Динамика биохимических показателей сосудистого фиброза под влиянием ренальной денервации у больных резистентной артериальной гипертензией

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе появляется все большее количество опубликованных исследований, посвященных изучению ММП. Активно исследуется роль этих ферментов в кардиологии, онкологии, акушерстве и гинекологии, пульмонологии, эндокринологии, гастроэнтерологии и др. [1–3, 18].

Опубликованы исследования, подтверждающие, что ММП-9 и TИMП-1 являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца [6, 13]. Существуют данные о том, что ММП-9 играет ведущую роль в ремоделировании левого желудочка после инфаркта миокарда [8, 10]. В большинстве исследований, проведенных на пациентах с гипертонической болезнью, документировано возрастание концентраций ММП-2 и 9 в сыворотке крови у этих больных [11, 20] и снижение их после лечения [17]. Однако имеются также единичные сообщения с противоположными результатами [24].

Семейство ММП включает более 20 энзимов. Они способны расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей [4]. Кроме того, эти ферменты влияют и на множество клеточных функций: принимают участие в миграции клеток, повреждении, пролиферации и апоптозе [5, 15, 21, 22].

ММП-9 – желатиназа В – воздействует на различные типы коллагенов, эластин, желатин, фибронектин, остео-нектин, плазминоген и др. [1, 4, 9], обнаруживается в интиме и медии артерий [6].

Протеолитическая активность ММП контролируется с помощью ТИМП [15, 21]. ТИМП-1 подавляет активность про-ММП-9, предшественника металлопротеиназы-9 [21]. Показано, что концентрация ТИМП-1 у больных гипертонией выше, чем у людей с нормальным АД [11], а повышенный уровень ТИМП 1 коррелирует с ультразвуковыми показателями диастолической дисфункции левого желудочка (индекс Е/А, время изоволюмической релаксации) и рассматривается как маркер фиброза [14].

Резистивные свойства сосудистой стенки, играющие большую роль в патогенезе ГБ, определяются объемом их повреждений и жесткостью. Жесткость обуславливается местной концентрацией компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген и эластин [12] и является основной причиной изолированной систолической АГ [25]. ММП-2 и 9 способны разрушать один из основных компонентов сосудистой стенки – эластин. В исследованиях была показана корреляция уровня ММП-9 со скоростью пульсовой волны как у пациентов с ГБ, так и в здоровой группе контроля. Таким образом, ММП-9 может быть вовлечена в процесс повышения сосудистой жесткости и развития изолированной систолической АГ [23]. Доказано повышение экспрессии ММП-9 после механического повреждения сосудистой стенки, которое, вероятно, способствует ее компенсаторному ремоделированию [16]. Недавние исследования, проведенные на пациентах с ГБ, показали, что с высокой долей вероятности повышенный уровень циркулирующих ММП, в особенности ММП-9, повышает риск развития различных осложнений, связанных с АГ, включая повышение сосудистой жесткости [20]. Выдвинуты предположения о возможности использования ингибиторов этих ферментов в составе медикаментозной терапии АГ [11].

Длительное повышение АД ассоциировано со структурными и функциональными повреждениями артерий, которые, в свою очередь, способствуют поддержанию АГ и возникновению ее осложнений [11]. В последнее время все большее внимание уделяется повышению пульсового АД (ПАД) как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений. ПАД отражает взаимодействие ударного объема сердца и эластических свойств артериального русла, возрастающая жесткость которого ведет к повышению ПАД вследствие уменьшения податливости стенок артерий [7]. Возрастание ПАД, как и изолированную систолическую АГ, можно рассматривать как показатель снижения эластичности сосудов [7, 19].

Цель исследования: определить содержание ММП-2 и 9 и ТИМП-1 у пациентов с резистентной АГ до и через 6 мес. после транскатетерной симпатической денервации почечных артерий, сравнить эти показатели в случаях эффективности и неэффективности инвазивного лечения, изучить связи между концентрациями ферментов и динамикой АД, в том числе ПАД.

