Динамика липидного профиля у пациентов с терминальной почечной недостаточностью в зависимости от класса антигипертензивных препаратов
Автор: Иевлев Е.Н.
Журнал: Ульяновский медико-биологический журнал @medbio-ulsu
Рубрика: Клиническая медицина
Статья в выпуске: 2, 2026 года.
Бесплатный доступ
Цель – оценить влияние антигипертензивной терапии на показатели липидного обмена у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом (ГД). Материалы и методы. Проведено трехлетнее наблюдательное исследование, в которое вошли 719 больных, получавших лечение программным ГД. Были сформированы подгруппы пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов (БКК, лерканидипин, амлодипин, n=120), блокаторы РААС (БРААС, рамиприл, периндаприл, валсартан, телмисартан, кандесартан, азилсартан, n=49), бета-адреноблокаторы (ББ, бисопролол, метапролол, n=47), БКК и ББ (n=104), ББ и БРААС (n=34), БКК и агонист имидазолиновых рецепторов (АИР, моксонидин, n=56), БКК и БРААС (n=81). У всех участников изучался липидный спектр. Результаты. У пациентов, принимающих ББ, наблюдались снижение индекса атерогенности (ИА, p<0,05), увеличение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП, p<0,01). Прием ББ был независимым предиктором более низкого содержания липопротеинов низкой плотности (ЛНП, p<0,001). На фоне терапии БРААС не получено статистически значимой динамики. У лиц, принимающих БКК, выявлено снижение уровня триглицеридов (p<0,001), повышение содержания ЛНП (p<0,05) и ИА (p<0,05). При применении комбинации БКК с АИР отмечено увеличение ИА, уровней ЛНП, холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-ЛВП, p<0,05). Прием БКК с АИР или БРААС был ассоциирован с более неблагоприятным липидным спектром (повышение ИА и содержания холестерина не-ЛВП) по сравнению с приемом БКК с ББ (p<0,01). Использование ББ в комбинации с БКК или БРААС приводило к снижению уровней общего холестерина, ЛВП, не-ЛВП (p<0,05). Выводы. У гемодиализных пациентов применение БКК как в монотерапии, так и в комбинации сопровождалось более выраженным нарушением липидного спектра; при использовании ББ наблюдалось снижение атерогенности; прием БРААС не приводил к значимым изменениям липидного профиля.
Антигипертензивные препараты, липидный профиль, гемодиализ, хроническая болезнь почек, дислипидемия, блокаторы медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Короткий адрес: https://sciup.org/14138356
IDR: 14138356 | УДК: 616.61; 577.125.8; 615.035.1 | DOI: 10.34014/2227-1848-2026-2-58-76
Dynamics of lipid profile in patients with end-stage renal disease depending on the class of antihypertensive drugs
The aim of the study is to evaluate the effect of antihypertensive therapy on lipid metabolism parameters in patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD). Materials and methods. A three-year observational study was conducted involving 719 patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD). Subgroups were formed based on the antihypertensive therapy received: calcium channel blockers (CCBs: lercanidipine, amlodipine; n=120), renin-angiotensin-aldosterone system blockers (RAASBs: ramipril, perindopril, valsartan, telmisartan, candesartan, azilsartan; n=49), beta-blockers (BBs: bisoprolol, metoprolol; n=47), CCBs + BBs (n=104), BBs + RAASBs (n=34), CCBs + imidazoline receptor agonist (IRA: moxonidine; n=56), and CCBs + RAASBs (n=81). Lipid profiles were evaluated in all patients. Results. Patients receiving BBs exhibited a decrease in the atherogenic index (AI, p<0.05) and an increase in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C, p<0.01) levels. BB therapy was an independent predictor of lower low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C, p<0.001). No statistically significant changes were observed during RAASB therapy. Patients receiving CCBs showed a decrease in TG levels (p<0.001). At the same time there was an increase in LDL-C (p<0.05) and AI (p<0.05). Combined CCB + IRA therapy was associated with higher AI, LDL-C, and non-HDL-C levels (p<0.05). CCB + IRA or CCB + RAASB therapies were associated with a less favorable lipid profile (increased AI and non-HDL-C) compared to CCB + BB therapy (p<0.01). BB + CCB or BB + RAASB therapies reduced TC, HDL-C, and non-HDL-C levels (p<0.05). Conclusion. In hemodialysis patients, the use of CCBs, both as monotherapy and in combination, was associated with more pronounced lipid profile disturbances. BB therapy was associated with a reduction in atherogenicity, while RAASB treatment did not lead to significant changes in the lipid profile.
Текст научной статьи Динамика липидного профиля у пациентов с терминальной почечной недостаточностью в зависимости от класса антигипертензивных препаратов
Введение. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место по значимости среди причин смерти у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Это свидетельствует о необходимости более пристального внимания к эффективности первичной и вторичной профилактики [1].
Дислипидемия, являясь одним из важных модифицируемых факторов риска, имеет значительное распространение в общей популяции [2]. На первичном амбулаторном приеме ее встречаемость достигает 50 % у пациентов старше 40 лет [2]. В рекомендациях Российского кардиологического общества отмечено, что распространенность дислипидемии в общей популяции вне зависимости от пола составляет 58 % [3].
