Дизайн, молекулярный докинг и анализ «структура–свойство» новых производных комбретастатина А-4

Введение. Одним из наиболее перспективных направлений таргетного подхода к лечению злокаче­ственных новообразований является ингибирование полимеризации тубулина. В связи с этим, целью настоящего исследования является молекулярный дизайн новых производных комбретастатина А-4 для выявления соединений с высокой аффинностью к колхициновому сайту β-тубулина. Материалы и методы. Молекулярный докинг выполнялся в программном комплексе Glide (модуль Schrödinger Maestro). В качестве рецептора использована кристаллографическая структура комплекса тубулина с комбретастатином A4 (PDB ID 5LYJ). Для выявления зависимостей «структура–свойство» были вычислены следующие дескрипторы: количество гидроксильных и метоксильных групп; наличие C=C-связей, циклопропановых и 1,2,5-оксадиазольных колец. ADME характеристики были рассчитаны с использованием ресурса ADMETlab. Результаты исследования. Из 96 рассмотренных соединений 7 молекул продемонстрировали лучшие (более отрицательные) значения GlideScore, чем комбретастатин. Наличие метоксильных групп отрицательно коррелирует со значением GlideScore, внося основной вклад в аффинность за счет гидрофобных взаимодействий с сайтом связывания. Гидроксильные группы также способствует улучшению связывания с мишенью за счет формирования дополнительных водородных связей. Замена двойной связи на циклопропановый фрагмент приводит к получению соединений с сопоставимой аффинностью (GlideScore ≈ – 8,2 ккал/моль). Напротив, оксадиазольные аналоги в среднем демонстрируют худшие показатели связывания. Обсуждение и заключение. Соединения, содержащие цис-алкеновый мостик и комбинацию гидрокси- и метокси-заместителей, продемонстрировали значения GlideScore, превосходящие комбретастатин A-4, что делает их кандидатами для дальнейшего синтеза и экспериментального изучения in vitro.