Материал и методы

В исследование включено 40 пациентов: 12 мужчин и 28 женщин с ГБ II–III стадии, резистентной к медикаментозной терапии АГ. Средний возраст составил 55,3±8,5 лет, индекс массы тела (ИМТ) – 34,4±5,32. Сахарным диабетом (СД) 2-го типа страдали 45% (n=18) больных. Исходное среднесуточное систолическое АД (САД) составило 161,4±20,8 мм рт. ст., среднесуточное диастолическое артериальное давление (ДАД) – 90,1±16,1 мм рт. ст., среднесуточное ПАД – 75,8±12,8 мм рт. ст. Среднее количество принимаемых гипотензивных препаратов до операции составило 4,2±1,0, включая диуретики. Всем пациентам после подписания информированного согласия была проведена радиочастотная аблация (РЧА) почечных артерий эндокардиальным катетером либо системой Symplicity. Пациенты с симптоматической АГ, анафилактическими реакциями на рентгеноконтрастные препараты в анамнезе, тяжелой сопутствующей патологией в исследование не включались.

В соответствии с динамикой АД через 6 мес. после вмешательства пациенты поделены на 2 группы: респон-деры (n=27) и нереспондеры (n=13), сопоставимые по возрасту, полу, ИМТ, стажу ГБ и количеству принимаемых

Таблица

Показатели средних значений ММП-9, ММП-2 и ТИМП-1 и исходе и через 6 мес. в разных групах пациентов

Группы Показатели, сроки            ММП-9, kразв, нг/мл         ММП-2, kразв, нг/мл         ТИМП-1, kразв, нг/мл Все пациенты Исход                        305,40                       295,55                      653,28 6 мес.                          202,27                         289,04                        600,31 Респондеры Исход                        288,46                      298,26                      597,89 6 мес.                          248,57                        248,57                        593,30 Нереспондеры Исход                        340,59                       289,93                      768,31 6 мес.                            106,11                            333,87                          614,89 гипотензивных препаратов. Респондеры – это больные, у которых на сроке 6 мес. после ренальной денервации САД по данным суточного мониторирования снизилось на 10 и более мм рт. ст., у нереспондеров АД не изменилось либо повысилось через 6 мес. по сравнению с исходным.

Медиана и межквартильный размах исходных показателей САД, ДАД и ПАД у респондеров: 166 (153–167), 94 (94–83–99), 72 (64–82); у нереспондеров: 146 (140– 156), 80 (77–89), 80 (77–86) мм рт. ст.

Статистическая обработка данных производилась программой STATISTICA 10,0 с помощью параметрических (для характеристики общей группы больных) и непараметрических методов вычисления. Для сравнения групп респондеров и нереспондеров использовался тест Манна–Уитни (Mann–Whitney U-Test), для оценки динамики показателей до и через 6 мес. после операции использовался тест знаков (Sign Test). Для корреляционного анализа использовался коэффициент корреляции Спирмена (Spearman rank R). Различия между показателями считали статистически значимыми при р<0,05.

Уровни ММП-9, ММП-2 и ТИМП-1 определяли наборами для их количественного определения методом им-муноферментного анализа производства фирмы Bender MedSystems (Австрия), согласно инструкциям.

Результаты

Исходно группы статистически значимо различались по уровню САД (р=0,004) и ДАД (р=0,01), что подтверждает обнаруженную уже ранее тенденцию корреляции исходного уровня АД со степенью его снижения после РЧА почечных артерий. Значимых различий по полу, возрасту, стажу ГБ не обнаружено. В группах респондеров и нереспондеров количество больных СД 2-го типа статистически значимо не отличалось.

