Длительность холодовой ишемии трансплантата в отдаленном прогнозе ортотопической трансплантации сердца

 УДК 616.12-089.319.843.168-089.17:616-089.811

Kamenskaya O.V., Loginova I.Yu., Klinkova A.S., Alsov S.A., Fomichev A.V., Doronin D.V., Lomivorotov V.V., Chernyavskiy A.M. Duration of graft cold ischemia in long-term follow-up of orthotopic heart transplantation. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(1):74–81.

Развитие информационных технологий в здравоохранении за последние годы, внедрение программы «Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации», утвержденной приказом Минздрава России от 4 июня 2019 г., открыли новые перспективы повышения эффективности органного донорства в Российской Федерации [1]. По данным крупных международных исследований, однолетняя выживаемость после ортотопической трансплантации сердца (ОТС) в настоящее время составляет 85–93%, десятилетняя выживаемость – 69%, что свидетельствует о высоком организационно-методологическом уровне данного вмешательства [2, 3].

В условиях дефицита органов наиболее очевидным и доступным способом увеличения количества донорских органов является использование органов от доноров повышенного риска, дистантного изъятия органов без ущерба для результатов трансплантации [4]. В настоящее время нет единого мнения относительно допустимого времени холодовой ишемии, продолжается изучение особенностей трансплантации сердца с длительной холодовой ишемией трансплантата [3]. По данным некоторых авторов, длительная транспортировка и, соответственно, продленная холодовая ишемия могут стать критическими факторами в сохранении жизнеспособности органа, послеоперационной дисфункции аллограф-та и смерти реципиента [5–7]. Наиболее оптимальной считается длительность холодовой ишемии донорского сердца, не превышающая 240 мин [6, 8]. Однако ряд исследований показали, что время холодовой ишемии не оказывает значимого влияния на результаты ОТС, что требует дальнейшего изучения данного вопроса [3, 9, 10].

Цель исследования: оценка влияния длительности холодовой ишемии трансплантата на долгосрочный прогноз ОТС.

Материал и методы

Проанализированы данные 60 пациентов, которым в период с 2012 г. на базе ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России выполнена ОТС. Исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен локальным этическим комитетом. Критериями исключения из исследования являлись возраст до 18 лет, опорно-двигательные нарушения, затрудняющие выполнение кардиопульмонального нагрузочного теста (КПНТ), отказ от участия в исследовании.

Все пациенты до хирургического лечения были включены в лист ожидания трансплантации сердца, характеризовались терминальной хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, рефрактерной к медикаментозной терапии. Хирургическое вмешательство выполнено в объеме ОТС по биатриальной и бикавальной методикам. Получение и транспортировка органов осуществлялись в соответствии с действующими нормативно-правовыми актами и клиническими рекомендациями.

После ОТС все пациенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую ингибитор кальцинейрина (циклоспорин 4–6 мг/кг/день или такро-лимус 0,05–0,1 мг/кг/день), микофенолат и преднизолон 1 мг/кг/день с постепенным снижением дозы до 0,1– 0,2 мг/кг/день. Целевой уровень циклоспорина составлял 250–300 нг/мл, концентрация такролимуса – 15–20 нг/мл с постепенным снижением терапевтической концентрации в отдаленных сроках после ОТС под контролем клинико-биохимических показателей. Эндомиокардиальная биопсия с иммуногистохимическим анализом выполнялась каждые 10 сут первые 2 мес. после ОТС, однократно через 3 мес. после хирургического вмешательства, далее 1 раз в год.

В анализ данного исследования были включены антропометрические и демографические параметры, ФК стенокардии по классификации NYHA, наличие в анамнезе перенесенных инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, предшествующих кардиохирургических операций, показатели сократительной способности миокарда, наличие сопутствующей патологии, интраоперационные и ранние послеоперационные характеристики ОТС, неблагоприятные исходы, включая дисфункцию трансплантата и летальность. До ОТС и в отдаленном периоде наблюдения оценивали параметры КПНТ и качество жизни по данным опросника SF-36 (суммарные шкалы, характеризующие физический компонент здоровья и психоэмоциональный компонент здоровья).