В популяции с ХБП дислипидемия наблюдается даже на ранних стадиях почечной дисфункции и прогрессирует со снижением функции почек [4]. В крупном японском исследовании показано, что ХБП в течение 3 лет наблюдения ассоциировалась с высоким уровнем триглицеридов, низким содержанием липопротеинов высокой плотности, но не с высокой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности [5]. В целом считается, что такие изменения способствуют развитию атеросклероза и быстрому прогрессированию ССЗ у пациентов с ХБП [6]. В то же время отсутствуют высококачественные доказательства, демонстрирующие влияние снижения уровня ЛНП на смертность больных
с продвинутыми стадиями ХБП [6], и имеются спорные работы, касающиеся использования статинов в целях улучшения исходов ССЗ у пациентов, находящихся на диализе [7]. Одновременно с этим ряд исследований, проведенных в общей популяции, сообщают о возможном разнонаправленном влиянии антигипертензивных препаратов на липидный профиль [8–14]. Таким образом, вопрос о назначении препаратов, которые не будут усугублять дислипидемию, является одним из наиболее важных.
Цель исследования. Оценить влияние антигипертензивной терапии на показатели липидного обмена у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом.
Материалы и методы. Проведено трехлетнее проспективное наблюдательное иссле-
дование, для участия в котором методом сплошной выборки было отобрано 719 пациентов, получавших лечение программным гемодиализом (ГД) на аппаратах Dialog+ (B. Braun, Германия, 2017) и Fresenius-5008 и Fresenius-5008S (Fresenius Medical Care, Германия, 2017, 2019) не менее 4 ч 3 р./нед. в нескольких отделениях программного гемодиализа Удмуртской республики (рис. 1). Мужчин было 366 (50,9 %), женщин – 353 (49,1 %). Средний возраст больных составил 55,3±10,8 года (от 21 до 85 лет), длительность диализного периода – 1–28 лет (Me=3; IQR: 2–6); средние уровни артериального давления в начале и конце процедуры ГД – 135,1±14,8/78,1±8,2 мм рт. ст. и 131,4±14,6/77,4±7,1 мм рт. ст. соответственно; средняя прибавка веса в междиализный период – 2032,1±115,3 г.
Многоцентровое трехлетнее наблюдательное исследование 719 пациентов, получающих лечение программным гемодиализом
A multicenter, three-year observational study of 719 patients receiving maintenance hemodialysis
Исследование параметров липидного обмена в начале и через 3 года Assessment of lipid profile parameters at baseline and at 3-year follow-up
|
Нерегулярный прием или смена терапии (n=228) Irregular medication intake or change in therapy (n=228) |
Анализ антигипертензивной терапии Analysis of antihypertensive therapy |
Умершие (n=190) Deceased (n=190) |
||
|
Монотерапия Monotherapy |
Комбинированная терапия Combination therapy |
|
Группа 1.1: принимавшие БКК (n=120) Group 1.1: Patients receiving CCBs (n=120) |
Группа 1.2: принимавшие БРААС (n=49) Group 1.2: Patients receiving RAASBs (n=49) |
Группа 1.3: принимавшие ББ (n=47) Group 1.3: Patients receiving BBs (n=47) |
Группа 2.1: принимавшие БКК с ББ (n=104) Group 2.1: Patients receiving CCBs + BBs (n=104) |
Группа 2.2: принимавшие ББ с БРААС (n=34) Group 2.2: Patients receiving BBs + RAASBs (n=134) |
Группа 2.3: принимавшие БКК с АИР (n=56) Group 2.3: Patients receiving CCBs + IRA (n=56) |
Группа 2.4: принимавшие БКК с БРААС (n=81) Group 2.4: Patients receiving CCBs + RAASBs (n=81) |
||||||||||||
Рис. 1. Дизайн исследования (БКК – блокаторы кальциевых каналов, БРААС – блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ББ – бета-блокаторы, АИР – агонист имидазолиновых рецепторов. Далее обозначения те же.)
Fig. 1. Study design (CCBs – calcium channel blockers, RAASBs – renin-angiotensin-aldosterone system blockers, BBs – beta blockers, IRA – imidazoline receptor agonist. Hereinafetr designations are the same.)
Критерии включения в исследование: наличие ХБП 5Д стадии, прохождение регулярного ГД (3 р./нед) не менее 1 года, индекс адекватности Kt/V более 1,4, отсутствие гипо-липидемической терапии, в т.ч. с применением статинов, наличие подписанного информированного согласия.
В соответствии с дополнительным критериям включения (наличие артериальной гипертензии, регулярный прием моно- или двухкомпонентной антигипертензивной терапии более 3 мес.) были сформированы группы пациентов, принимавших различные классы препаратов: группа 1.1 – блокаторы кальциевых каналов (БКК, лерканидипин, амлодипин, n=120, из них 19 умерших), 1.2 – блокаторы РААС (БРААС, рамиприл, периндаприл, вал-сартан, телмисартан, кандесартан, азилсартан, n=49, из них 16 умерших), 1.3 – бета-адреноблокаторы (ББ, бисопролол, метапролол, n=47, из них 4 умерших), 2.1 – БКК и ББ (n=104, из них 8 умерших), 2.2 – ББ и БРААС (n=34, из них 3 умерших), 2.3 – БКК и агонист имидазолиновых рецепторов (АИР, моксони-дин, n=56, из них 17 умерших), 2.4 – БКК и БРААС (n=81, из них 17 умерших). На протяжении 3 лет для стабилизации артериального давления акцентировали внимание на контроле прибавки веса, диете, ультрафильтрации, уровне натрия, коррекции анемии, мик-роциркуляторных нарушения, повышении дозы антигипертезивных препаратов.
Пациенты всех подгрупп были сопоставимы по полу, возрасту и длительности диализной терапии.