Через 6 мес. после оперативного лечения средние уровни САД, ДАД и ПАД составили у респондеров: 139 (129–150), 81 (72–84), 61 (64–82); у нереспондеров: 158 (148–169), 82 (77–100), 74 (57–79) мм рт. ст. В 1-й группе больных динамика САД, ДАД и ПАД составила в среднем 22 (16–32), 13 (7–18) и 10 (7–16) мм рт. ст. соответственно. В группе нереспондеров дельта САД составила – 5 (–16––2), ДАД –3 (–6––1), а ПАД – 11 (2–20) мм рт. ст. При сравнении 2 групп выявлены достоверные различия по уровню САД через 6 мес. (р=0,003).

Динамика АД статистически достоверна в 1-й группе по САД, ДАД и ПАД (р<0,001). Во 2-й группе показатели

АД не изменились (р>0,05), однако интересной оказалась тенденция к снижению ПАД у нереспондеров. Среднее количество принимаемых гипотензивных препаратов не изменилось. У больных, страдающих СД 2-го типа, ПАД через 6 мес. достоверно выше, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена (p=0,001).

Уровни ММП-2 и 9, а также ТИМП-1 в группах рес-пондеров и нереспондеров в исходе и на сроке 6 мес. после РЧА почечных артерий представлены в таблице.

Выявлено статистически значимое снижение уровня ММП-9 как в общей группе пациентов (р<0,001), так и в каждой из групп в частности (р=0,007 – у респондеров, р=0,02 – у нереспондеров). У нереспондеров исходный уровень ТИМП-1 статистически значимо выше, чем у рес-пондеров (р=0,007), и чем выше исходный уровень ТИМП-1, тем меньше снижалось ДАД через 6 мес. (умеренная отрицательная корреляционная связь с дельта ДАД, r=–0,39; р<0,05). У пациентов с исходно более высоким уровнем ММП-9 ПАД на сроке 6 мес. было ниже – выявлена умеренная отрицательная корреляционная связь между этими показателями (r=–0,39; р<0,05).

Других статистически значимых взаимосвязей между концентрацией ферментов и уровнями АД, а также стажем ГБ, наличием СД 2-го типа и уровнем гликемии как в исходе, так и на сроке 6 мес. не обнаружено.

Обсуждение

Обсуждается предположение, согласно которому развитие фиброза, проявляющееся повышением жесткости артерий, может быть одной из причин формирования резистентности АГ к проводимому лечению. По величине ПАД можно косвенно судить о степени жесткости артериального русла, возрастание которой может способствовать поддержанию и приводить к прогрессированию систолической АГ. При этом сопоставление динамики показателей сосудистой жесткости со степенью изменения уровней АД под влиянием эндоваскулярных методов лечения в данном исследовании пока не выявило каких-либо клинически значимых закономерностей. По результатам выполненной работы можно сделать следующие выводы:

• 1)    Показатели сосудистой жесткости, оцененные по уровню ПАД, в группах респондеров и нереспонде-ров как до, так и после катетерного лечения статистически значимо не различались.

• 2)    Степень снижения ММП-9 под влиянием ренальной

денервации одинаково выражена в обеих группах.

• 3)    Содержание ТИМП-1 до вмешательства достоверно выше в группе нереспондеров. Выявлена отрицательная корреляционная связь между исходным уровнем ТИМП-1 и степенью снижения ДАД через 6 мес.

В связи с этим важно отметить, что обнаруженная при выполнении данной работы зависимость гипотензивного эффекта ренальной денервации от исходного содержания в крови ТИМП-1 и изменение концентрации ММП-9 под влиянием катетерных вмешательств на почечных артериях позволяют глубже понять механизм терапевтического эффекта эндоваскулярного лечения и имеют существенное значение для дифференцированного проведения этой процедуры в зависимости от характера метаболизма ферментов, непосредственно определяющих процессы фиброза. Более высокий уровень ТИМП-1 у нереспондеров описан впервые, эти результаты не имеют аналогов в отечественной и зарубежной литературе, и в настоящее время интерпретация их затруднена.