Динамика показателей клинического статуса и эндотелиальной дисфункции после операции коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе

Поступила в редакцию 27 октября 2010 г.

А.М. Чернявский,

М.В. Викторова, М.Г. Пустоветова, 2011

Цель: выявить особенности клинического статуса и показателей эндотелиальной дисфункции после коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца, оперированных в периоде физиологической менопаузы. У 80 женщин с ИБС, оперированных в постменопаузе (I группа), и 20 женщин в репродуктивном периоде (II группа) проведен сравнительный анализ клинических показателей в комплексе с параметрами липидного спектра, антиоксидантной системы и эндотелиальной дисфункции – оксида азота, эндотелина, фактора Виллебрандта, на предоперационном и послеоперационном этапах (7–14-е сутки после операции). Клинический статус женщин с ИБС, направленных на операцию коронарного шунтирования в постменопаузе, отличался от аналогичного статуса женщин с ИБС репродуктивного периода достоверно большей частотой тяжелых функциональных классов стенокардии (III–IV CCS), метаболического синдрома, сопутствующей цереброваскулярной и аритмической патологии. Среднегрупповые показатели оксида азота и антиоксидантной системы были достоверно ниже должных величин и показателей у женщин репродуктивного периода, что в комплексе с достоверным преобладанием показателей эндотелина и фактора Виллебрандта свидетельствует о более выраженной эндотелиальной дисфункции у женщин с эстрогенодефицитом.

На 7–14-е сутки после операции сердечно-сосудистые осложнения наблюдались только у женщин в постменопаузе и были представлены различными формами цереброваскулярной недостаточности и нарушениями ритма. Показатели оксида азота после операции возросли в обеих группах с достоверным преобладанием в первой, содержание эндотелина снизилось, а фактора Виллебран-дта увеличилось в обеих группах без достоверного межгруппового различия. Полученные результаты позволяют считать постменопаузу у женщин с ИБС фактором риска цереброваскулярных и аритмических осложнений после операции коронарного шунтирования и обосновывают целесообразность коррекции лечебной и реабилитационных программ у данной категории оперированных больных включением церебральных протекторов, гипотензивных препаратов, уменьшающих дисфункцию эндотелия, антиоксидантов, кардиометаболической и антиаритмической терапии. Ключевые слова: постменопауза; цереброваскулярные осложнения; эндотелиальная дисфункция; коронарное шунтирование.

Среди методов хирургического лечения ишемической болезни сердца в настоящее время лидирует коронарное шунтирование (КШ). Дальнейшее повышение эффективности хирургического лечения требует выделения клинических групп, наиболее неблагоприятных в прогностическом плане, с тем чтобы внести коррективы в существующие профилактические и реабилитационные программы. Повышение риска заболевания ишемической болезнью сердца у женщин во время постменопаузы, нарастание у них тяжести заболевания и частоты осложнений [1, 3] позволяют предположить определенные клинические и метаболические особен- ности течения послеоперационного периода после коронарного шунтирования.

Тесные взаимосвязи эстрогенодефи-цита с параметрами дисфункции эндотелия, являющейся фактором инициации и прогрессирования атеросклероза [6], обосновывают комплексное рассмотрение динамики показателей клинического статуса и эндотелиальной дисфункции до и после коронарного шунтирования у женщин, оперированных в постменопаузе.

Цель исследования – выявить особенности динамики клинического статуса и показателей эндотелиальной дисфункции после коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца, оперированных в периоде физиологической постменопаузы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 100 женщин с ИБС, оперированных в НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина в период с 2005 г. по 2008 г. Всем больным выполнялось хирургическое лечение ИБС – прямая реваскуляризация миокарда методом аорто- или маммарокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. У 80 больных операция выполнялась в периоде постменопаузы (I группа – основная) и у 20 женщин – в репродуктивном периоде (II группа – контрольная).