КПНТ с применением системы эргоспирометрии Oxycon Pro (Jaeger, Германия) проводили при включении пациента в лист ожидания трансплантации сердца и в отдаленном периоде после ОТС при контрольных обследованиях в соответствии с международными стандартами [11]. Для выполнения нагрузочного теста применяли RAMP протокол. Тест продолжали до достижения максимального потребления кислорода или возникновения лимитирующих симптомов, с последующим периодом восстановления. Уровень анаэробного порога определяли по методу V-slope. В анализ включали пороговую мощность нагрузки (Вт), пиковое потребление кислорода (мл/мин/кг), вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO2 slope). С помощью пульсоксиметрии измеряли артериальную сатурацию (%).

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета программ STATISTICA 6.1 (StatSoft, США). Количественные переменные представляли в виде медианы и интерквартильного размаха ( Me ( Q ₂₅; Q ₇₅)), качественные переменные – в виде частоты встречаемости и/или процентного отношения. Оценку влияния длительности ишемии трансплантата на послеоперационные характеристики определяли с помощью логистической регрессии. Данные представлены в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). Значение p < 0,05 считали статистически значимым для всех видов анализа.

Результаты

Исходная характеристика пациентов, включенных в лист ожидания трансплантации сердца, представлена в таблице 1. Большинство пациентов соответствовали III ФК, преобладали пациенты мужского пола. Причиной критической сердечной недостаточности в 60% случаев явилась дилатационная кардиомиопатия, в 40% – прогрессирование ишемической болезни сердца. Длительность нахождения пациентов в листе ожидания ОТС составила 240 (48–376) сут. По жизненным показаниям 8 пациентам в качестве «моста» к ОТС была выполнена установка системы обхода левого желудочка INCOR.

Таблица 1. Исходная характеристика реципиентов

Table 1. Baseline characteristics of recipients

Параметры Parameters

Возраст, лет Age, years

Значение для изучаемой группы ( n = 60) Value for study group ( n = 60)

42 (33– 50)

Пол мужской/женский, n (%)

Sex male/female, n (%)

Индекс массы тела, кг/м2

Body mass index, kg/m2

Функциональный класс по классификации

NYHA:

NYHA class:

• III,    n (%)

• IV,    n ( %)

Сахарный диабет, n (%)

Diabetes mellitus, n (%)

Предшествующая установка INCOR, n (%)

Previous INCOR implantation, n (%)

Предшествующие кардиохирургические вмешательства, n (%)

Previous cardiac surgical intervention, n (%)

Фракция выброса левого желудочка, %

Left ventricular ejection fraction, %

50 (83)/10 (17)

27 (19–33)

39 (65)

21 (35)

3 (5)

8 (13)

23 (38)

22 (19–25)

Окончание табл. 1

End of table 1

Таблица 2. Интраоперационные характеристики и послеоперационный период ортотопической трансплантации сердца

Параметры Parameters	Значение для изучаемой группы ( n = 60) Value for study group ( n = 60)
Фракционное изменение площади правого желудочка, % Right ventricle fractional area change, %	30 (20–38)
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. Pulmonary systolic pressure, mmHg	40 (33–48)
Сердечный индекс, мл/мин/м2 Cardiac index, mL/min/m2	1,7 (1,4–2,0)
Длительность нахождения в листе ожидания, сут Length of stay on the waiting list, days	240 (48–376)
Пиковое потребление кислорода, мл/мин/кг Peak oxygen consumption, mL/min/kg	10 (7,2–12,3)
Вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO2 slope) Ventilator carbon dioxide equivalent (VE/VCO2 slope)	40 (36–51)
Артериальная сатурация, % Arterial saturation, %	95 (93–98)

Уровень качества жизни до ОТС был ниже среднего: по физическому компоненту здоровья опросника SF-36 соответствовал 32 (29–48) баллам, по психоэмоциональному компоненту здоровья – 30 (21–50) баллам.

