Дисфункции щитовидной железы, индуцированные приемом амиодарона, у детей

Нарушения ритма сердца продолжают оставаться одной из наиболее актуальных проблем детской кардиологии. Это объясняется многообразием клинических форм аритмий, отсутствием единого понимания механизмов их возникновения и, следовательно, общепринятых методов лечения [1–3]. Ранний дебют заболевания (вследствие генетически обусловленных причин), склонность к хроническому прогрессирующему течению и нередкое развитие жизнеугрожаемых осложнений диктуют необходимость разработки максимально эффективных и безопасных для педиатрических пациентов методов лечения, которые, несмотря на сходство многих подходов, отличаются от постулатов, принятых в терапевтической практике [4–6].

Одним из антиаритмических препаратов, наиболее востребованных в детской кардиологии, является амиодарон, который зарекомендовал себя препаратом первой линии для лечения различных вариантов острых и хронических тахиаритмий как у детей, так и у взрослых ввиду высокой эффективности и умеренно выраженных побочных реакций [4–8]. Большинство из них (фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения, интерстициальные пневмонии, тромбофлебиты) обратимы и исчезают при уменьшении дозы или после отмены препарата [9–10]. Реальную клиническую проблему представляют амиодарон-индуцированные изменения тиреоидной системы (обусловленные в основном содержанием в препарате органического йода, оказывающего выраженное влияние на баланс тиреоидных гормонов), которые, по данным разных авторов, выявляются у 14–45 % больных [11–13]. Причем, учитывая длительный период полувыведения амиодарона и его активного метаболита – дизэтиламиодарона (от 2 нед. до 3 мес.), побочные эффекты могут развиться в отдаленные сроки после лечения [14].

Амиодарон уменьшает конверсию тироксина в трийодтиронин путем подавления активности 5-дейодина-зы [15]. Амиодарон и его активный метаболит ДЭА вследствие схожести строения с молекулой трийодтиронина нарушают транспорт тиреоидных гормонов через плазматическую мембрану и связывание с рецепторами, причем действие ДЭА зависит от его концентрации в различных тканях: при низкой концентрации он выступает как агонист трийодтиронина, при высоких – как антагонист [16]. Кроме вышеописанных эффектов, амиодарон и особенно его метаболит ДЭА оказывают цитотоксическое действие на щитовидную железу, вызывая лизис тирео-цитов, а также нетиреоидной ткани, усиливаемый содержанием йода в молекуле [17–18].

Обзор литературы

Вопрос о влиянии амиодарона на течение аутоиммунных процессов в щитовидной железе является дискуссионным [19]. Выделяют следующие клинические формы тиреопатий, ассоциированных с приемом амиодарона: амиодарон-индуцированный гипотиреоз и амиодарон-индуцированный ти- реотоксикоз. Поступление йода, содержащегося в амиодароне, вызывает подавление образования гормонов щитовидной железы (эффект Wolff-Chaikoff) и развитие гипотиреоза [20] с типичными клиническими проявлениями. Частота зоба у пациентов с амиодарон-инду-цированным гипотиреозом составляет около 20 % при отсутствии дефицита йода в регионе [21–22].

Однако большую клиническую значимость, безусловно, имеет амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз [23]. Выделяют 2 типа заболевания [24]:

• 1.    Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз I типа, который, как правило, развивается у лиц с исходной патологией щитовидной железы. Йод, высвобождаемый из препарата (при средней дозе амиодарона ежедневно высвобождается количество йода, превышающее суточную потребность в данном микроэлементе в десятки-сотни раз) приводит к повышению синтеза тиреоидных гормонов в существующих зонах автономии в железе.

• 2.    Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз II типа, описанный у пациентов без предшествующих/сопут-ствующих заболеваний щитовидной железы и связанный с развитием деструктивных процессов в железе с выходом ранее синтезированных гормонов в кровоток, под действием самого амиодарона, а не только йода.

Вопрос о влиянии амиодарона на щитовидную железу у детей в медицинской литературе обсуждается крайне редко, несмотря на довольно длительный опыт применения данного антиа-ритмика в детской кардиологии.

Цель исследования – оценка состояния щитовидной железы и вероятности развития вторичных тиреопатий на фоне лечения амиодароном у детей.