У всех участников проводилась оценка уровней общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ), липопротеинов невысокой плотности (не-ЛВП) (AGII, Chaemistry system, США, 2003). Рассчитывался индекс атерогенно-сти (ИА=(общий ХС–ХС ЛВП)/ХС ЛВП).
Перед началом исследования протокол и дизайн были обсуждены и одобрены локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ижев- ская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 584 от 27.02.2017).
Статистическая обработка результатов проведена с помощью общепринятых методик вариационной статистики с использованием прикладных программ BioStat (версия 7.6.5, Primer of Biostatistics, «Практика», Москва, 2022) и IBM SPSS Statistics (версия 27, США, 2020). Для оценки нормальности распределения признаков применяли критерий Шапиро – Уилка (при числе данных более 50) и критерий Колмогорова – Смиронова (при числе данных<50). Количественные данные представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD). Статистические различия количественных данных в пределах одной группы определяли при помощи t-критерия Стьюдента для парных выборок. Для выявления независимых факторов, ассоциированных с изменениями показателей липидного спектра, использовался пошаговый многовариантный регрессионный анализ с критериями включения p<0,05 и исключения p>0,10. Влияние вида антигипертензивной терапии оценивали путем введения в модель категориальной переменной. В качестве референтной группы была назначена группа монотерапии БКК и комбинации БКК с ББ, что позволило оценить эффект других видов терапии в сравнении с указанной базовой категорией. В качестве зависимой переменной взят конечный результат избранного показателя, в качестве независимых переменных – исходное значение показателя липидного профиля, возраст, длительность диализной терапии. Различия сравниваемых величин признавали достоверными при вероятности 95 % (р<0,05) и выше.
Результаты. У пациентов, принимавших БКК, в период наблюдения выявлено снижение уровня ТГ (p<0,001) и повышение содержания ЛНП (p<0,05, табл. 1). Вместе с тем отмечено увеличение ИА (p<0,05). Динамика общего ХС, ЛВП и не-ЛВП не была значимо достоверной.
Таблица 1
Table 1
Динамика показателей липидного профиля при монотерапии антигипертензивными препаратами
Changes in lipid profile parameters during antihypertensive monotherapy
|
Показатель Parameter |
Начало исследования At baseline |
Через 3 года At 3-year follow-up |
Разность Difference |
95 % ДИ для разности 95 % CI for the difference |
t-критерий Стьюдента Student's t-test |
Степень свободы Degrees of freedom |
р |
|
Группа 1.1, принимавшая БКК (n=120) Group 1.1: Patients receiving CCBs (n=120) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
4,57±0,91 |
4,64±1,1 |
0,07±1,33 |
-0,21; 0,35 |
0,503 |
119 |
0,616 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
2,55±1,13 |
2,27±0,98 |
-0,27±0,46 |
-0,4; -0,15 |
-4,419 |
105 |
0,000 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,34±0,32 |
1,10±0,33 |
-0,24±0,74 |
-0,54; 0,06 |
1,658 |
105 |
0,068 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
2,73±0,78 |
2,89±1,03 |
0,16±0,25 |
0,05; 0,27 |
2,344 |
105 |
0,046 |
|
ИА IA |
3,19±1,27 |
3,74±1,54 |
-0,42±0,67 |
-0,7; -0,1 |
-2,777 |
105 |
0,012 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
3,65±1,05 |
3,83±1,39 |
-0,17±1,24 |
-0,51; 0,16 |
-1,029 |
105 |
0,308 |
|
Группа 1.2, принимавшая БРААС (n=49) Group 1.2: Patients receiving RAASBs (n=49) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
4,22±0,86 |
4,32±0,9 |
0,1±1,7 |
-0,36; 0,56 |
0,432 |
48 |
0,668 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
1,4±0,41 |
1,48±0,68 |
0,08±0,68 |
-0,92; 1,04 |
-0,222 |
36 |
0,736 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,14±0,13 |
1,2±0,16 |
0,06±0,31 |
-0,15; 0,27 |
0,757 |
36 |
0,154 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
3,3±0,83 |
3,4±0,43 |
0,1±0,84 |
-0,56; 0,84 |
0,533 |
36 |
0,354 |
|
ИА IA |
3,34±1,5 |
3,24±1,1 |
-0,1±0,54 |
-0,48; 0,22 |
-0,542 |
36 |
0,386 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
3,7±1,4 |
3,6±0,9 |
-0,1±0,43 |
-0,3; -0,12 |
-0,623 |
36 |
0,255 |
|
Группа 1.3, принимавшая ББ(n=47) Group 1.3: Patients receiving BBs (n=47) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
5,08±1,03 |
4,56±0,76 |
-0,48±0,87 |
-0,81; -0,16 |
-3,042 |
47 |
0,005 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
1,69±0,37 |
1,61±0,60 |
-0,09±0,88 |
-0,5; 0,33 |
-0,429 |
39 |
0,673 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,07±0,16 |
1,29±0,34 |
0,22±0,28 |
0,09; 0,35 |
3,435 |
39 |
0,003 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
3,14±0,92 |
3,17±0,84 |
0,03±0,08 |
-0,01; 0,07 |
1,580 |
39 |
0,131 |
|
ИА IA |
3,67±1,40 |
3,25±1,19 |
-0,42±0,67 |
-0,7; -0,1 |
-2,777 |
39 |
0,012 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
4,88±1,06 |
3,72±0,81 |
-0,16±0,32 |
-0,3; -0,01 |
-2,191 |
39 |
0,041 |
Примечание. ХС – холестерин, ТГ – триглицериды, ЛВП – липопротеины высокой плотности, ЛНП – липопротеины низкой плотности, ИА – индекс атерогенности, не-ЛВП – липопротеины невысокой плотности. Далее обозначения те же.
