до пикового уровня в группе больных, принимающих нагрузочную дозу аторвастатина, оказалось выше, чем в группе II с нагрузочной дозой розувастатина (14,3 ± 13,5% в группе I; 8,1 ± 10,6% в группе II, р = 0,024), таблица 4.

Статистически значимое снижение СКФ, вычисленной по формуле CKD-Epi (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), выявлено через 48 и 72 ч после выполнения ЧКВ в обеих группах в сравнении с исходными значениями (табл. 5).

Таблица 3. Динамика изменения уровня креатинина, Me ( Q ₁– Q ₃)

Table 3. Changes in creatinine levels, Me ( Q ₁– Q ₃)

Показатели Parameters	Группа I Group 1 n = 33	Группа II Group 2 n = 35	р -value
Исходно Baseline	94 (86–101)	88,5 (83–108)	0,92
12 ч 12 h	95 (85,1–111,5)	92,6 (83,7–101,3)	0,46
24 ч 24 h	93 (83–101)	95 (81–105)	0,84
48 ч 48 h	99,5 (90–108,5)	95 (83–107)	0,46
72 ч 72 h	92,5 (88–105)	89 (81–97)	0,29
5 сут Day 5	85,5 (79–98)	88,5 (80–99)	0,70

Таблица 4. Концентрация креатинина, %

Table 4. Creatinine concentration, %

Повышение креатинина Сreatinine increase	Группа I Group 1 n = 33	Группа II Group 2 n = 35	р -value
	14,3 ± 13,5	8,1 ± 10,6
M ± SD (min–max),	(0–56,7)	(0–51,5)	0,024
Me ( Q 1– Q 3)	11,6	4,74
	(4,6–19,2)	(1,2–13,2)

Таблица 5. Изменение скорости клубочковой фильтрации, Me ( Q ₁– Q ₃

Table 5. Changes in glomerular filtration rate, Me ( Q ₁– Q ₃)

Показатели Parameters	Группа I Group 1 n = 33	Группа II Group 2 n = 35	р -value
Исходно Baseline	75 (67–87)	80 (61–87)	0,67
12 ч 12 h	71 (61–88)	79 (66–91)	0,07
24 ч 24 h	72 (68–87)	74 (62–89)	0,12
48 ч 48 h	71 (61–80)	76,5 (60,5–89)	0,049
72 ч 72 h	77,5 (65–81)	85 (72,5–94)	0,045
5 сут Day 5	84 (70–93)	82,5 (67–91,5)	0,68

Сниженная функция почек по показателям СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 исходно оказалась у шести пациентов. На 5-е сутки после эндоваскулярного вмешательства увеличилось количество больных, у которых СКФ составляла менее 60 мл/мин/1,73 м2: в группе I, принимавшей нагрузочные дозы аторвастатина, – до 12 пациентов (34,3%), в группе II при терапии розувастати-ном – до 9 пациентов (27,3%).

При оценке концентрации сывороточного цистатина С проводился анализ крови при поступлении, в день ЧКВ

(0 ч), через 12, 24, 48 ч, на 3-и и 5-е сут. Выявлено статистически значимое повышение нового биомаркера через 12 ч и 24 ч после введения контрастного вещества во время эндоваскулярного вмешательства как в группе I, так и в группе II (рис. 2).

Аторвастатин       Розувастатин

Atorvastatin         Rosuvastatin

Рис. 2. Динамика цистатина С, нг/мл, Me ( Q ₁– Q ₃) Примечание: * - 12 ч, p < 0,007; ** - 24 ч, р < 0,02.

Fig. 2. Changes in the level of cystatin C, ng/mL, Me ( Q ₁– Q ₃) Note: * – 12 h, p < 0.007; ** – 24 h, р < 0.02.

Таким образом, сравнивая методы оценки почечного повреждения, была исследована динамика уровней креатинина, плазматического цистатина С, рассчитаны изменения СКФ у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство с введением контрастного вещества. Динамика концентрации креатинина в крови не показала значимых изменений за период наблюдения пациентов, тогда как расчет СКФ продемонстрировал снижение почечной функции через 48 ч и 72 ч после внутрисосудистого введения контрастного вещества, а уровень цистатина С – через 12 и 24 ч после ЧКВ. Из результатов данного исследования следует, что определение концентрации цистатина С диагностирует контраст-индуци-рованное повреждение почек у больных ИБС в наиболее ранние часы.

