Дискуссионные и нерешенные вопросы классификаций хирургически имплантируемых биологических протезов клапанов сердца (проблемная лекция)

работа выполнена за счет гранта Российского научного фонда № 25-25-20041 «Иммуногенность биологических протезов клапанов сердца различных модификаций», https://rscf. ru/project/25-25-20041.

Одним из наиболее значимых направлений кардиохирургии является замена поврежденных или неисправных сердечных клапанов. Биопротезы сердечных клапанов, созданные из биологических тканей, представляют собой важное достижение в этой области, обеспечивая эффективное лечение и улучшение качества жизни пациентов [1–4].

Предполагается, что во всем мире ежегодно осуществляется 275–370 тысяч замен сердечных клапанов, большинство из которых производится у пожилых пациентов в странах с развитой экономикой [3, 4]. Однако, и среди молодых людей в развивающихся странах насчитывается не менее 15 млн пациентов с ревматической болезнью сердца, при этом ежегодная выявляемость этой патологии составляет не менее 280 000 новых случаев [4]. По приблизительным оценкам, лишь 7–8% населения таких стран, как Индия и Китай имеют доступ к кардиохирургической помощи [1, 5], а по мере роста экономических показателей страны эти цифры заметно растут.

Традиционные механические протезы, несмотря на свою долговечность, часто вызывают тромбообразова-ние и необходимость пожизненного антикоагулянтного лечения [6]. Протезы клапанов, изготовленные из биологических тканей, имеют ряд преимуществ – пониженный риск тромбозов и эмболий, отсутствие необходимости в постоянной антикоагулянтной терапии. Это делает их особенно привлекательными для пожилых пациентов и тех, кто не может принимать антикоагулянты, что было показано более 25 лет назад [7]. Более того, транскатетерная замена клапана (при которой используются биопротезы) и в настоящее время доминирует у пожилых пациентов. Ранее она была призвана помочь людям с очень высоким риском стандартной операции на открытом сердце [8], минимизировать хирургическую агрессию и интенсивность необходимого послеоперационного ухода. В настоящее время данная технология успешно применяется и для пациентов низкого хирургического риска [9], что экспоненциально увеличивает число применяемых биологических клапанных имплантатов.

С течением времени технологии изготовления биопротезов претерпели значительные изменения. Начавшись более 40 лет назад с простого использования нативного биологического материала [10], пройден длительный путь до современных технологий, которые включают сложные методы обработки и консервирования тканей, что значительно увеличивает их долговечность и функциональные характеристики [11]. Необходимо отметить, что само понятие «биологический протез клапана сердца» выделяет эту группу имплантатов из обширного семейства биологических заменителей сердечных клапанов, к которым, кроме прочих, относят трансплантаты (ауто-, гомо- и ксено-), комбинированные изделия (синтетические с биотканью), тканеинженерные клапаны, а также процедуры по неокуспидализации клапанов (например, операции Озаки [12] и Батиста [13]).

Исторически появление первых биопротезов имеет отношение к эволюции именно клапанных трансплантатов преимущественно по двум причинам: из-за сложностей с созданием банка клапанных заменителей в рамках технологий 50–60-х гг. прошлого века [14–16] и неудовлетворенности хирургов механическими свойствами этих изделий [10]. Именно создание стойких межколлагеновых «сшивок» и децеллюляризация биотканей привели к модификации биологического субстрата в биополимер и послужили основанием назвать клапанные конструкции, созданные с использованием подобных технологий, биопротезами [17]. За последние шесть десятилетий достигнут существенный прогресс как в технологии создания биополимеров и конструкции каркаса клапанов, так и в способах имплантации. Ни для кого не секрет, что это реализовано путем многочисленных проб и ошибок, которые следовали за созданием большого количества оригинальных и концептуальных изделий, и процесс эволюции пока еще далек от своего завершения.

Такое разнообразие конструкций биопротезов [6] для систематизации и сравнения результатов их применения в ходе клинических исследований необходимо было классифицировать. Цель данной лекции: анализ существующих классификаций, дискуссия по нерешенным и спорным вопросам группирующих признаков классических хирургически имплантируемых биологических протезов.

Классификации и виды современных биопротезов клапанов сердца

Очевидно, что основная функция биологических протезов клапанов сердца (запирательная) обеспечивается именно биологической составляющей конструкции. По этому принципу выделяют две основные группы биопротезов: ксеноаортальные (в качестве запирательных элементов используется ксеногенный корень аорты, как правило, свиной) и ксеноперикардиальные (запирательные элементы изготавливаются из перикарда крупного рогатого скота, реже свиней и лошадей) [18]. Историческое значение имеют такие элементы, как широкая фасция бедра, твердая мозговая оболочка и другие.