Проведено изучение клинических показателей в комплексе с параметрами липидного спектра, антиоксидантной системы и эндотелиальной дисфункции – оксида азота, эндотелина, фактора Виллебрандта на предоперационном и госпитальном послеоперационном этапах (7–14-й день после операции). Исследование липидного спектра крови проводили на биохимическом анализаторе Konelab-20 (Финляндия).

Антиоксидантную активность сыворотки крови определяли на биохемилюминометре «Скиф-0306» (СКТБ «Наука», Красноярск). Количественное определение фактора Вил-лебрандта проводилось фотоэлектрометрическим методом. Концентрация NO в сыворотке крови определялась с помощью реакций Грисса со спектрофотометрической оценкой. Эндотелин определяли методом иммуно-ферментного анализа по инструкции тест-системы.

Возраст больных, включенных в исследование, колебался от 37 до 64 лет, составляя в среднем 56,0 лет.

Среднегрупповой показатель возраста женщин, оперированных в постменопаузе – 58,7±3,2 лет, в репродуктивном периоде – 46,2±3,8 лет.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением корреляционного анализа и t-критерия Стьюдента. Определялись следующие величины: среднее арифметическое значение (М), средняя ошибка среднего арифметического значения (m) и t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05. Все математические расчеты и вычисления статистических показателей проводились с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (США) for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Перед операцией сравнение показателей весо-ростового индекса массы тела (ИМТ – индекс Кетле) в выделенных группах показало преобладание лиц с избыточной массой тела (ИМТ 25,0–29,9) и ожирением (ИМТ 30 и более) у больных первой группы и, напротив, пре- обладание лиц с низкой (ИМТ 15,0–19,9) и нормальной массой тела (ИМТ 20,0–24,9) во второй группе (табл. 1). Общее количество женщин с избыточным весом и ожирением, находящихся в постменопаузе (I группа), составило 91,2% (n = 73) против 70,0% (n = 14) (p<0,05) у женщин репродуктивного периода (II группа).

Артериальная гипертензия, выявленная в общем массиве обследованных женщин у 88 больных (88,0%) обеих групп, различалась по частоте в первой и второй группах. Так, в первой группе ее частота составила 90,0% (n = 72), превышая в 1,3 раза частоту АГ во второй группе, где она диагностирована у 80,0% больных (n = 16) (p>0,05). По степени АГ достоверных различий в группах не выявлено (табл. 1). Следует отметить в обеих группах преобладание высокой АГ (III степени), частота которой составляла 73,6% (n = 53) и 75,0% (n = 12) соответственно в первой и второй группах (табл. 1).

Из 88 больных обеих групп с артериальной гипертензией ЭКГ критерии гипертрофии миокарда левого желудочка отмечены у 27 (30,7%) больных. При этом у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе (I группа) частота гипертрофии миокарда ЛЖ составила 33,3 % (n = 24), в то время как у больных контрольной группы она была в 2,2 раза меньше и составляла 15,0% (n = 3) (р<0,05) (табл. 1).

Стенокардия наблюдалась с близкой частотой у больных первой и второй групп, составляя 93,8% (n = 75) и 90,0% (n = 18) соответственно (табл. 1). Наиболее тяжелые классы стенокардии (III и IV по CCS) чаще наблюдались у женщин в постменопаузе (I группа), составляя 92,1% (n = 69) против 77,9% (n = 14) (р<0,05) у женщин репродуктивного возраста (II группа) (табл. 1).

Частота нарушений ритма преобладала в первой группе (15%, n = 12), превышая соответствующий показатель во второй группе в три раза (5,0%, n = 1) (р<0,05), при этом выявлено преобладание в первой группе мерцательной аритмии среди других видов аритмий (66,6%, n = 8) (табл. 2).

Только у женщин в постменопаузе (I группа) наблюдались различные формы хронической цереброваскулярной недостаточности – остаточные явления нарушения мозгового кровообращения у 7,5% больных (n = 6), транзитор-ные ишемические атаки в 1,3% случаев (n = 1), дисциркуляторная энцефалопатия у 5,0% больных (n = 4) (табл. 2).

Сахарный диабет второго типа в 1,3 раза встретился чаще у больных первой группы, составив 40,0% (n = 32) против 30,0% (n = 6) у больных второй группы (р<0,05).

