Дисбаланс нейромедиаторных систем и психологические дисфункции как предикативные факторы послеоперационного хронического болевого синдрома в клинике оперативной гинекологии

Введение. Хроническая послеоперационная боль - одна из актуальных медико-социальных проблем оперативной гинекологии, что обусловлено высоким уровнем распространенности, значительным влиянием на исходы хирургического лечения и, как след ствие, выраженным снижением качества жизни пациентов [1–3]. Несмотря на значительные успехи в борьбе с острой послеоперационной болью, проблема хронической боли по-прежнему остается нерешенной. В целом хронический послеоперационный болевой син- дром (ХПБС) регистрируется у 6–12 % пациентов после выполненных гинекологических операций. Годовая стоимость терапии ХПБС в мире достигает сотен миллиардов долларов [2].

В настоящее время ХПБС рассматривается как гетерогенное состояние, объединяемое патологической направленностью функционирования механизмов ноницепции [4, 5]. Боль при этом трансформируется в интегральное страдание, воздействующее как активный соматопсихотравмирующий стимул. Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению патогенетической основы ХПБС, результаты исследований имеют противоречивый характер [6–10]. Научный интерес в данном аспекте представляет оценка состояния нейромедиаторных структур стресс-лимитирующей системы [11, 12]. Обладая митогенным эффектом на клеточном и органном уровне, опиоидные нейропептиды ограничивают стресс-реакции и посредством координации нейроиммуноэндокринных связей оказывают анальгезирующий, антидепрессивный и конативный эффекты [13–15]. В исследованиях последних лет доказано, что аффективная патология может инспирировать исходы хирургического лечения [16–20], при этом работ, выполненных в данной сфере, недостаточно. Вышеизложенное указывает на необходимость дальнейшего изучения связи ХПБС с показателями нейромедиаторов и особенностями психоэмоционального статуса.

Цель исследования. Изучение роли предоперационных нейромедиаторных и психоэмоциональных дисфункций в формировании хронического послеоперационного синдрома в клинике оперативной гинекологии.

Материалы и методы. В исследование включено 156 женщин в возрасте от 18 до 45 лет, которым выполнено плановое хирургическое лечение по поводу гинекологической патологии в гинекологическом отделении Клинического медицинского многопрофильного центра Святителя Луки (г. Симферополь) в период с 2016 по 2017 г. Критерии включения в исследование: 1) репродуктивный возраст; 2) верифицированная гинекологическая патология, требующая хирургического лечения; 3) плановый характер вмешательства; 4) отсутствие противопоказаний к применению лапароскопического доступа; 5) отсутствие в анамнезе обращений к психиатру; 6) наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Средний возраст пациенток составил 29,8±4,6 года. Структура гинекологической патологии, по поводу которой выполнялись оперативные вмешательства: эндометриоз яичника – в 61 (38,9 %) случае, простая серозная киста яичника – в 47 (29,6 %), тератома – в 29 (18,4 %), миома тела матки – в 21 (13,1 %) случае.

Для достижения поставленной цели были сформированы 2 клинические группы: 1-я группа (основная группа, ОГ) (n=62) – пациентки с ХПБС; 2-я группа (группа сравнения, ГС) (n=94) – пациентки без ХПБС. Группы были сопоставимы по возрасту (р=0,913, χ2), диагнозу гинекологического заболевания (р=0,239, χ2), степени операционно-анестезиологического риска ASA (р=0,581, χ2), объему выполненного оперативного вмешательства (р=0,584, χ2), что позволило максимально достоверно осуществить оценку полученных результатов исследования.

Контрольную группу (КГ) составили 30 лиц в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст – 31,1±4,7 года), относящихся к 1-й группе здоровья.

Больные обследовались дважды: в предоперационном периоде и спустя 12 мес. после выполненного оперативного вмешательства. Обследование КГ осуществлялось однократно.

Всем пациенткам оперативные вмешательства выполнялись с использованием лапароскопического доступа под общей комбинированной анестезией с искусственной вентиляцией легких. Периоперационное ведение осуществлялось согласно основным принципам Fast Track. Анестезиологическое пособие включало: в целях превенции постоперационной тошноты и рвоты – введение 8 мг Odnas-teroni; в целях вводной анестезии и интубации трахеи – внутривенное введение Propofoli (2–3 мг/кг) и Phentanyli (1,5–2,0 мкг/кг до max 100 мг); в целях поддержания анестезии – ингаляционное средство Sevofluranum в минимальной альвеолярной концентрации (до 1 МАК); в целях достижения седативного эффекта – инфузию эмульсии Propofoli

(4–8 мг/кг/ч); для обеспечения миорелаксации – внутривенное введение Dithylini (1,5– 2,0 мг/кг) и Arduani (0,07–0,08 мг/кг); для центральной анальгезии – субнаркотические дозы (2,0–2,5 мкг/кг) Phentanyli под контролем BIS-мониторинга; для поддержания нормо-термии – подогретые инфузионные среды; в целях превенции ишемии – высокие концентрации кислорода во время наркоза; перед хирургическим разрезом – внутримышечное введение 75 мг Diclophenacum и внутривенное введение 1 г Paracetamoli. Для послеоперационного обезболивания использовали мультимодальный подход согласно индивидуализированной схеме: комбинированное применение внутривенного введения 1 г Paracetamoli каждые 6 ч, внутримышечного введения 75 мг Diclophenacum каждые 12 ч в сочетании с внутримышечной анальгезией 100 мг Trama-doli по запросу больного (при максимальной дозировке в сутки).

