Дистрибутивный контроль в стабилизации модели инфекционных заболеваний

Стабилизация систем дистрибутивным управлением с обратной связью является одной из важных проблем в приложениях, хотя этому было посвящено сравнительно небольшое количество работ (см., например, [2]). Математические модели содержащие дистрибутивное управление с обратной связью, обычно представляют собой интегро-дифференциальные системы следующего вида:

x / ( t ) + A ( t ) x ( t ) + j s ( t ) C ( 5 ) x ( s ) ds = f ( t ) , x ( t ) e R n , t g [ 0, ^ ) .            (1)

Попробуем объяснить, откуда возникли трудности в изучении этих систем. Традиционный подход к анализу их устойчивости состоит в изучении асимптотических свойств той части системы, которая представлена в виде обыкновенных дифференциальных уравнений, т.е.

x / ( t ) + A ( t ) x ( t ) = f ( t ) , x ( t ) g R n , t g [ 0, ^ ) .                        (2)

Добившись экспоненциальной устойчивости (2), а также оценив стремление к нулю решения x ( t ) , начинают анализировать устойчивость (1). В рамках этого подхода были получены следующие результаты: если система (2) экспоненциально устойчива и имеет соответствующий «запас» устойчивости, а норма интегрального члена

Домошницкий Александр, профессор, заведующий кафедры математики, Ариэль

Бершадская Марина, аспирантка кафедры математики, Ариэль

Волынская Ирина, преподаватель кафедры математики, Ариэль

[ в ( t ) C ( 5 ) ds 0

достаточно мала, то система (1) экспоненциально устойчива.

Применительно к стабилизации с дистрибутивным управлением этот подход оказался бесполезен, поскольку интересен именно случай, когда система (2) неустойчива, и t добавление управления в интегральной форме (т.е. [B (t) C(s) x(s)ds) привело бы нас к устойчивости системы (1). Понятно, что при стабилизации с помощью дистрибутивного управления с обратной связью интегральный член должен, наоборот, быть достаточно большим и «забить» собой неустойчивость системы обыкновенных дифференциальных уравнений. Мы предлагаем здесь простой метод анализа, основанный на сведении интегро-дифференциальных систем к системам обыкновенных дифференциальных уравнений. Идея такого подхода была впервые сформулирована в [4], а затем развита в [1].

В данной статье рассматривается модель для анализа процессов, возникающих при лечении инфекционных заболеваний. Мы сконцентрируем наше внимание на анализе математической модели инфекционных заболеваний, предложенной Г.И. Марчуком [6]. Отметим, что модель отражает основные закономерности функционирования иммунной системы при инфекционных заболеваниях. Эта модель также изучена в недавней работе [12]. Похожая модель рассмотрена в [7, 8], где она использована при анализе противоопухолевого иммунитета. Добавление управления в модель, упомянутую в работе [6], предложено в [3, 10, 11], где объясняется возможность и эффективность появления этого управления. Мы предлагаем дистрибутивный контроль с обратной связью в виде интегрального члена. Наша задача изучить экспоненциальную устойчивость стационарного режима этой системы. С медицинской точки зрения наши результаты можно интерпретировать следующим образом: поддерживая иммунную систему, мы трансформируем состояние организма при инфекционном заболевании в некое стабильное состояние «здорового» организма, и только после достижения этого стабильного состояния мы прекращаем использование соответствующего лекарства, позволяющего удерживать концентрацию антител на более высоком уровне, чем в обычном здоровом организме.

Математическая модель

Рассмотрим модель инфекционных заболеваний, предложенную Г.И. Марчуком в [6]:

dV „

— = в V(t) - уF(t)V(t), dt dC = ^(m )aF (t )V (t) - н.(C (t) - C"),

<

dt dF d^ = pC (t) - pyF (t )V (t) - н fF (t), dm = о V (t) - H mm (t)

dt со следующими начальными условиями:

V (0) = v0, C (0) = C *, F (0) = F *, m (0) = 0.