Материалы и методы

Исследование было проведено на базе ГБУЗ РМ «Детская республиканская клиническая больница» (г. Саранск) с одобрения Локального этиче- ского комитета при ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва» за период с 2015 по 2017 гг. Было получено информированное согласие пациентов и/или их родителей. Проанализирован тиреоидный статус 45 детей (20 девочек, 25 мальчиков; средний возраст – 8,26 ± 0,9 лет) с нарушениями ритма сердца, на фоне или в течение 1 года после окончания лечения амиодароном. Препарат назначали в нагрузочной дозе 10–15 (детям раннего возраста – до 20) мг/кг/сут. в 3 приема в течение 5–10 дней с последующим снижением дозы и переходом на поддерживающую – 5–7 мг/кг/сут. в 2 приема 5 дней в неделю.

Критерии включения в исследование: возраст от 1 до 18 лет, наличие нарушений ритма сердца, требующих антиаритмической терапии амиодароном, продолжительность лечения амиодароном не менее 3 недель. Критерии невключения: клинически значимая патология щитовидной железы, требующая лечения тироксином или тирео-статиками до назначения амиодарона, нежелание родителей и/или детей выполнять процедуры исследования, прием дополнительно антиаритмических средств, сердечных гликозидов, противосудорожных и других препаратов, влияющих на кинетику амиодарона.

Из исследования исключались пациенты с клинически значимыми побочными эффектами (нарушениями АВ проводимости, дисфункцией синусового узла, нарушением функции печени, неврологическими и другими расстройствами), вынудившими прекратить дальнейшую терапию амиодароном. Всем детям проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее оценку гормонального профиля (свободный тироксин (Т4св), общий трийодти-ронин (Т3), тиреотропный гормон (ТТГ), антитела к тиреоперокисидазе и тиреоглобулину (АТ к ТПО и ТГ)), ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, стандартную электрокардиографию покоя (ЭКГ) и холтеровское мониторирование (ХМ) до начала, через 3, 6 и 12 мес. терапии.

Наиболее часто показанием к назначению амиодарона в исследуемой группе пациентов была желудочковая экстрасистолия высоких градаций по Lown (46,7 %), реже – частая поли-топная, полиморфная, а также парная и групповая наджелудочковая экстрасистолия (11,1 %), WPW синдром с нарушением ритма типа пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (6,7 %), непароксизмальная наджелудочковая тахикардия (20 %), трепетание/ фибрилляция предсердий (6,7 %) и желудочковая тахикардия (8,8 %). У каждого третьего ребенка нарушения ритма приводили к развитию дисфункции миокарда, потребовавшей назначения антиаритмической терапии.

Статистическая обработка результатов проводилась общепринятыми методами вариационной статистики (оценивали средние значения и ошибку средней, количественные величины сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок, качественные показатели – с помощью критерия χ2). Вероятность различий полученных результатов определяли на уровне p < 0,05.

Результаты исследования

Средняя длительность приема амиодарона составила 7,4 ± 2,72 месяцев, средняя суточная доза в период поддерживающей терапии варьировалась от 150 до 337,5 мг (в среднем – 283 ± 27,3 мг). Эффективность антиаритми-ка достигала 57–83 % в зависимости от варианта аритмии. К 3 мес. лечение амиодароном продолжили 37 детей, к 6 мес. – 30 детей, а к 1 году – 14 из 45 (31,1 %). Препарат был отменен либо по причине достижения полного анти-аритмического эффекта (33,3 %), либо вследствие неэффективности (20 %), либо пациентом (родителями) самостоятельно (11,1 %), либо вследствие развития побочных эффектов (4,4 %).

При анализе уровня ТТГ в среднем по группе в процессе терапии амиодароном было выявлено снижение на

0,5 мкМЕ/мл от исходного уровня к 3 мес. (p < 0,001) и на 0,68 мкМЕ/мл – к 6 мес. терапии (p < 0,001).

Р и с. 1. Уровень ТТГ на разных сроках лечения F i g. 1 TTG level on different terms of treatment

К концу года содержание ТТГ мало отличалось от исходного уровня. Важно, что к этому времени терапию продолжили лишь 11 пациентов. Однако несмотря на то, что у основной массы больных происходило снижение содержания ТТГ, у 7 детей (15,6 %) на 3–6 мес. лечения отмечено повышение уровня гормона относительно исходных значений, причем у 3 – значительное (на 2,3–3,1 мкМЕ/мл).Следует отметить, что концентрация ТТГ превышала пределы референсных значений у 2 детей и была на нижней границе нормы у 1 ребенка.