Каркас биопротеза – эссенциальный элемент его конструкции на заре эры биопротезов [19]. Этот элемент прошел эволюционный путь от первых кустарно созданных конструкций [20] до современных высокотехнологичных изделий, основанных на комбинации нескольких материалов и приближенных по своим механическим свойствам к нативным элементам корня аорты [21]. Более того, такая логика их развития подвела создателей биопротеза к отказу от каркаса как такового, что позволило в ряде клинических ситуаций достичь впечатляющих гемодинамических показателей в условиях узкой аорты и ожидаемой длительной свободы от дегенерации.

Оборотной стороной отказа от каркаса вполне ожидаемо стало усложнение методики имплантации и удлинение времени пережатия аорты [22]. Решением этой дилеммы стала концепция так называемых «полукаркас-ных» биопротезов. Она основана на том, что очень редуцированный каркас способствует облегчению имплантации биопротеза в корень аорты, но после его фиксации там его конструкция не препятствует переносу механических напряжений на нативный каркас корня аорты, что теоретически должно снизить нагрузки на створки в местах критических напряжений. Таким образом реализуется концепция полукаркасности у протезов BioPhysio (Edwards Lifesciences) и ТиАра [23, 24].

Наружная обшивка и манжета биопротеза позволяют в значительной степени упростить имплантацию биологических конструкций в фиброзное кольцо. Синтетические манжета и обшивка клапана напоминают таковые у механических протезов. Однако сама идея полностью биологического протеза предполагает изготовление и этих элементов из биополимера, например, ксеноперикарда. По данным Д.А. Астапова (2012), отсутствие в конструкции биопротеза синтетических элементов снижает риск рецидива инфекционного эндокардита в отдаленные сроки после хирургического лечения [25].

Превращение биологического субстрата в биополимер достигается технологиями последовательных физико-химических процессов, конечной целью которых является децеллюляризация и упрочнение биоткани путем создания межколлагеновых «сшивок». Первые попытки достичь этого эффекта путем обработки в растворе формальдегида нельзя признать успешными [26], так как сшивки, создаваемые этим химическим агентом, характеризовались обратимостью и нестабильностью, следствием чего были неудовлетворительные механические свойства имплантированной биоткани [26, 27]. Замена его на глутаровый альдегид оказалась удачным решением и привела к экспоненциальному росту имплантаций биопротезов с приемлемыми клиническими результатами [28, 29].

В связи с вышеизложенным, было бы логично классифицировать биопротезы по поколениям, используя ключевые характеристики, определяющие основной вектор их развития на перспективу. Сложность состоит в выделении этих ключевых признаков. Так, Л.С. Барбараш и И.Ю. Журавлева [30] в качестве таких отличительных признаков использовали физиологичность опорного каркаса биопротеза, технологию фиксации створок (давление фиксации и фиксирующий агент), а также фактор модификации створочного аппарата за счет элиминации мышечного основания правой коронарной створки. Отличительной чертой III поколения биопротезов, по их мнению, является дальнейшая модификация как самой биологической основы биопротеза (фиксация при нулевом давлении, использование модификаций, ингибирующих кальциноз), так и применение композитных материалов в конструкции каркаса.

Несмотря на достаточную полноту этой классификации (которая на сегодняшний день является единственной системной и опубликованной классификацией поколений биопротезов), есть достаточно спорные моменты, которые не позволяют ей стать универсальной. Выделяя антикальциевую обработку биоткани (что можно рассматривать как признак эволюции биопротезов) в качестве группирующего критерия, приходится признать, что до настоящего времени ее влияние на долговечность службы биопротезов не доказано и, следовательно, можно с уверенностью утверждать, что группирующая роль этого признака преувеличена. Рассматриваемая классификация, принимая во внимание конструкции каркаса, не охватывает ни бескаркасные, ни полукаркасные биопротезы.

Также не отслеживается тренд последних трех десятилетий на использование в качестве доминирующего материала в конструкции запирательных элементов ксеноперикарда. Именно эти биопротезы и определяют сейчас основной массив клапанных имплантатов (как каркасных, так и бескаркасных и полукаркасных). И последнее по упоминанию, но не по значению: в классификации 2012 г. сложно было предугадать взрывной рост имплантаций транскатетерных клапанов, также являющихся биопротезами, уже в ближайшее десятилетие [8, 9]. Таким образом, приходится признать, что единого классифицирующего признака, позволяющего характеризовать тот или иной клапанный заменитель на основе биополимера, до настоящего времени не существует, поэтому представленная ниже классификация биопротезов носит многоуровневый и многокомпонентный характер.