Исследование было выполнено согласно стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Получено одобрение этического комитета при Крымской медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Перед включением в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

С целью систематизации и качественной оценки ранних послеоперационных осложнений применена универсальная классификация Dindo–Clavien . Для оценки количественной характеристики боли использована визуальная аналоговая шкала (ВАШ) [21], качественной – болевой опросник McGill (MPQ) [22]; для оценки психоэмоционального статуса – объективные квантифицированные клинические шкалы HAM-A и HDRS [23]. Уровень γ -аминомасляной кислоты (ГАМК) и β-эндор-фина в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (тест-система «ЭЛИ-Н-Тест», Россия; Bachem-ВCM Diagnostics, USA).

Для статистической обработки полученных результатов использовали программы

Statistica 10.0 и SPSS 23. При проверке на нормальность распределения вариационных рядов выявлено их нормальное распределение, в связи с чем в работе использовали параметрические методы статистики. Для количественных данных применяли среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение и стандартную ошибку (m). Достоверность различий определяли с использованием параметрического критерия Стъюдента. Для вычисления достоверности различий долевых и процентных показателей использовали метод углового преобразования Фишера (φ). Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Спустя 12 мес. после выполненного оперативного вмешательства ХПБС наблюдался у 39,7 % обследованных.

В ходе анализа влияния интенсивности болевого синдрома, нейромедиаторных показателей и особенностей психоэмоционального статуса в предоперационном периоде на вероятность возникновения ХПБС нами получены следующие результаты. В предоперационном периоде у всех обследованных отмечался болевой синдром, при этом статистически значимых межгрупповых различий его интенсивности не выявлено: средние значения по ВАШ в ОГ составляли 6,8±1,7, в ГС – 7,0±1,9 балла. Большинство пациенток оценило испытываемую боль как умеренную: в ОГ – 39 (62,3 %) чел., в ГС – 61 (64,6 %) чел. Кроме того, пациенты оценивали боль как сильную – 18 (28,4 %) и 25 (26,9 %) чел., а также как слабую – 5 (9,3 %) и 8 (8,5 %) чел. соответственно. Полученные данные не совпадают с результатами исследований, выполненных другими авторами. Согласно им интенсивный предоперационный болевой синдром повышает вероятность трансформации боли в хроническую форму [35, 36], что, на наш взгляд, подтверждает мультифак-ториальный генез ХПБС и наличие триггеров различных уровней его инициации, способных «перекрывать» действие друг друга.

Учитывая, что психологические факторы повышают вероятность появления болевых жалоб и перехода эпизодических болей в хроническую форму, мы изучили качественную оценку боли пациентками. Так, несмотря на отсутствие статистически значимых межгруп- повых различий по шкале ВАШ, при сравнительном анализе значений шкал опросника McGill в структуре болевого синдрома у пациенток 1-й группы выявлено статистически значимое преобладание показателей аффективной шкалы (p=0,004), у женщин 2-й группы – сенсорной (p=0,003). В обеих группах установлена достоверная корреляционная взаимосвязь между значениями ВАШ и индексами сенсорной (в 1-й группе: r=0,61; p<0,01, во 2-й: r=0,63; p<0,01) и аффективной шкал (r=0,44; р<0,05 и r=0,43; p<0,01 соответственно) опросника McGill, свидетельствующая о синергизме нарастания уровней соматосенсорной и мотивационно-аффективной перцепции боли. При этом в 1-й группе показатели ВАШ и аффективной шкалы коррелировали с рангом эвалюативной шкалы (r=0,55; р<0,01), что свидетельствовало о склонности пациентов данной группы к ипохондрической фиксации на физическом дискомфорте и подтверждало значимый вклад аффективной составляющей в перцепцию боли.