Note. TC – total cholesterol, TG – triglycerides, HDL-C – high–density lipoprotein cholesterol, LDL-C – low-density lipoprotein cholesterol, AI – atherogenic index, non-HDL-C – non-high-density lipoprotein cholesterol, СI – confidence interval. Hereinafetr designations are the same.
Монотерапия БРААС не привела к значимым изменениям показателей липидного спектра: общего ХС, ТГ, ЛВП, ЛНП, ИА и не-ЛВП (p>0,05).
Применение ББ сопровождалось снижением уровня общего ХС (p<0,01) и повышением содержания ЛВП (p<0,01), что в результате привело к значимому снижению таких показателей, как ИА (p<0,05) и ХС не-ЛВП (p<0,05). Однако изменения уровней ТГ и ЛНП не зафиксировано (p>0,05).
Нами был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ (табл. 2).
Группа пациентов, принимавших БКК, была выбрана как референтная в связи с наиболее частым использованием данных препаратов. Установлено, что исходный уровень всех исследуемых показателей, кроме общего ХС, имел сильную связь с его конечным значением (p<0,05). Возраст и длительность диализной терапии были независимыми предикторами повышения содержания ЛНП (p<0,001). Диализный стаж в свою очередь был ассоциирован с повышением уровней ЛВП (p<0,001) и не-ЛВП (p<0,001).
Таблица 2
Table 2
Итоговая таблица регрессии при применении монотерапии антигипертензивными препаратами
Summary regression table for antihypertensive drug monotherapy
|
Модель Model |
Нестандартизованные коэффициенты Unstandardized coefficients |
Стандартизованные коэффициенты Standardized coefficients |
t-критерий Стьюдента Student's t-test |
р |
95,0 % ДИ для B 95 % CI for B |
|||
|
B |
SE |
β |
Нижняя граница Lower |
Верхняя граница Upper |
||||
|
Зависимая переменная: ХС, ммоль/л Dependent variable: TC, mmol/L |
||||||||
|
1 |
Константа Constant |
4,922 |
0,663 |
7,423 |
0,000 |
3,613 |
6,231 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
-0,010 |
0,008 |
-0,101 |
-1,229 |
0,221 |
-0,026 |
0,006 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,016 |
0,012 |
-0,105 |
-1,323 |
0,188 |
-0,039 |
0,008 |
|
|
Начальный уровень ХС Baseline TC |
0,049 |
0,081 |
0,051 |
0,607 |
0,545 |
-0,110 |
0,208 |
|
|
Терапия ББ BB therapy |
0,626 |
0,245 |
0,222 |
2,550 |
0,012 |
0,141 |
1,111 |
|
|
Терапия БРААС RAASB therapy |
-0,226 |
0,194 |
-0,098 |
-1,160 |
0,248 |
-0,609 |
0,158 |
|
|
Зависимая переменная: ТГ, ммоль/л Dependent variable: TG, mmol/L |
||||||||
|
2 |
Константа Constant |
-0,239 |
0,396 |
-0,603 |
0,549 |
-1,029 |
0,552 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,010 |
0,006 |
0,100 |
1,706 |
0,093 |
-0,002 |
0,023 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,020 |
0,011 |
-0,109 |
-1,778 |
0,080 |
-0,043 |
0,002 |
|
|
Начальный уровень ТГ Baseline TG |
0,838 |
0,042 |
0,952 |
19,874 |
0,000 |
0,754 |
0,922 |
|
|
Терапия ББ BB therapy |
0,047 |
0,193 |
0,016 |
0,243 |
0,809 |
-0,339 |
0,433 |
|
|
Зависимая переменная: ЛВП, ммоль/л Dependent variable: HDL-C, mmol/L |
||||||||
|
3 |
Константа Constant |
-0,312 |
0,225 |
-1,389 |
0,170 |
-0,762 |
0,137 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,005 |
0,004 |
0,141 |
1,332 |
0,187 |
-0,002 |
0,012 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
0,029 |
0,007 |
0,466 |
4,331 |
0,000 |
0,015 |
0,042 |
|
|
Начальный уровень ЛВП Baseline HDL-C |
0,840 |
0,109 |
0,647 |
7,713 |
0,000 |
0,622 |
1,057 |
|
|
Терапия ББ BB therapy |
-0,015 |
0,116 |
-0,015 |
-0,128 |
0,898 |
-0,246 |
0,217 |
|
|
Зависимая переменная: ЛНП, ммоль/л Dependent variable: LDL-C, mmol/L |
||||||||
|
4 |
Константа Constant |
0,543 |
0,464 |
1,170 |
0,246 |
-0,384 |
1,471 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,044 |
0,008 |
0,606 |
5,545 |
0,000 |
0,028 |
0,060 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
0,154 |
0,016 |
1,180 |
9,532 |
0,000 |
0,122 |
0,186 |
|
|
Начальный уровень ЛНП Baseline LDL-C |
-0,418 |
0,134 |
-0,291 |
-3,127 |
0,003 |
-0,684 |
-0,151 |
|
|
Терапия ББ BB therapy |
-1,105 |
0,244 |
-0,534 |
-4,530 |
0,000 |
-1,593 |
-0,618 |
|
|
Зависимая переменная: ИА Dependent variable: AI |
||||||||
|
5 |
Константа Constant |
0,665 |
1,070 |
,621 |
0,537 |
-1,472 |
2,802 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
-0,004 |
0,016 |
-0,028 |
-0,235 |
0,815 |
-0,036 |
0,028 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,001 |
0,030 |
-0,003 |
-0,024 |
0,981 |
-0,061 |
0,060 |
|
|
Начальный уровень ИА Baseline AI |
0,855 |
0,119 |
0,674 |
7,182 |
0,000 |
0,617 |
1,092 |
|
|
Терапия ББ BB therapy |
-0,294 |
0,505 |
-0,077 |
-0,582 |
0,562 |
-1,303 |
0,715 |
|
|
Зависимая переменная: не-ЛВП, ммоль/л Dependent variable: Non-HDL-C, mmol/L |
||||||||
|
6 |
Константа Constant |
0,941 |
0,726 |
1,296 |
0,199 |
-0,509 |
2,390 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,019 |
0,012 |
0,214 |
1,609 |
0,113 |
-0,005 |
0,042 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
0,099 |
0,024 |
0,636 |
4,081 |
0,000 |
0,050 |
0,147 |
|
|
Начальный уровень не-ЛВП Baseline non-HDL-C |
0,214 |
0,144 |
0,173 |
1,485 |
0,142 |
-0,074 |
0,503 |
|
|
Терапия ББ BB therapy |
-0,659 |
0,361 |
-0,268 |
-1,827 |
0,072 |
-1,381 |
0,062 |
|
Примечание. В качестве референтной группы была назначена группа монотерапии БКК.