Как уже указывалось выше, классифицирующими признаками могут служить конструкция каркаса биопротеза, вид биоткани, способ фиксации биоткани, а также условно определенное поколение биопротеза, которое можно выделить как по характерным группирующим признакам, так и по временнȯму отрезку их применения.

Таким образом, все многообразие существующих биопротезов возможно представить в виде нижеследующих классификаций.

Классификация по материалу запирательных элементов

По материалу запирательных элементов выделяют: 1) ксеноаортальные и 2) ксеноперикардиальные биопротезы [18].

Как уже упоминалось выше, биопротезы, изготовленные из иных ксеноматериалов (широкая фасция бедра, твердая мозговая оболочка и пр.), не упомянуты по причине отсутствия клинически значимых результатов имплантаций.

Современные ксеноперикардиальные биопротезы, в свою очередь, подразделяются на конструкции с традиционным размещением запирательных элементов (внутри каркаса) и с внешним размещением запирательных элементов [6].

Классификация биопротезов по конструкции

По конструкции выделяют: 1) биопротезы, помещенные на опорный каркас; 2) бескаркасные; 3) полукаркас-ные биопротезы – конструкции такого вида, в которых каркас присутствует как конструктивная единица [31]. Однако функционально после имплантации биопротеза каркасная роль переходит к структурным элементам нативного корня аорты [23, 24].

Классификация биопротезов по виду фиксирующего агента

В настоящее время практически монопольно пред- ставлены биопротезы, фиксированные в глутаровом альдегиде, внедренном в клиническую практику в конце 1960-х гг. группой A. Carpentier [27]. Несколько «разбавляет» это единообразие продукция ЗАО «Неокор» (Кемерово), где с этой целью использован диглицидиловый эфир этиленгликоля [30].

Классификация биопротезов по способу имплантации

По способу имплантации выделяются:

• -    Традиционная (шовная, хирургическая) имплантация (SAVR).

• -    Бесшовные клапаны ускоренной имплантации (SRDV). Как правило, такие биопротезы не являются абсолютно бесшовными, а при имплантации используется небольшое количество направляющих швов (обычно до трех).

• -    Транскатетерно имплантируемые клапаны – истинно бесшовные конструкции, предназначенные для транслюминальной имплантации биопротезов. Внутри этой группы идет подразделение на баллон-расширяе-мые и самораскрывающиеся биопротезы [6].

Классификация биопротезов по поколениям

Не последним по значению является крайне диску-табельное подразделение биопротезов по поколениям. Парадоксально, но часто встречающееся в современной научной литературе такое подразделение никак не систематизировано и в основном касается генераций биопротезов одного производителя. Одна из попыток систематизировать прогресс в клапанном биопротезировании была предпринята в 2012 г. Л.С. Барбарашем и И.Ю. Журавлевой [30], о чем было сказано выше. Необходимо отметить, что при всей своей полноте и всесторонности эта классификация была предложена еще до широкого распространения транскатетерной технологии клапанной имплантации, совершившей (в буквальном смысле слова) революцию в хирургии пороков сердечных клапанов. В связи с этим в эпоху доминирования данной технологии имеет смысл модифицировать представление о поколениях клапанных биопротезов, а также сделать попытку спрогнозировать дальнейшие тенденции их развития. Неоднозначность классифицирующих признаков позволяет использовать два подхода: технологический и временной. Сразу необходимо оговориться, что ни тот, ни другой не позволяют провести четкую демаркацию между генерациями ксеноклапанов, однако каждый из них имеет внутреннюю логику и может быть обоснованно использован в соответствие с имеющимися целями. И если технологический подход позволяет проследить именно эволюцию способов повышения долговечности и эффективности биопротезов, то временнáя стратификация позволяет понять, совокупность каких именно конструктивных вариантов способствовала расширению внедрения биопротезов в способы коррекции клапанной болезни сердца.

Технологически можно выделить следующие поколения биопротезов:

I поколение (ранние разработки). В ранних биопротез-ных клапанах в основном использовались натуральные ткани корня аорты, зафиксированные глутаральдегидом при высоком давлении, такие как нативные (цельные) свиные или бычьи клапаны [19], жесткие нефизиологичные каркасы [19, 20, 32]. Проведенные исследования выявили проблемы с кальцификацией и ограниченную долговечность клапана [33–36].