При рассмотрении показателей липидного метаболизма выявлены более высокие по сравнению с нормой концентрационные показатели липидного спектра у больных обеих групп. Однако в группе женщин, находящихся в постменопаузе, атерогенные показатели липидного спектра имели тенденцию к большей степени выраженности, чем у женщин репродуктивного периода (см. табл. 1).

Число больных (n = 100)

Таблица 1 Исходные показатели клинического статуса и атерогенных липидов в сыворотке крови у больных в постменопаузе и репродуктивном периоде	I группа (n = 80)           II группа ( n = 20) Показатель                                                                                        р Постменопауза         Репродуктивный период n%n% 15–19,9                   1            1,3           1            5,0                р>0,05 20–24,9                 6           7,5          5           25,0             р<0,05 Весо-ростовой показатель              25–29,9                 28         35,0         4           20,0             р>0,05 (ИМТ, кг/м 2 )              30–39,9                 45          56,2         9           45,0             р>0,05 >40                                                  1            5,0 Всего                   80          100,0        20          100,0 Общая частота          72         90,0        16         80,0            р>0,05 Артериальная Вторая степень         19         26,4        4          25,0            р>0,05 гипертензия (%) Третья степень          53          73,6         12          75,0             р>0,05 Гипертрофия миокарда 24         33,3         3           15,0             р<0,05 левого желудочка (ЭКГ) Общая частота          75         93,8        18         90,0            р>0,05 Стабильная             ФК I                     1           1,3          –           – стенокардия            ФК II                    4           5,3          3           16,7             р<0,05 ФК III                     61           81,4          10           55,7               р<0,05 ФК IV                   8           10,7         4           22,2             р>0,05 Общий холестерин 6,0±1,5                  5,7±1,2                       р>0,05 Липопротеиды         (<5,2) (ммоль/л)              ХС-ЛПНП (2,0–3,4)        3,9±1,6                  3,7±1,2                       р>0,05 M±m               Триглицериды 2,2±1,2                  1,8±0,6                       р>0,05 (0,4–1,9)                   2,2±1,2                    1,8±0,6                         р>0,05
Таблица 2 Частота показателей клинического статуса до и после коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе и репродуктивном периоде	Перед операцией                    7–14-й день после операции Клинический Постменопауза     Репродуктивный   Постменопауза   Репродуктивный показатель n = 80             период n = 20     n = 80           период n = 20 Группа                              1                    2                   3                 4 ЖЭ             16,7 (n = 2)          100,0 (n = 1)         0                 0 Нарушения         МА           66,6 (n = 8)          0                 100,0 (n = 7)      0 ритма сердца (%) a-v блокада 16,7 (n = 2)          0                   0                 0 Всего           15,0 (n = 12)          5,0 (n = 1)            8,8 (n = 7)          0
ЖЭ – желудочковая экстрасистолия, МА – мерцательная аритмия, a-v – атриовентрикулярная	ДЭ              5,0 (n = 4)            0                    1,3 (n = 1)          0 Нарушения         ТИА            1,3 (n = 1)           0                   1,3 (n = 1)         0 мозгового ОНМК         7,5 (n = 6)           0                   1,3 (n = 1)         0 кровообращения Всего           13,8 (n = 11)          0                    3,8 (n = 3)          0 Выявленное у включенных в обследова-       Показатель содержания в крови оксида ние женщин с ИБС сочетание избыточ-        азота у больных первой группы был ниже ной массы тела и ожирения, артериаль-       нормы и достоверно ниже соответс- ной гипертензии, атерогенных сдвигов        твующего показателя во второй группе липидного спектра и сахарного диабета       (табл. 3). Содержание вазоконстриктора второго типа позволило диагностиро-         эндотелина, повышенное в обеих груп- вать метаболический синдром (ВОЗ, 1998)      пах, было в 2,1 раза больше у женщин у 38 пациенток (38%). При этом отмечено      в постменопаузе (р<0,05), чем в группе преобладание в 1,3 раза частоты метабо-      репродуктивного периода (табл. 3). лического синдрома у больных, находя-        Показатель фактора Виллебрандта, являю щихся в постменопаузе (I группа – 40,0%,       щийся верифицированным маркером дис- n = 32, II группа – 30,0%, n = 6) (p<0,05).          функции эндотелия, в первой группе превы-