Здесь β – коэффициент, характеризующий активность антигена; γ – коэффициент, связанный с вероятностью нейтрализации антигена антителами при встрече с ним; ц^ -коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител; рт - коэффициент, обратно пропорциональный времени восстановления органа; рс -коэффициент сокращения клеток плазмы вследствие старения (обратно пропорциональный времени жизни); о - постоянная, соответствующая конкретному заболеванию; р - скорость выработки антител одной плазматической клеткой; V(t) -скорость концентрации антигена; C(t) - концентрация плазматических клеток; F(t) -скорость концентрации антител; C* и F * - концентрация плазмы и антител соответственно; m(t) - относительная характеристика поражения органа-мишени. Предполагается, что в течение определенного периода времени т плазма восстанавливается в результате взаимодействия антигена и антитела с клетками.

В произведение ^( m)aF ( t ) V ( t ) включены следующие множители: а -коэффициент стимуляции иммунной системы. Функция £( m) учитывает разрушение нормального функционирования иммунной системы и задана следующим образом:

1,

*

0 <  m <  m ,

^( m ) = ^ 1 — m

1         * ,

I 1 — m

*

m < m < 1

где m * - максимальная доля клеток, уничтоженная антигенами, при которой нормальное функционирование иммунной системы еще возможно.

Таким образом, £( m ) - непрерывная функция, характеризующая здоровье органа, которая зависит от относительных характеристик организма m . Она неотрицательная и не возрастающая. Функцию m ( t ) можно описать следующим образом:

m (t) = 1 —

1—M (t) 1—M * (t)

где M (t) - характеристика здорового органа (масса или площадь), а M* (t) - соответствующая характеристика здоровой части пораженного органа.

Остановимся подробнее на каждом уравнении в модели (3). Первое уравнение dV .

— = в V (t) — у F (t )V ( t ) dt

представляет собой блок вирусной динамики. Оно описывает изменение концентрации антигенов и включает в себя количество антигена в крови. Концентрация антигена уменьшается в результате взаимодействия с антителами. Иммунный процесс характеризуется антителами, концентрация которых описывается dF следующим уравнением:    = рC(t) — цуF(t)V(t) — р ,F(t). Значение F(t) уменьшается dt                                f в результате взаимодействия и взаимного разрушения с антигенами. Количество клеток антител также уменьшается в результате естественного разрушения. Однако плазма восстанавливает антитела, следовательно, состояние плазмы играет важную роль в иммунном процессе. Поэтому изменение концентрации в плазменной ячейке входит в несколько уравнений системы дифференциальных уравнений.

Принимая во внимание уровень плазмы в здоровом теле и его естественное старение, элемент p_c( C ( t ) — C * ) включен во второе уравнение системы (3).

Второе и третье уравнения представляют блок динамики гуморального иммунного ответа.

dm

Относительно последнего уравнения — = о V(t) - ц m(t) системы (3) можно dt m отметить следующее. Значение m увеличивается со скоростью концентрации антигена V(t). Максимальное значение m равно 1 в случае 100% повреждения органа и равно 0 для полностью здорового органа._Коэффициент цт описывает скорость генерации целевого органа.

В работе [10] предложена базовая математическая модель, учитывающая дискретный контроль иммунного ответа. Функция u = u(t ), характеризующая скорость введения донорских антител, добавлена в правую часть третьего уравнения.

Описание метода и анализ линеаризованной модели в окрестности СТАЦИОНАРНОГО РЕШЕНИЯ

Мы изучаем линеаризованную модель в окрестности стационарного решения. Модифицируя предыдущие модели, мы предлагаем управление в виде

u (t ) = - bj ( F ( s

) e - k ⁽ t ^- s ) ds.

Добавив это управление в третье уравнение, получим следующую систему

Г

— = в V(t) - уF(t)V(t), dt

<

— = ^( m )aF (t - t)V (t -1)9( t - т -10) - pc( C - C *), dt                                            o dF.

= pC(t) - цуF(t)V(t) - p fF(t) + u(t), dm

= O V(t) — Hmm(t), dt где u(t) определяется формулой (5).

Пусть F * - значение концентрации антител здорового тела. Случай F *

>e

Y

рассмотрел Г.И. Марчук в работе [6]. Мы пытаемся рассмотреть «худший» случай, *

когда F < —. Ясно, что в этом случае система не может быть устойчивой в окрестности стационарной точки: V = 0, C = C*, F = F\ m = 0.