Note. The CCB monotherapy group was designated as the reference group.
После поправки на возраст, диализный стаж и начальный уровень ХС применение ББ ассоциировалось с более высоким уровнем общего холестерина (p<0,05) и в то же время более низким содержанием ЛНП (p<0,001).
В анализируемых моделях не обнаружено различий в показателях липидного профиля при монотерапии БРААС или БКК.
При анализе результатов комбинированной антигипертензивной терапии, включавшей БКК и ББ, наблюдалось снижение уровней общего ХС (p<0,01) и ЛВП (p<0,01). Полученная динамика не привела к достоверному изменению таких показателей, как ИА и ХС не-ЛВП (p>0,05). Даная группа была взята как референтная при последующем проведении регрессионного анализа (табл. 3).
Таблица 3
Table 3
Динамика показателей липидного профиля при комбинированной терапии антигипертензивными препаратами
Changes in lipid profile parameters during combination antihypertensive therapy
|
Показатель Parameters |
Начало исследования At baseline |
Через 3 года At 3-year follow-up |
Разность Difference |
95 % ДИ для разности 95 % CI for the difference |
t-критерий Стьюдента Student's t-tes |
Степень свободы Degrees of freedom |
р |
|
Группа 2.1, принимавшая БКК с ББ (n=104) / Group 2.1: Patients receiving CCBs + BBs (n=104) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
4,66±0,97 |
4,38±0,68 |
-0,28±1,03 |
-0,49; -0,08 |
-2,733 |
103 |
0,007 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
2,2±0,99 |
2,17±1,17 |
-0,03±1,25 |
-0,32; 0,26 |
-0,199 |
84 |
0,843 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,2±0,27 |
1,06±0,19 |
-0,14±0,43 |
-0,24; -0,04 |
-2,894 |
84 |
0,005 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
2,41±0,78 |
2,56±0,49 |
0,15±0,74 |
-0,02; 0,31 |
1,764 |
84 |
0,082 |
|
ИА IA |
3,68±1,55 |
3,73±1,39 |
0,05±1,59 |
-0,34; 0,44 |
0,256 |
84 |
0,799 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
3,42±0,98 |
3,3±0,86 |
-0,12±1,37 |
-0,43; 0,18 |
-0,787 |
84 |
0,434 |
|
Группа 2.2, принимавшая ББ с БРААС (n=34) / Group 2.2: Patients receiving BBs + RAASBs (n=34) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
5,08±0,85 |
4,71±0,57 |
-0,37±0,32 |
-0,48; -0,26 |
-6,620 |
33 |
0,000 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
2,55±1,62 |
2,43±1,33 |
-0,12±0,58 |
-0,33; 0,09 |
-1,167 |
33 |
0,252 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,42±0,37 |
1,38±0,41 |
-0,04±0,24 |
-0,12; 0,05 |
-0,835 |
33 |
0,410 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
2,64±0,56 |
2,49±0,58 |
-0,15±0,42 |
-0,29; 0,02 |
-2,004 |
33 |
0,054 |
|
ИА IA |
2,87±1,02 |
2,79±1,20 |
-0,07±0,54 |
-0,27; 0,12 |
-0,769 |
33 |
0,447 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
3,66±0,89 |
3,33±0,63 |
-0,34±0,54 |
-0,53; -0,14 |
-3,527 |
33 |
0,001 |
|
Группа 2.3, принимавшая БКК с АИР (n=56) / Group 2.3: Patients receiving CCBs + IRA (n=56) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
5,38±0,62 |
5,52±0,46 |
0,14±1,16 |
-0,25; 0,52 |
0,709 |
55 |
0,483 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
2,10±0,52 |
2,22±0,47 |
0,12±0,26 |
-0,02; 0,25 |
1,840 |
39 |
0,083 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,1±0,38 |
1,19±0,45 |
0,09±0,15 |
0,01; 0,17 |
2,476 |
39 |
0,024 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
3,43±0,49 |
4,0±0,71 |
0,57±0,5 |
0,32; 0,82 |
4,797 |
39 |
0,000 |
|
ИА IA |
4,55±1,58 |
5,02±1,83 |
0,46±0,62 |
0,16; 0,77 |
3,178 |
39 |
0,005 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
4,32±0,44 |
4,77±0,50 |
0,44±0,45 |
0,22; 0,66 |
4,147 |
39 |
0,001 |
|
Группа 2.4, принимавшая БКК с БРААС (n=81) / Group 2.4: Patients receiving CCBs + RAASBs (n=81) |