Таблица 3

Динамика показателей эндотелиальной дисфункции и антиоксидантной системы после операции коронарного шунтирования у женщин в постменопаузе и репродуктивном периоде

* р<0,05

Показатель Перед операцией После операции постменопауза n = 80 репродуктивный период n = 20 постменопауза репродуктивный период Группа 1 2 3 4 Оксид азота (7,0 и более, мМ/мл) 4,7±0,9 9,4±0,5* 1–2 6,2±0,8 10,3±0,5*3–4 Эндотелин (<0,5 пкг/мл) 1,7±0,3 0,81±0,04* 1–2 1,5±0,3 0,75±0,03* 3–4 Фактор Виллебрандта (80 – 120%) 123,3±6,5 102,3±5,4* 1–2 127,1±4,5 112,5±4,4 Антиоксидантная система (1,7 и >, у.е.) 1,5±0,2 1,9 ±0,1* 1–2 1,8±0,1 2,1±0,1 шал верхнюю границу нормы и достоверно превосходил аналогичный показатель во второй группе (табл. 3).

Уровень антиоксидантной защиты у женщин с ИБС в постменопаузе был достоверно ниже по сравнению с должными значениями и аналогичными показателями у женщин с ИБС, находящихся в репродуктивном периоде, у которых данный показатель был в пределах нормы (табл. 3).

На 7–14-е сутки после операции возвратная стенокардия отсутствовала у больных обеих групп.

Послеоперационные сердечно-сосудистые осложнения наблюдались только у женщин, оперированных в постменопаузе, и были представлены нарушениями ритма – мерцательной аритмией (8,8%, n = 7) и различными формами цереброваскулярной недостаточности (3,8%, n = 3) – острым нарушением мозгового кровооб- ращения (1,3%, n = 1), транзиторными ишемическими атаками (1,3%, n = 1), дисциркуляторной энцефалопатией I степени. Послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у женщин, оперированных в репродуктивном периоде, не наблюдалось (см. табл. 2).

После операции показатели оксида азота возросли в обеих группах, но преимущественно у больных в постменопаузе – на 31,9% против 14,4 % группы женщин репродуктивного периода (табл. 3, рисунок). Содержание эндотелина снизилось в первой группе на 11,2%, во второй на 7,4%. Концентрация в крови фактора Вил-лебрандта увеличилась в обеих группах без достоверного межгруппового различия (табл. 3, рисунок).

Показатели антиоксидантной активности после операции недостоверно возросли в обеих группах больных, при этом у больных ИБС в постменопаузе (I группа) в 1,9 раза больше, чем во второй (табл. 3, рисунок).

Динамика показателей антиоксидантной активности и эндотелиальной дисфункции после операции коронарного шунтирования у первой и второй групп больных.

* p <0,05

• 1    – антиоксидантная активность

• 2    – оксид азота

• 3    – эндотелин

• 4    – фактор Виллебрандта

  

  Группа женщин репродуктивного возраста (II группа)

  
  

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования показывают, что женщины с ишемической болезнью сердца, направленные на операцию коронарного шунтирования в периоде физиологической постменопаузы, исходно отличаются достоверно большей частотой тяжелых (III и IV) функциональных классов стенокардии, достоверно чаще встречающимися избыточной массой тела и ожирением, гипертрофией миокарда левого желудочка, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, нарушениями ритма и сопутствующей цереброваскулярной патологией.

Полученные данные не противоречат концепции кардиопротективного влияния эстрогенов, их способности предотвращать и задерживать прогрессирование атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, нарушений ритма [5, 10, 12].