Характеристики интраоперационного и послеоперационного периодов ОТС представлены в таблице 2. Минимальная длительность холодовой ишемии трансплантат составила 158 мин, максимальная – 430 мин. Ишемия трансплантата более 240 мин зарегистрирована в 25 (42%) случаях. Во всех случаях длительная ишемия трансплантата была обусловлена отдаленным регионом изъятия органа (Красноярский край, Кемеровская область, Алтайский край).

В результате первичной дисфункции трансплантата на госпитальном этапе умер один пациент (длительность ишемии трансплантата – 178 мин). Госпитальная летальность зарегистрирована в 5 случаях, в 4 случаях она не была связана с дисфункцией трансплантата.

В отдаленном периоде наблюдения большинство пациентов соответствовали I–II ФК по классификации NYHA. У двух пациентов развился сахарный диабет, в одном случае – болезнь коронарных сосудов трансплантированного сердца, потребовавшая эндоваскулярного хирургического вмешательства.

На фоне улучшения состояния гемодинамики после ОТС у всех пациентов отмечена высокая толерантность к физическим нагрузкам: пиковое потребление кислорода составило в среднем 17 (14,7–21,0) мл/мин/кг при пороговой мощности нагрузки 100 (90–120) Вт.

Реакция отторжения трансплантата 3А–3Б степени зарегистрирована у одного пациента в течение первого года после ОТС, 2А–2Б степени – у 7 пациентов. Во всех случаях отторжение успешно купировано после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сут в течение 3 сут с последующим контролем эндомиокардиальной биопсии.

Table 2. Intraoperative characteristics and postoperative period of orthotopic heart transplantation

Параметры Parameters	Значение для изучаемой группы (n = 60) Value for study group (n=60)
Длительность ишемии трансплантата, мин Duration of graft ischemia, min	210 (175–340)
Длительность ишемии трансплантата более 240 мин, n (%) Duration of graft ischemia ≥ 240 min, n (%)	25 (42)
Длительность искусственного кровообращения, мин Duration of cardiopulmonary bypass, min	191 (165–240)
Длительность окклюзии аорты, мин Duration of aortic occlusion, min	105 (90–130)
Общая длительность операции, мин Total duration of the operation, min	420 (360–525)
Ранний послеоперационный период Early postoperative period
Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, сут Duration of ICU stay, days	8 (6–10)
Длительность инотропной поддержки, ч Duration of inotropic support, hours	72 (34–96)
Длительность искусственной вентиляции легких > 24 ч, n (%) Mechanical ventilation > 24 h, n (%)	9 (15)
Повторные хирургическое вмешательства, n (%) Repeated surgical interventions, n (%)	8 (13)
Фракция выброса левого желудочка, % Left ventricular ejection fraction, %	59 (45–63)
Фракционное изменение площади правого желудочка, % Right ventricle fractional area change, %	40 (36–45)
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. Pulmonary systolic pressure, mmHg	30 (26–35)
Первичная дисфункция трансплантата, n (%) Primary graft dysfunction, n (%)	8 (13)
30-дневная летальность, n (%) 30-day mortality, n (%)	5 (8)
Отдаленный послеоперационный период Long-term postoperative period
Длительность наблюдения, лет Duration of observation, years	3,0 (1,9–4,8)
Фракция выброса левого желудочка, % Left ventricular ejection fraction, %	65 (63–67)
Фракционное изменение площади правого желудочка, % Right ventricle fractional area change, %	46 (42–52)
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. Pulmonary systolic pressure, mmHg	31 (28–35)
Пиковое потребление кислорода, мл/мин/кг Peak oxygen consumption, ml/min/kg	17 (14,7–21,0)
Вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO2 slope) Ventilator carbon dioxide equivalent (VE/VCO2 slope)	30 (29–36)
Артериальная сатурация, % Arterial saturation, %	96 (95–97)
Летальность, n (%) Mortality, n (%)	8 (13)

Реакция отторжения трансплантата 1А–1Б была зарегистрирована у 6 пациентов и не потребовала радикальной коррекции иммуносупрессивной терапии. Летальность в отдаленном периоде наблюдения не была связана с дисфункцией трансплантата.