|||||||
|
Общий ХС, ммоль/л TC, mmol/L |
4,73±1,21 |
5,08±1,03 |
0,35±0,98 |
-0,16; 0,86 |
0,652 |
80 |
0,402 |
|
ТГ, ммоль/л TG, mmol/L |
2,09±0,60 |
1,90±0,53 |
0,19±0,36 |
0,04; 0,34 |
1,886 |
68 |
0,054 |
|
ЛВП, ммоль/л HDL-C, mmol/l |
1,19±0,42 |
1,22±0,12 |
0,03±0,3 |
-0,11; 0,17 |
0,891 |
68 |
0,324 |
|
ЛНП, ммоль/л LDL-C, mmol/L |
2,32±0,89 |
2,57±0,95 |
0,25±0,64 |
-0,12; 0,52 |
0,324 |
68 |
0,684 |
|
ИА IA |
2,87±1,08 |
3,20±0,86 |
0,33±0,82 |
-0,24; 0,9 |
0,452 |
68 |
0,521 |
|
Не-ЛВП, ммоль/л Non-HDL-C, mmol/L |
3,52±1,12 |
3,88±0,87 |
0,36±0,65 |
0,15-0,57 |
2,154 |
68 |
0,032 |
Таблица 4
Table 4
Итоговая таблица регрессии при применении комбинированной антигипертензивной терапии
Summary regression table for combined antihypertensive therapy
|
Модель Model |
Нестандартизованные коэффициенты Unstandardized coefficients |
Стандартизованные коэффициенты Standardized coefficients |
t-критерий Стьюдента Student's t-test |
р |
95 % ДИ для B 95 % CI for B |
|||
|
B |
SE |
β |
Нижняя граница Lower |
Верхняя граница Upper |
||||
|
Зависимая переменная: ХС, ммоль/л Dependent Variable: TC, mmol/L |
||||||||
|
1 |
Константа Constant |
2,217 |
0,499 |
4,445 |
0,000 |
1,233 |
3,201 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,023 |
0,006 |
0,297 |
3,619 |
0,000 |
0,011 |
0,036 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
0,001 |
0,015 |
0,005 |
0,075 |
0,940 |
-0,028 |
0,031 |
|
|
Начальный уровень ХС Baseline TC |
0,167 |
0,061 |
0,188 |
2,720 |
0,007 |
0,046 |
0,288 |
|
|
Терапия ББ с БРААС BB + RAASB therapy |
0,383 |
0,181 |
0,143 |
2,115 |
0,036 |
0,026 |
0,741 |
|
|
Терапия БКК с АИР CCB + IRA therapy |
0,900 |
0,178 |
0,352 |
5,064 |
0,000 |
0,549 |
1,250 |
|
|
Терапия БКК с БРААС CCB + RAASB therapy |
0,836 |
0,244 |
0,296 |
3,425 |
0,001 |
0,355 |
1,317 |
|
|
Зависимая переменная: ТГ, ммоль/л Dependent variable: TG, mmol/L |
||||||||
|
2 |
Константа Constant |
0,134 |
0,422 |
0,317 |
0,751 |
-0,701 |
0,969 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,015 |
0,007 |
0,173 |
2,167 |
0,032 |
0,001 |
0,029 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,030 |
0,018 |
-0,125 |
-1,685 |
0,094 |
-0,065 |
0,005 |
|
|
Начальный уровень ТГ TG baseline |
0,581 |
0,068 |
0,628 |
8,532 |
0,000 |
0,446 |
0,716 |
|
|
Терапия ББ с БРААС BB + RAASB therapy |
0,190 |
0,192 |
0,073 |
0,987 |
0,326 |
-0,190 |
0,570 |
|
|
Терапия БКК с АИР CCB + IRA therapy |
0,083 |
0,241 |
0,026 |
0,346 |
0,730 |
-0,393 |
0,559 |
|
|
Терапия БКК с БРААС CCB + RAASB therapy |
-0,818 |
0,314 |
-0,225 |
-2,601 |
0,010 |
-1,440 |
-0,196 |
|
|
Зависимая переменная: ЛВП, ммоль/л Dependent variable: HDL-C, mmol/L |
||||||||
|
3 |
Константа Constant |
1,206 |
,173 |
6,962 |
0,000 |
0,863 |
1,548 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
-0,011 |
0,002 |
-0,342 |
-4,643 |
0,000 |
-0,015 |
-0,006 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,010 |
0,005 |
-0,127 |
-1,890 |
0,061 |
-0,021 |
0,000 |
|
|
Начальный уровень ЛВП Baseline HDL-C |
0,448 |
0,065 |
0,473 |
6,864 |
0,000 |
0,319 |
0,577 |
|
|
Терапия ББ с БРААС BB + RAASB therapy |
0,181 |
0,061 |
0,197 |
2,992 |
0,003 |
0,061 |
0,301 |
|
|
Терапия БКК с АИР CCB + IRA therapy |
0,310 |
0,078 |
0,268 |
4,006 |
0,000 |
0,157 |
0,464 |
|
|
Терапия БКК с БРААС CCB + RAASB therapy |
0,076 |
0,090 |
0,058 |
0,837 |
0,404 |
-0,103 |
0,255 |
|
|
Зависимая переменная: ЛНП, ммоль/л Dependent variable: LDL-C, mmol/L |
||||||||
|
4 |
Константа Constant |
0,827 |
0,261 |
3,164 |
0,002 |
0,310 |
1,343 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,010 |