Для оценки противовоспалительной способности статинов исследована динамика высокочувствительного СРБ (вчСРБ) у наблюдаемых пациентов при поступлении, в день проведения ЧКВ и на 5-е сут после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. В группе нагрузки аторвастатином на 5-е сутки после хирургического вмешательства на коронарных артериях отмечалось статистически значимое повышение вчСРБ по сравнению с исходным значением, что представляется закономерным ответом на вмешательство: 4,55 (1,6–8,7), Me ( Q ₁– Q ₃), р = 0,01. В группе лечения розувастатином не было отмечено значимой динамики СРБ в сравнении с исходным значением: 2,75 (1,5–6,5), Me ( Q ₁– Q ₃), р = 0,16 (рис. 3). Таким образом, назначение нагрузочной дозы розувастатина предотвратило значимое повышение СРБ после ЧКВ.

Аторвастатин

Розувастатин

Рис. 3. Изменение вчСРБ, мг/л, Me ( Q ₁– Q ₃) Примечание: * – p = 0,01; ** – р = 0,16.

Fig. 3. Changes in high-sensitivity CRP, mg/L, Me ( Q ₁– Q ₃) Note: * – p = 0.01; ** – р = 0.16.

Обсуждение

Полученные данные СКФ по расчетам CKD-Epi и по формуле Кокрофта – Голта наиболее точно соответствуют значениям при развитии КИ ОПП. В данном исследовании получены статистически значимые изменения СКФ. Для вычисления, кроме концентрации креатинина в крови, необходимо использование таких значимых показателей, как пол, возраст, вес, рост. Снижение функции почек после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда отмечено через 48 ч с последующим восстановлением на 5-е сут, что соответствует данным литературы. При расчете по шкале R. Mehran количество пациентов с КИН в нашем исследовании составило 15 больных. Предотвратить развитие КИН удалось у 10 пациентов [10–14].

Цистатин C - протеин, относящийся к группе II генетического семейства цистатинов, содержится в плазме крови. Данный белок с постоянной скоростью продуцируется клетками организма, свободно фильтруется через клубочковую мембрану, полностью метаболизируется в почках и не секретируется проксимальными почечными канальцами. Исследования, проведенные с новым биомаркером, показали, что уровень цистатина С у больных, находящихся на гемодиализе, был в 13 раз выше, чем у здоровых лиц. Также выполнены сравнительные научные работы по изучению зависимости концентрации данного диагностического протеина в сыворотке от значений СКФ. Было отмечено, что показатель цистатина С в крови, в отличие от плазматического креатинина, одинаков для мужчин, женщин и детей. Также не выявлено зависимости от этнической принадлежности, пола, возраста, мышечной массы, особенностей питания, физической активности. Было установлено, что чем тяжелее нефропатия, тем хуже цистатиновый биомаркер фильтруется в почках и тем выше его уровень в крови. Уровень нового биомаркера существенно возрастает уже на ранних стадиях нарушения функции почек. Таким образом, цистатин С считается маркером рентгеноконтрастной нефропатии, которая является прототипом опосредованной гипоксией нефротоксичности при дистальном тубулярном повреждении.

Как известно, розувастатин является полностью синтетическим гиполипидемическим средством со средней дозировкой активного компонента. Аторвастатин относится к статинам III поколения, как и розувастатин он имеет синтетическое происхождение, однако содержит высокую дозу действующего вещества. За счет плейо-тропных свойств статины могут оказывать существенный положительный эффект в снижении КИ ОПП. Исходя из полученных результатов нашего исследования, можно предположить, что у розувастатина плейотропные свойства выражены сильнее, чем у аторвастатина. Статины способствуют снижению экспрессии семейства интерлейкинов, обладающих провоспалительной направленностью действия, снижают уровень растворимого протеина, связанного с фактором некроза опухолей. Механизмы, лежащие в основе развития ОПП, связанного с применением рентгеноконтрастного вещества, еще предстоит выяснять, но, вероятнее всего, они включают в себя несколько патогенетических звеньев [11–13, 15].

Предполагают, что КИ ОПП возникает в результате синергической комбинации прямого токсического эффекта рентгеноконтрастного вещества на канальцевые эпителиальные клетки, нарушения почечной гемодинамики с медуллярной ишемией и преренальных факторов риска. К данным факторам риска относятся ХБП, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, возраст, артериальная гипертензия, низкий уровень гематокрита, а также независящие от пациента предикторы развития ОПП: высокая осмолярность, объем и вязкость контрастных препа- ратов [14, 16–20]. Оптимальная медикаментозная терапия для предупреждения возникновения КИ ОПП у пациентов с умеренным и высоким риском пока не разработана. Таким образом, несмотря на использование менее нефротоксичных препаратов, а также применение краткосрочных нагрузочных доз статинов, риск возникновения КИ ОПП остается значительным, преимущественно среди пациентов с имеющимся нарушением функции почек.