II поколение (улучшенная конструкция и материалы). В этом поколении биопротезов улучшены методы фиксации (низкое или нулевое давление в сниженных концентрациях глутарового альдегида [37]), усовершенствованы конструкции каркасов (отказ от полипропилена [7]), разработаны комбинированные (составные) конструкции запирательных элементов из нативных створок аортального клапана свиньи для исключения мышечного основания правой створки [38], улучшены методы прекондиционирования ксеноткани [17], появился первый широкий опыт использования ксеноперикарда для конструкции запирательных элементов [39]. Результатом этих инноваций явилась повышенная прочность и снижение частоты первичной тканевой дегенерации по сравнению с более ранними моделями [40].

III поколение (передовые технологии). На этом этапе были внедрены современные физиологичные каркасы, либо полукаркасные и бескаркасные конструкции биопротезов, в том числе с быстрой бесшовной фиксацией. Стало преобладать использование ксеноперикарда для материалов и улучшенные конструкции клапанов, что привело к повышению производительности и долговечности изделий [11, 42]. В ряде обсервационных исследований показана бóльшая долговечность ксеноперикардиальных биопротезов по сравнению с ксеноаортальными при меньшем количестве реопераций [42].Значительное увеличение долговечности клапана и улучшение результатов лечения пациентов были продемонстрированы в рандомизированных исследованиях. Так, в классических сериях T. Bourguignon и соавт. [28, 29] показали более чем 90% свободы от реопераций у реципиентов биопротезов в возрасте 70 лет и старше в сроки, превышающие 15 лет.

IV поколение (перспективные инновации) хирургически имплантируемых биопротезов увидело свет уже в период стремительно набирающих популярность транскатетерных имплантаций биопротезов, которые не являются предметом данной работы, но их появление в широкой клинической практике не могло не оказать влияния и на «классические» клапанные биопротезы. Основными классифицирующими факторами, как и для предыдущих поколений, следует считать применение передовых (и разработку перспективных) ксеногенных материалов (перикарда) для конструкции запирательных элементов и новые конструкции каркасов, адаптированные к перспективе установки в них транскатетерных биопротезов по принципу «клапан-в-клапан» в случае развития дисфункции створочного аппарата [43].

Ожидается, что перспектива использования генетически модифицированных животных без антигена Gal (альфа 1, 3-галактозилтрансфераза ген-нокаут) для изготовления биопротезов поможет снизить проявления или совсем избежать процессов первичной тканевой дегенерации. Такие животные будут обладать генами, которые не будут вызывать воспаление и тромбоз при имплантации клапанов, изготовленных из полученного от них биоматериала. Однако применение этой технологии, несомненно, увеличит стоимость всей цепочки от изготовления до имплантации биологического клапана, которая уже считается дорогостоящей операцией в развивающихся странах [18, 44, 45].

К IV поколению могут быть отнесены биопротезы Avalus (Medtronic) и Inspiris Resilia (Edwards LifeSciences).

Клапан Avalus представляет собой каркасный биопротез, изготовленный из бычьего перикарда, доступный для аортальной позиции. Клапан Inspiris Resilia также является каркасным биопротезом с запирательными элементами из бычьего перикарда и применяется как в аортальной, так и в митральной позиции. Его особенностью является уникальная конструкция каркаса, которая позволяет при его дегенерации и имплантации «клапан-в-клапан» использовать транскатетерный биопротез наибольшего диаметра за счет возможности дополнительного расширения при баллонной дилатации, о чем пойдет речь ниже.

В целом, каркасы хирургически имплантируемых биопротезов IV поколения адаптированы к транскатетерным технологиям «протез-в-протез» для достижения максимального эффекта при повторных процедурах на клапане при дисфункции первично хирургически имплантированного биопротеза. Как отмечалось выше, ярким примером такого подхода может служить биопротез Inspiris Resilia (Edwards LifeSciences) [21], каркас которого имеет зоны запрограммированной деформации в области комиссур и надиров створок, которые способны расширять его под воздействием баллона высокого давления и имплантировать новый биопротез максимально возможного диаметра по технологии «клапан-в-клапан».

Информация о долговечности функционирования новых биопротезов IV поколения крайне скудна. Исследования Avalus PERIGON [46] и Inspiris resilia COMMENCE [47] на сегодняшний день являются самыми крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями, которые оценивали безопасность и эффективность двух новых биопротезов: Avalus (Medtronic) и Inspiris Resilia (Edwards) соответственно. Оба исследования включали пациентов, которым проводилась замена аортального клапана по поводу тяжелого аортального стеноза или регургитации.