Уровень качества жизни по физическому компоненту здоровья опросника SF-36 составил 53 (50–55) балла, по психоэмоциональному компоненту здоровья – 52 (50–56) балла, что соответствует среднему уровню.

При анализе взаимосвязей длительности холодовой ишемии трансплантата с клинико-функциональными характеристиками и исходом ОТС выявлены следующие ассоциации, представленные в таблице 3.

Обращает на себя внимание тот факт, что дистанционное изъятие трансплантата сопровождается увеличением длительности инотропной поддержки в раннем послеоперационном периоде (ОШ 1,15 (1,03–1,34), p = 0,013) без значимого влияния на госпитальную летальность.

Таблица 3. Влияние длительности холодовой ишемии трансплантата на клинико-функциональные характеристики, исход и качество жизни пациентов после ортотопической трансплантации сердца

Table 3. Impact of graft cold ischemia time on the clinical and functional characteristics, outcome and quality of life of patients after orthotopic heart transplantation

Параметры Parameters	Отношение шансов Odds ratio	95% доверительный интервал 95% Confidence interval	p
Возраст, лет Age	0,98	0,76–1,12	0,652
Пол Sex	0,99	0,82–1,05	0,543

Ранний послеоперационный период Early postoperative period

Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии Duration of ICU stay	1,03	0,83–1,25	0,156
Длительность инотропной поддержки Duration of inotropic support	1,15	1,03–1,34	0,013
Длительность искусственной вентиляции легких > 24 ч Mechanical ventilation > 24 h	1,01	0,94–1,58	0,684
Повторные хирургическое вмешательства Repeated surgical interventions	0,96	0,34–1,12	0,722
Первичная дисфункция трансплантата, n (%) Primary graft dysfunction, n (%)	0,79	0,63–1,18	0,681
30-дневная летальность, n (%) 30-day mortality, n (%)	0,89	0,78–1,03	0,382

Отдаленный послеоперационный период Long-term postoperative period

Фракция выброса левого желудочка Left ventricular ejection fraction	1,07	0,92–1,35	0,501
Фракционное изменение площади правого желудочка Right ventricle fractional area change	1,01	0,90–1,29	0,633
Систолическое давление в легочной артерии Pulmonary systolic pressure	0,88	0,74–1,15	0,745
Пиковое потребление кислорода Peak oxygen consumption	0,72	0,62–1,38	0,322
Вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO2 slope) Ventilator carbon dioxide equivalent (VE/VCO2 slope)	0,94	0,87–1,05	0,387
Летальность Mortality	0,96	0,91–1,12	0,874

Отдаленный период наблюдения в изучаемой группе характеризовался высоким уровнем выживаемости (87%) на фоне нормальной сократительной способности миокарда, высокой толерантности к физической нагрузке и уровне качества жизни выше среднего. Длительная холодовая ишемия трансплантата не показала значимого влияния на клинико-функциональные характеристики, исход и качество жизни пациентов в отдаленном периоде наблюдения после ОТС.

Обсуждение

Длительность холодовой ишемии трансплантата зависит от многочисленных географических, логистических и политических факторов. Увеличение ишемического времени более 240 мин, по мнению многих авторов, влияет на жизнеспособность трансплантата и повышает риск неблагоприятного исхода ОТС [5, 6]. Большую значимость в механизмах повреждения аллотрансплантата при этом играют дестабилизация биологических мембран, генерация активных форм кислорода, нарушения электролитного баланса, энергообеспечения, коагуляционного гемостаза, возникающих при гипоксии и последующей реперфузии тканей [7].