В процессе исследования уровня свободного тироксина было выявле- 386

но повышение показателя в общей группе на 1,33 пмоль/л через 3 мес. (р = 0,013), 1,8 пмоль/л через 6 мес. (р = 0,002) и на 2,1 пмоль/л – к 1 году (p = 0,06), но только у 1 пациента содержание гормона на фоне лечения амиодароном выходило за пределы референсных значений (рис. 1).

У 8 детей (17,7 %), при индивидуальном анализе, напротив, отмечено снижение этого показателя в течение наблюдения (у 2 – значительное), что может свидетельствовать о снижении сывороточного депо тиреоидных гормонов и вероятном нарушении реакции на стрессовые факторы в виде нарушения механизма отрицательной обратной связи (рис. 2).

co

о К I

s

I

и

dJ

OJ

в

ti

dJ

3 ю

1 s

й

8 и

V и

8 у

У и

• □    Mean

• □    Mean ± SD

I Mean ± L96*SD

Р и с. 2. Уровень свободного тироксина в процессе лечения

F i g. 2 . Level of a free thyroxin in the course of treatment

При анализе уровня общего трийод-тиронина (Т3) выявлено незначительное снижение показателя в общей группе на 0,08–0,10 нмоль/л (p > 0,05) в течение года от начала лечения амиодароном. У 4 детей отмечено повышение этого показателя, но только у одного – существенное. При исследовании динамики свободного Т3 в процессе терапии амиодароном в среднем по группе было отмечено повышение его уровня на 0,18 нмоль/л к 3 мес., на 0,21 нмоль/л – к 6 мес. и 0,2 нмоль/л – к 1 году наблюдения (p < 0,05), хотя все изменения происходили в рамках допустимых колебаний. У 4 детей было выявлено некоторое снижение этого показателя относительно исходных значений в пределах возрастной нормы в первые полгода от начала терапии амиодароном. Незначительно снижение (пограничный уровень) общего Т3 и/или свободного Т4 в сочетании с повышением содержания ТТГ у 2 детей говорит о развитии у них гипотиреоза. Напротив, повышение концентрации тиреоидных гормонов у 1 ребенка дало основание заподозрить у него ами-одарон-индуцированную гиперфункцию щитовидной железы (рис. 3).

Поскольку амиодароновая тире-опатия может выступать в качестве триггера аутоиммунного тиреоидита, нами были проанализированы показатели, характеризующие аутоиммунные процессы в щитовидной железе. Так, в процессе наблюдения было отмечено повышение уровня АТ к ТГ в среднем по группе на 0,12 ЕД/мл, в пределах референсных значений. При анализе уровня АТ к ТПО в целом по группе было выявлено их снижение на 0,36 ЕД/мл; у 3 детей отмечено повышение, у 1 ребенка данный показатель был несколько выше нормальных значений (с параллельным повышением уровня Т3

и Т4), что дало основание заподозрить у ребенка тиреотоксикоз II типа.

При изучении влияния длительности приема и дозы амиодарона на уро- вень гормонов тиреоидной системы и антител к структурным элементам щитовидной железы корреляционных связей не выявлено.

Р и с. 3. Уровень общего Т3 в процессе лечения

F i g. 3. Level of the general T3 in the course of treatment

По данным УЗИ щитовидной железы в обследуемой группе установлено, что спустя год от начала терапии у 83,3 % детей объем щитовидной железы увеличился на 1,33 мл (р = 0,04), а у 16,7 % детей отмечалось его снижение. При этом средние размеры щитовидной железы на фоне и после лечения амиодароном превышали верхнюю границу нормы на 22,5 %.

Таким образом, несмотря на индивидуальные колебания уровня гормонов и увеличение объема щитовидной железы у большинства пациентов, принявших участие в исследовании, клинически значимые тиреопатии развились у 3 из 45 детей: у 2 детей (4,4 %) – гипотиреоз; у 1 – аутоиммунный тиреотоксикоз (2,2 %).