0,004 |
0,133 |
2,324 |
0,022 |
0,001 |
0,019 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
0,009 |
0,010 |
0,055 |
0,924 |
0,357 |
-0,010 |
0,029 |
|
|
Начальный уровень ЛНП Baseline LDL-C |
0,456 |
0,056 |
0,499 |
8,141 |
0,000 |
0,345 |
0,567 |
|
|
Терапия ББ с БРААС BB + RAASB therapy |
-0,133 |
0,104 |
-0,069 |
-1,282 |
0,202 |
-0,338 |
0,072 |
|
|
Терапия БКК с АИР CCB + IRA therapy |
0,851 |
0,143 |
0,351 |
5,935 |
0,000 |
0,568 |
1,135 |
|
|
Терапия БКК с БРААС CCB + RAASB therapy |
1,492 |
0,212 |
0,401 |
7,038 |
0,000 |
1,072 |
1,911 |
|
|
Зависимая переменная: ИА Dependent variable: AI |
||||||||
|
5 |
Константа Constant |
-2,603 |
0,619 |
-4,203 |
0,000 |
-3,829 |
-1,376 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,064 |
0,011 |
0,341 |
5,956 |
0,000 |
0,043 |
0,085 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,037 |
0,027 |
-0,089 |
-1,385 |
0,169 |
-0,091 |
0,016 |
|
|
Начальный уровень ИА Baseline AI |
0,767 |
0,062 |
0,683 |
12,462 |
0,000 |
0,645 |
0,889 |
|
|
Терапия ББ с БРААС BB + RAASB therapy |
0,028 |
0,245 |
0,007 |
0,116 |
0,908 |
-0,457 |
0,514 |
|
|
Терапия БКК с АИР CCB + IRA therapy |
0,113 |
0,319 |
0,021 |
0,354 |
0,724 |
-0,518 |
0,744 |
|
|
Терапия БКК с БРААС CCB + RAASB therapy |
1,350 |
0,533 |
0,163 |
2,534 |
0,013 |
0,295 |
2,405 |
|
|
Зависимая переменная: не-ЛВП, ммоль/л Dependent Variable: Non-HDL-C, mmol/L |
||||||||
|
6 |
Константа Constant |
1,035 |
0,407 |
2,541 |
0,012 |
0,229 |
1,840 |
|
|
Возраст, лет Age, years |
0,025 |
0,006 |
0,288 |
4,247 |
0,000 |
0,013 |
0,037 |
|
|
Диализный стаж, лет Dialysis vintage, years |
-0,010 |
0,014 |
-0,050 |
-0,671 |
0,504 |
-0,038 |
0,019 |
|
Начальный уровень не-ЛВП Baseline non-HDL-C |
0,251 |
0,054 |
0,333 |
4,686 |
0,000 |
0,145 |
0,357 |
|
Терапия ББ с БРААС BB + RAASB therapy |
0,102 |
0,147 |
0,046 |
0,692 |
0,490 |
-0,190 |
0,394 |
|
Терапия БКК с АИР CCB + IRA therapy |
1,032 |
0,201 |
0,371 |
5,130 |
0,000 |
0,634 |
1,430 |
|
Терапия БКК с БРААС CCB + RAASB therapy |
1,571 |
0,310 |
0,368 |
5,060 |
0,000 |
0,957 |
2,185 |
Примечание. В качестве референтной группы была назначена группа комбинации блокаторов кальциевых каналов с бета-блокаторами.
Note. The group receiving a combination of calcium channel blockers and beta-blockers was designated as the reference group.
У пациентов, принимавших ББ с БРААС, также выявлено снижение уровней общего ХС (p<0,001) и ХС не-ЛВП (p<0,01). Стоит отметить, что снижение содержания ЛНП приближалось к достоверным значениям (p>0,05). В
то же время при поправке на возраст, длительность диализной терапии и исходные значения параметров данная комбинация выступала независимым предиктором высокого общего ХС (p<0,05, табл. 4) и ЛВП (p<0,01).
При приеме БКК с АИР зафиксировано наиболее неблагоприятное изменение липидного профиля: повышение уровня ЛНП (p<0,001), ИА (p<0,01), содержания не-ЛВП (p<0,01) и ЛВП (p<0,05). Регрессионным анализом подтверждена ассоциация терапии с более высокими анализируемыми параметрами (p<0,001). В то же время значимой динамики концентрации общего ХС и ТГ не отмечено (p>0,05).
Терапия комбинацией БКК с БРААС приводила к повышению содержания ХС не-ЛВП (p<0,05). Изменение уровней общего ХС, ТГ, ЛВП, ЛНП, а также ИА было незначительным (p>0,05). Однако регрессионный анализ установил ассоциацию применения комбинации с высоким содержанием общего ХС (p<0,01), ЛНП (p<0,001), не-ЛВП (p<0,001), ИА (p<0,05) и низкими значениями ТГ (p<0,05).
Стоит отметить, что при использовании комбинированной антигипертензивной терапии длительность диализа не оказывала влияния на параметры липидного профиля.