Однако ряд исследований последних лет продемонстрировали, что увеличение времени холодовой ишемии не оказывает значимого влияния на ранние и отдаленные результаты ОТС [9, 10]. В том числе описаны случаи предельно длительной ишемии донорского органа с удовлетворительными результатами ОТС [10, 12].

В нашем исследовании проанализированы результаты долгосрочного наблюдения пациентов после ОТС и влияния на них длительности холодовой ишемии транс- плантата. Результаты проведенного исследования показали, что длительная холодовая ишемия аллотрансплантата оказывает неблагоприятное влияние на ранний послеоперационный период после ОТС. Повреждение миокарда при длительной холодовой ишемии и его последующее реперфузионное повреждение привели в изучаемой группе к более длительной инотропной поддержке в раннем послеоперационном периоде. Следует отметить, что госпитальная летальность не показала значимой ассоциации с длительностью ишемии трансплантата, включая случаи, ассоциированные с первичной дисфункцией трансплантата. Эти данные сопоставимы с результатами других авторов [13].

Многочисленные работы показывают повышение толерантности к физической нагрузке, эффективности легочной вентиляции и газообмена после ОТС [14–17]. Однако при анализе влияния длительной ишемии аллотрансплантата авторы, как правило, используют только основные характеристики клинических исходов, такие как реакции отторжения трансплантата, выживаемость [5, 12, 13]. В современных международных рекомендациях не анализируются потенциальные взаимодействия между ишемическим временем аллотрансплантата и характеристиками клинико-функционального состояния организма реципиента, не оценивается роль ишемического времени аллотрансплантата в каких-либо конкретных подгруппах [3].

В нашем исследовании пациенты в отдаленные сроки после ОТС соответствовали преимущественно I–II ФК по классификации NYHA, характеризовались нормальной сократительной способностью миокарда. Не было выявлено различий в частоте развития реакций отторжения трансплантата и выживаемости пациентов. Нами не отмечено влияния длительности холодовой ишемии трансплантата на толерантность к физической нагрузке и другие параметры КПНТ. Уровень пикового потребления кислорода, равный в общей группе 17 (14,7–21,0) мл/мин/кг, и VE/VCO2 slope, равный 30 (29–36), в исследуемой группе свидетельствуют о высокой эффективности ОТС вне зависимости от длительности ишемии аллотрансплантата.

Важной характеристикой эффективности любого вида лечения является качество жизни. В нашем исследовании качество жизни в отдаленные сроки после ОТС не показало значимой взаимосвязи с длительностью ишемии трансплантата и соответствовало уровню выше среднего как по физическому, так и психоэмоциональному компонентам здоровья опросника SF-36.

Полученные данные сопоставимы с результатами крупных исследований. Несмотря на то, что традиционно считается, что увеличение длительности ишемии трансплантата более 240 мин приводит к значительному повышению риска его дисфункции, многие авторы считают, что можно безопасно увеличить порог как минимум до 5 ч без ущерба для результатов ОТС [18]. По данным других авторов, отрицательное значение имеет лишь превышение безопасного временного порога только для аллотрансплантата, полученного от донора старшего возраста, так как из-за возрастных изменений сердце пожилого донора может быть особенно восприимчивым к гипоксическому и реперфузионному повреждению и имеет меньшую способность к регенерации [19]. Кроме того, в будущем роль ишемического времени аллотрансплантата может измениться в результате возможного внедрения новых технологий и перфузионных сред для сохранения донорских органов [20].

Заключение

В проведенном исследовании показано, что длительность холодовой ишемии трансплантата не показала отрицательного влияния на результаты ОТС в отдаленном периоде наблюдения. Изучаемая группа реципиентов характеризовалась высокой выживаемостью, высокой толерантностью к физическим нагрузкам в отдаленные сроки после ОТС.