Исследование Avalus PERIGON [46] включало 1 118 пациентов со средним периодом наблюдения 3 года. Оно показало, что клапан Avalus был безопасен и эффективен, летальность составляла 1,8%, частота инсульта 1,4%, общее количество клапан-зависимых осложнений 2,4%. В исследовании Inspiris resilia COMMENCE [47] участвовали 694 пациента, а среднее время наблюдения составило 4,3 года. Исследование подтвердило, что биопротез Inspiris Resilia также безопасен и эффективен, частота смертности составляет 1,2%, инсульта 1,6%. При этом уровень клапан-зависимых осложнений оказался существенно ниже (0,1%).

В данных исследованиях продемонстрировано, что у обоих клапанов были схожие гемодинамические характеристики и клинические результаты. Однако было обнаружено, что клапан Inspiris Resilia имеет более низкие показатели парапротезной регургитации. Edwards заявляет, что рассчитывает на бóльшую долговечность своего биопротеза (20–25 лет) с его новой антикальцификационной обработкой Resilia. На данный момент доступны пятилетние результаты применения обоих клапанов, и последующие результаты ожидаются через 10 лет. Результаты этих исследований показывают, что выбор клапана будет зависеть от индивидуальных факторов пациента, таких как его возраст, здоровье и уровень активности.

Однако следует подчеркнуть, что доказательная база о влиянии антикальциевой обработки на долговечность функционирования биопротеза и его свободы от первичной тканевой дегенерации для этого поколения биопротезов также отсутствует.

Другой классифицирующий признак поколений хирургически имплантируемых биопротезов – это их место в мировых трендах коррекции клапанной болезни сердца. Очевидно, что этапными точками здесь могут служить следующие критерии, которые можно условно назвать «перекрестами».

I поколение – это время от момента внедрения в клиническую практику первых биопротезов до так называемого «первого перекреста» – момента, когда совокупное количество имплантируемых биопротезов превысило таковое для механических биопротезов (ориентировочно середина–конец 1990-х) [40].

II поколение охватывает временнȯй промежуток от первого до второго «перекреста» и характеризуется доминированием именно хирургически имплантируемых биопротезов, качество которых обеспечивает их удовлетворительное функционирование даже у пациентов относительно молодого возраста [28, 29]. Так называемый «второй перекрест» характеризуется преобладанием транскатетерных клапанных имплантаций над изолированными хирургическими имплантациями (приблизительно 2015–2016 гг.) либо над всеми клапанными процедурами (приблизительно 2018 г.) (данные регистра EACTS из открытых источников).

III поколение включает период от «второго перекреста» до настоящего времени. Об особенностях конструкций, применяемых в этот временной промежуток биопротезов, было сказано выше. Характеризует этот период относительное уменьшение количества хирургически имплантируемых биопротезов (впрочем, как и механических) и нацеленность на их использование преимущественно для имплантации относительно молодым пациентам с низким хирургическим риском, либо при дисфункции катетерно имплантированных биопротезов в случае невозможности применения транскатетерной технологии «протез-в-протез» [48–50].

Заключение

Несмотря на развитие транскатетерных технологий, хирургически имплантируемые биопротезы будут востребованы в качестве внутрисердечных имплантатов еще длительное время. Необходимы дополнительные разработки в поисках идеального материала, конструкции клапана и большей долговечности. Следует признать, что само понятие «биопротез сердечного клапана» ожидает трансформация, вызванная развитием и внедрением в клиническую практику биоинженерных технологий, которые могут привести к отказу от существующих способов производства и применения биополимеров (забор у животных и фиксация / стерилизация / хранение в глютаровом альдегиде или аналогичном агенте). Появление новых технологий (синтетические, комбинированные биопротезы и клапаны, созданные на основе перспективных технологий тканевой инженерии) также влияют на это понятие, и первые результаты применения тканевых клапанов Edwards и Medtronic нового поколения являются многообещающими.

Синтетические протезы изготавливаются из искусственных материалов, таких как полиуретан или титан. Для них характерны высокая долговечность и низкий риск биологического отторжения, но имеются и недостатки, такие как повышенный риск тромбообразования. Комбинированные протезы сочетают элементы биологических и синтетических материалов для достижения оптимальных свойств гемодинамики и тромборезистентности. Инновационные тканевые и клеточные протезы включают конструкции, созданные из клеток пациента или с использованием биопринтинга. Эти технологии направлены на создание протезов, которые идеально соответствуют анатомии пациента и минимизируют риск отторжения. Такие клапаны, вероятно, будут более прочными, менее склонными вызывать осложнения и более простыми для имплантации.

На распространенность и выбор хирурга и пациента в пользу биопротеза уже сейчас оказывает существенное влияние то, что процедура «клапан-в-клапан» после нескольких лет имплантации тканевого клапана может быть выполнена безопасно. В результате биопротезные клапаны сердца по-прежнему будут вариантом выбора для пациентов с соответствующими заболеваниями.