После добавления управления u (t) в форме (5) и использования метода приведения систем интегро-дифференциальных уравнений к системам обыкновенных дифференциальных уравнений [1] мы получим следующую систему из пяти уравнений dV _

— = в V (t) - yF (t )V (t), dt

-C = К m )aF (t )V (t) - ц, (C - C'), dt dF

— = p C ⁽ t ) ^- nY ^{F (} t^{)V (} t ) ^- Ц f ^{F (} t ) ⁺ u ⁽ t),

-m = о V(t) - цmm(t), dt

U = = - b ( F ( t ) - F * -s ) - ku ( t ).

Будем линеаризовать эту систему в окрестности стационарного решения:

V = 0, C = C , F = F + е, m = 0, где значения C* и F* описывают здоровое тело. Обозначим ^0 = §(0). С медицинской точки зрения добавление s означает, что контроль стабилизации может быть достигнут в случае использования соответствующего лекарственного средства, позволяющего в течение длительного времени удерживать уровень концентрации антител на более высоком уровне, чем в нормальных условиях здорового организма.

В окрестности стационарного решения мы имеем следующее линейное приближение системы (7):

xp

-X2 = ^oa (F+E) x1 - Ц,x2 , dt

”3 = -nY (F* + e) x + Px2 - Й/хз + x,

dx

— = ° ^Х 1 ^- Ц m x 4 , dt

^x5 = -bx. - kx,, dt          3      5, где обозначаем x, = V, x2 = C - C* x x3 = F -(F* + е), x4 = m, x5 = u.

Тогда решением первого уравнения является функция   x ₁ ( t ) = Ce ^X t ,  где

X = в - y ( F * + е ) , C = v ₀ для начальных условий V ( 0 ) = v ₀.

Первое уравнение системы (9) экспоненциально устойчиво, если и только если л а                                                    в - YF *

.

X <  0 . Тогда мы получим следующее условие для s : s> ------

Y

Для наших исследований устойчивости мы можем записать оставшуюся часть системы (9) в векторной форме:

x ‘ = Ax,

^л dx 2 dt

dx3 "-цс    0     0    0 ^ Л x 2Л dt p   -ц^   0    1 x где x = , A = , x = dx4 0    0   -цm   0 x4 dt V 0    - b    0   - k; V x5 J dx

V dt J

Характеристический полином этой системы имеет вид

	"x + n c	0	0	0   3
p ( x ) = det ( x I - A ) = det	-P 0	x + ц^ 0	0 x + P m	- 1 0    ,
	V 0	b	0	x + k v

P4 (X)=X4 + (ц c +Ц m +Ц f + к )X3 + (ц c ц m +Ц c Ц f +Ц m Ц f + (ц c + ц m +Ц f ) к + b )X 2 +

+ (ц c ц m ц f +(ц c ц f + ц m ц f +Ц c ц m ) k + (Ц c + ц m ) b )X + Ц c Ц mц fk +Ц c Ц mb•

По критерию Рауса–Гурвица система четвертого порядка с характеристическим полиномом p (x) =b x4 + bx3 + b x2 + b x+b(11)

экспоненциально устойчива тогда и только тогда, когда выполняются следующие условия:

b ₀ >  0, b >  0, b ₂ >  0, b ₃ >  0, b ₄ >  0,

*          bb2 - b0b3 > 0,(12)

bbb - b ² b - b₀b ₃ ² >  0.

В нашем случае мы имеем следующие равенства:

b 0 = 1,

• b1 =ц c +ц m +ц f + k, b2 =цcцm +цcц f +цmцf + (цc +цm +ц f ) k + b,

• b3 = цcцmцf + (цcцf + цmц f + цcИm ) k + (цc + ^m ) b, b4 =ц c ц m ц fk + ц c ц mb.

Все параметры в системе (9) положительны. Понятно, что если b > 0 и k > 0, тогда b > 0, b2 > 0, b > 0, b > 0,

bl b2 — b0 b3 = ц 2 ц f + ц 2 ц m + ц2 k + ц c ^f + 2ц c ц f ц m + 2^ c ц f k + ц c ^m + 2ц c 4 mk + ц ck 2 + * +ц/цm + V-fk + цf ^m + 2цf цmk + цfk2 + цmk + цmk2 + цfb + bk > 0

Используя Maple , мы получили, что bb₂b ₃ - b ² b ₄ - b_ob ₃² >  0 также положительное.

Теорема

Пусть выполняются неравенства еу >  в - Y F * , к >  0, b >  0 , тогда стационарное решение (8) системы (7) экспоненциально устойчиво.