Учитывая, что стресс-реакция, вызванная болевым фактором, закономерно сопряжена с активацией ГАМК-ергического антиноцицеп- тивного механизма и β-эндорфина, мы изучили данные показатели. В предоперационном периоде в обеих группах значения концентраций ГАМК и β-эндорфина были несколько ниже в сравнении с КГ. Однако у пациенток 1-й группы данные изменения носили более выраженный характер: концентрация ГАМК снижена в 1,1 раза (p=0,044), β-эндор-фина – в 1,2 раза (p=0,048) в сравнении со 2-й группой (табл. 1), что свидетельствовало о наличии у пациенток 1-й группы значительного дистресса и нарушения диффузной нони-цептивной модулирующей координации (эндогенного звена подавления боли). На наш взгляд, низкая концентрация компонентов стресслимитирующей системы в предоперационном периоде, опосредствуя нейроимму-ноэндокринные связи, не позволяла оказывать необходимый анальгезирующий и антиде-прессивный эффекты в послеоперационном периоде, тем самым пролонгируя действие операционного стресса и формируя «порочный круг». В 1-й группе установлена обратная корреляционная связь уровня β-эндорфина с показателями аффективной и эвалюативной шкал опросника McGill (r=0,54; р<0,05).

Таблица 1

Table 1

Neurotransmitters in the preoperative period (M±m)

Показатели Indicator	КГ Control group	1-я группа Group 1	2-я группа Group 2
ГАМК, пмоль/мл GABA, pmol/ml	843,4±22,7	673,1±20,5** •	772,2±22,2**
β-эндорфин, нмоль/мл β-endorphin, nmol/ml	34,8±2,6	27,1±3,7 •	33,3±3,5

Примечание. ** – p<0,01 по отношению к КГ, • – p<0,05 по отношению ко 2-й группе.

Note. ** – p<0.01 compared to control group, • – p<0.05 compared to Group 2.

Показатели нейромедиаторов в предоперационном периоде (M±m)

Несмотря на то что в настоящее время накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о существенном влиянии эмоций на восприятие боли, до настоящего времени взаимосвязь между послеоперационным хроническим болевым синдромом и ко-морбидными ему аффективными расстройствами в предоперационном периоде остается предметом дискуссии, в которой противопоставляются соматоцентрическая и психоцентрическая концепции. Нами выполнен сравнительный анализ частоты встречаемости и структуры психоэмоциональных расстройств в группах обследованных. В предоперационном периоде аффективная патология различной степени выраженности верифицирована у всех больных 1-й группы. В ее структуре преобладали депрессивные нарушения: клинически выраженная депрессия диагностирована у 46 (74,2 %) чел. (p=0,001), генерализованная тревога – у 16 (25,8 %) пациенток (p=0,001). В то время как у пациенток 2-й группы наблюдались лишь субдепрессивные состояния и отдельные, клинически не оформленные симптомы тревоги – в 33 (34,9 %) и 20 (21,8 %) случаях соответственно, которые расценивались нами как паттерны психической субадаптации, но не как психопатология. Полученные данные подтверждают значительный вклад предоперационной аффективной патологии в развитие и поддержание хронической боли в послеоперационном периоде, с одной стороны, за счет дисфункции нейротрансмиттерной регуляции в ЦНС и снижения активности антиноцицептивных систем мозга, с другой – за счет формирования феномена «психосоматического балансирования», обусловленного изменениями различных вариантов нейрофизиологической, иммунологической и реактивно-эмоциональной реактивности, что укладывается в теорию «воротного контроля боли», предложенную R. Melzack и P.D. Wall.

Установлены корреляции депрессивных расстройств c выраженностью предоперационного болевого синдрома по шкале ВАШ (r=0,51; p=0,001), аффективной шкалой опросника McGill (r=0,50; p<10-6), концентрацией β-эндорфина (r=-0,41; p=0,0001).

В раннем послеоперационном периоде осложнения регистрировались (при анализе учитывались как общие, так и специфические) у 4 (6,5 %) пациенток 1-й группы и у 5 (5,3 %)

женщин 2-й, статистически значимых различий между группами не выявлено (p>0,05). В соответствии с критериями универсальной классификации Dindo–Clavien ранние послеоперационные осложнения относились преимущественно к I степени тяжести: в 1-й группе – в 2 (50,0 %), во 2-й группе – в 3 (60,0 %) случаях (p>0,05); II степень наблюдалась в 2 (50,0 %) и 1 (20,0%) случае соответственно (p>0,05); IIIа степень – в 1 (20,0 %) случае во 2-й группе (p>0,05).

Поздние послеоперационные осложнения у пациенток в обследованных группах не регистрировались.

В ходе выполненного корреляционного анализа установлена связь ХПБС с предоперационными показателями β-эндорфина (r=-0,70; p=0,028) и выраженностью депрессивных расстройств (r=0,65; p=0,012), что позволяет рассматривать данные параметры как предикативные в формировании ХПБС. Показатели со слабым уровнем или отсутствием корреляционной связи нами не рассматривались как не существенные в отношении развития ХПБС.

Заключение. Нейромедиаторные и психологические дисфункции влияют на формирование послеоперационного хронического болевого синдрома. Установлена связь между хроническим послеоперационным болевым синдромом и предоперационными значениями концентрации β-эндорфина (r=-0,70; p=0,028), выраженностью депрессивных расстройств (r=0,65; p=0,012), что подтверждает их роль как неспецифических прогностических маркеров при мониторинге формирования послеоперационного хронического болевого синдрома.