Экспериментально установлено, что эстрогенодефи-цит приводит к усилению выработки свободных радикалов, дисфункции эндотелия [4, 8, 11], угнетению антиоксидантной защиты [9, 11], что созвучно с полученными нами данными о более низких исходных показателях оксида азота и антиоксидантной системы, более высоких показателях эндотелина и фактора Виллебран-дта у женщин с ИБС, оперируемых в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного периода.

Кардиохирургическое вмешательство как острый дистресс сопровождается прооксидантной активацией [2, 7]. Увеличение после операции содержания оксида азота, в 2,2 раза более выраженное у женщин, оперированных в постменопаузе, может свидетельствовать о его функциональной многоликости, способности NO выступать не только в качестве эндотелийзависимого вазодилататора, но и антиоксиданта с ангиопротекторным действием, который представляет химический барьер, защищающий эндотелий от окислительного повреждения активными метаболитами кислорода. Реакция оксида азота с супероксидным анионрадикалом с образованием пероксинитрита считается основной в инактивации NO. Таким образом, биохимические превращения оксида азота в пероксинитрит с агрессивным участием последнего в окислении ЛПНП раскрывают смысловое значение увеличения концентрации NO в процессе оксида-тивного стресса в тесной взаимосвязи с механизмами последующей дисфункции эндотелия и прогрессирования атеросклероза. Так, в условиях послеоперационного оксидативного стресса вначале осуществляется защитная роль увеличения концентрации оксида азота, которая затем с образованием пероксинитрита трансформируется в фактор повреждения эндотелиоцитов. В этом контексте более низкая концентрация NO, наблюдаемая после операции у второй группы женщин, вносит вклад в выживаемость эндотелиоцитов у больных с сохранной эстрогенной функцией, а более высокая концентра- ция NO после операции у женщин с эстрогенодефици-том индуцирует их повреждение, усугубляя дисфункцию эндотелия и стимулируя после операции развитие атеросклероза у женщин, оперированных в постменопаузе.

Реваскуляризирующий эффект операции коронарного шунтирования купирует явления коронарной недостаточности, но цереброваскулярная недостаточность после операции продолжает прогрессировать у женщин обеих групп, при этом темп и выраженность ее нарастания преобладают у женщин, оперированных в постменопаузе, о чем свидетельствуют наблюдаемые только у них послеоперационные цереброваскулярные осложнения и более выраженные показатели эндотелиальной дисфункции.

ВЫВОДЫ

• 1.    Клинический статус у женщин с ишемической болезнью сердца, направленных на операцию коронарного шунтирования в периоде физиологической постменопаузы, отличается от аналогичного статуса у женщин с ИБС репродуктивного периода достоверно большей частотой тяжелых функциональных классов стенокардии (III–IV CCS), избыточной массы тела и ожирения, сахарного диабета второго типа, гипертрофии левого желудочка, метаболического синдрома, сопутствующей цереброваскулярной и аритмической патологии.

• 2.    У женщин, оперируемых в постменопаузе, исходные среднегрупповые показатели оксида азота и антиоксидантной системы достоверно ниже должных величин и показателей в группе женщин репродуктивного периода, что в комплексе с достоверно преобладающими показателями эндотелина и фактора Виллебрандта свидетельствует о более выраженной эндотелиальной дисфункции у женщин с эстрогенодефицитом.

• 3.    В отличие от женщин, оперированных в репродуктивном периоде, только у больных в постменопаузе после операции наблюдались цереброваскулярные и аритмические осложнения. Концентрационные показатели оксида азота в крови и параметры антиоксидантной системы после операции возросли в обеих группах с преобладанием у женщин в постменопаузе, отражая адаптивный характер метаболических реакций в ответ на прооксидантную активацию, вызванную экстремальными факторами операционного стресса.

• 4.    Полученные данные позволяют считать постменопаузу фактором риска различных форм цереброваскулярной и аритмической патологии, обосновывая целесообразность коррекции лечебной и реабилитационной программ у данной категории оперированных больных включением церебральных протекторов, антиоксидантов, препаратов, уменьшающих дисфункцию эндотелия, кардиометаболической и антиаритми-ческой фармакотерапии.