Обсуждение и заключения

Синтезированный как потенциальное антиангинальное средство, амиодарон в настоящее время является одним из самых эффективных и востребованных антиаритмиков, в т. ч. в педиатрии. В современном мире при необходимости назначения антиарит-мической терапии свой выбор в пользу амиодарона делают 24,1 % врачей в США, 34,5 % – в Европе и 73,8 % – в Латинской Америке. В отличие от других антиаритмических препаратов, реальную проблему при использовании амиодарона представляют не кардиальные, а экстракардиальные побочные явления, в частности тирео-патии [26].

p = 0,206 А

p = 0,224 В

p = 0,228

С

Р и с. 4. Корреляционные связи между длительностью приема амиодарона и уровнем ТТГ (А), уровнем Т4св (B) и уровнем антител к ТГ (C)

F i g. 4. Correlations between duration an amiodaron intake and the TTG (A) level, the T4sv level (B) and level of antibodies to TG (C)

Pediatrics

р = -0,035 А

р = -0,263 В

р = -0,247

С

Р и с. 5. Корреляционные связи между дозой амиодарона и уровнем ТТГ (А), уровнем Т4св (Б) и уровнем антител к ТГ (В)

F i g. 5. Correlations between a dose of an amiodaron and the TTG (A) level, the T4sv level (B) and level of antibodies to TG (C) 390

При достаточной концентрации в организме за счет содержания йода амиодарон действует как конкурентный ингибитор трийодтиронина, способствуя, как правило, в первые 18 мес. лечения развитию гипотиреоза [4–6.]. Частота встречаемости последнего зависит от географического региона, распространенности дефицита йода в популяции, особенностей выборки пациентов и других факторов. Так, частота амиодарон-индуцированно-го гипотиреоза составляет около 6 % в странах, характеризующихся низким потреблением йода, и около 18 % – при его достаточном потреблении [2]. Риск развития гипотиреоза выше у пожилых людей и женщин, что, вероятно, связано с более высокой распространеннно-стью заболеваний щитовидной железы в этих выборках пациентов [14].

В нашем небольшом исследовании гипотиреоз, индуцированный приемом амиодарона, был диагностирован у 2 девочек (причем у одной – субклинический с пограничным уровнем тиреоидных гормонов), что составило 4,4 % и согласуется с данными научной литературы о невысокой распространенности данного осложнения в регионах, эндемичных по йододефициту [19]. Увеличение объема щитовидной железы на фоне приема амиодарона («зобогенный эффект») у большинства детей не сопровождалось изменением уровня гормонов и не требовало коррекции терапии.

Частота индуцированного амиодароном тиреотоксикоза составляет 2–20 %, причем он может развиться в любые сроки после начала лечения и даже после прекращения антиаритмической терапии. В отличие от гипотиреоза, он чаще встречается при дефиците йода в популяции (в частности, в Центральной Европе) [2–8]. В нашей работе амиодарон-индуцированный субклини-

MORDOVIA UNIVERSITY BULLETIN ческий тиреотоксикоз (снижение содержания ТТГ и пограничные значения Т4 без глазных симптомов и тахикардии) был выявлен у одного ребенка после прекращения терапии (2,2 %) и сочетался с повышением уровня антитиреоидных антител.

У части пациентов избыток йода, высвобождаемый из амиодарона (до 6 мг свободного йода ежедневно), а также прямой цитотоксический эффект препарата может приводить к индукции или манифестации аутоиммунных изменений в щитовидной железе, хотя у большинства лиц, получающих амиодарон, не отмечается увеличение частоты встречаемости тиреоидных антител [27]. В нашей работе повышенные уровни АТ к ТПО были выявлены у 1 ребенка с пограничным уровнем Т4. По мнению L. Tomisti и соавт., наличие антитиреоидных антител не исключает амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза II типа и требует комплексного подхода к диагностике [28].

В ходе исследования не было выявлено взаимосвязи между дозой, длительностью приема амиодарона и вероятностью развития тиреопатий, что в целом подтверждает факт достаточно высокой толерантности к тиреотокси-ческому действию амиодарона в детском возрасте.

Таким образом, сделаем следующие основные выводы.

• 1.    У большинства детей, получающих лечение амиодароном, обнаруживается увеличение размеров щитовидной железы, в 6,6 % сочетающееся с нарушением ее функции по типу как гипо- так и гипертиреоза, чаще субклинического характера.

• 2.    Вероятность развития амиода-рон-индуцированных тиреопатий у детей не зависит от дозы и длительности приема антиаритмика.

Поступила 28.06.2017; принята к публикации 24.04.2017; опубликована онлайн 29.09.2017

Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Submitted 28.06.2017; revised 24.07.2017; published online 29.09.2017

All authors have read and approved the final version of the manuscript.