Обсуждение. ХБП является значимым фактором риска развития ССЗ, которые остаются основной причиной смертности данной когорты. Одним из важных вопросов управления рисками при ХБП является контроль липидного профиля, так как дислипидемия связана не только с увеличением риска кардиоваскулярных осложнений, но и с прогрессированием почечной недостаточности [15]. Дислипидемия при ХБП, особенно в терминальной стадии, характеризуется нормальными или сниженными уровнями ХС, ЛНП, ЛВП, а также повышенным содержанием ТГ [16]. Уровень ЛНП у диализных пациентов повышен в 75 % случаев [17]. Причем применение статинов не сопровождается значимым улучшением липидного профиля и не приводит к снижению ни общей, ни сердечно-сосудистой смертности [17]. В одном из исследований было показано, что в первый год гемодиализа происходит прогрессивно значимое снижение использования антигипертензивных препаратов и одновременно отмечается прогрессивное увеличение частоты дислипидемии [18].
Дислипидемия может являться фактором как адаптационных механизмов регуляции обменных, энергетических и репарационных процессов, так и прогрессирования атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, воспаления, гемостаза и т.д. Стоит подчеркнуть, что все пациенты, включенные в исследование, не получали гиполипидемической терапии. Изучение липидного спектра в этой популяции позволяет выявить потенциальные мишени для профилактических и терапевтических вмешательств, направленных на уменьшение частоты и тяжести сердечно-сосудистых событий.
Одно из зарубежных исследований продемонстрировало, что прием ББ ассоциируется с повышенным риском дислипидемии по сравнению с приемом БКК и диуретиков, в то же время риск был ниже, чем при применении БРААС [9]. Однако в нашем исследовании при использовании данного класса препаратов происходило динамическое снижение ИА и уровня ХС не-ЛВП за счет повышения содержания ЛВП. Стоит отметить, что применение ББ было независимым предиктором снижения уровня ЛНП. Это подтверждает тот факт, что некоторые ББ, особенно метопролол, карведилол, бисопролол и небиволол, могут быть метаболически полезны [13].
У пациентов, принимавших БРААС, не выявлено статистически значимой динамики показателей, что может подтверждать их метаболическую нейтральность. Хотя в исследовании K. Connolly et al. наблюдалось достоверное снижение содержания ХС и ХС ЛНП после лечения периндоприлом [8]. В то же время имеется сравнительное исследование сартанов, которое показало снижение уровня ТГ при приеме олмесартана и увеличение его на фоне кандесартана [12]. В другой работе, напротив, применение кандесартана заметно снижало содержание ТГ и ХС ЛНП, а также количество жировой массы по сравнению с другими БРААС [10]. Снижение уровня ТГ при использовании БРААС может быть более значимым при наличии гипертриглицеридемии. В нашем исследовании БРААС не имели преимуществ перед БКК в отношении влияния на липидный спектр.
При применении БКК выявлено снижение содержания ТГ, повышение уровня ЛНП, что привело к значимому росту ИА. Полученные результаты не соотносятся с тем, что применение лерканидипина может вызывать хилоперитонеум с преобладанием ТГ, что встречается значительно реже при использовании препаратов других антигипертензивных классов [19]. Это может быть связано с тем, что в нашей когорте лерканидипин использовался крайне редко. Также наши результаты противоречат работе Y. Li et al., показавшей снижение повреждения печени, улучшение липидного обмена, а также микробиома при применении амлодипина у мышей с гипертонией, получающих высоколи-пидную диету [11].
Дальнейший анализ показал, что только в комбинациях, включавших ББ, происходило динамическое снижение уровней общего ХС, ЛВП и ХС не-ЛВП. В то время как в других (БКК с АИР и БКК с БРААС) зафиксировано увеличение атерогенности: повышение ИА, содержания ЛНП, не-ЛВП. Именно ХС не-ЛВП является более точным показателем риска атерогенности, особенно у пациентов с нарушениями обмена веществ, ожирением и диабетом 2-го типа, а также недиализной ХБП [4]. Согласно результатам регрессионного анализа применение комбинации БКК с АИР или с БРААС у диализной когорты негативно влияло на липидный спектр по сравнению с комбинацией БКК и ББ. Ранее А.С. Аметов с соавт. получил противоположный результат у пациентов с сахарным диабетом: при применении моксонидина снижались уровни ТГ, ЛНП, повышалось содержание ЛВП [14]. Также в исследовании N.R. Robles et al., в котором 203 пациента с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин в течение 6 мес. получали терапию БРААС с лерканидипином, отмечено значимое снижение уровня ХС [20].
Вероятно, у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, не только происходит изменение структуры и свойств липидных молекул, но и меняется фармакодинамика препаратов. Поэтому у данной когорты должна проводиться коррекция антигипертензивной терапии с учетом плейотропных свойств: антиатерогенных, антиоксидантных и противовоспалительных.
Заключение. Таким образом, у пациентов с ХБП 5Д стадии, принимающих ББ, происходило снижение атерогенности липидного спектра; при монотерапии БРААС не зафиксировано значимых изменений; прием БКК приводил к увеличению атерогенности за счет повышения содержания холестерина ЛНП. Монотерапия ББ была независимым предиктором более низкого уровня ЛНП, чем при применении БКК. При применении комбинации БКК с АИР или с БРААС выявлен более неблагоприятный липидный профиль с динамическим повышением содержания ХС не-ЛВП.
Эти комбинации ассоциировались с более высокими уровнями ЛНП, не-ЛВП, а также ИА, сочетание БКК с ББ. Прием комбинаций, включающих ББ (с БКК или БРААС), приводил к снижению содержания общего ХС и не-ЛВП.
Полученные данные открывают новые перспективы исследований и терапевтического подхода, основанного на персонифицированном подборе антигипертензивной терапии, в т.ч. с учетом ее влияния на липидный спектр.
Автор выражает благодарность профессору, доктору медицинских наук Ирине Александровне Казаковой за консультирование и административную помощь при выполнении работы.
