Фактор роста эндотелия сосудов в качестве потенциального маркера субклинического поражения органов, опосредованного артериальной гипертонией



Бессимптомно протекающая гипертоническая болезнь (ГБ) - ключевой фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 2]. Европейским обществом кардиологов (ESC) и Европейским обществом по гипертонии (ESH) в Рекомендациях по лечению пациентов с артериальной гипертонией (АГ) 2007 г.

был предложен термин «субклиническое поражение органов-мишеней», раннее выявление и своевременная коррекция которого предотвращают прогрессирование заболевания и подвергают его обратному развитию, обеспечивая снижение риска осложнений, преждевременной инвалидизации и смертности у больных ГБ [3].

Эндотелиальная дисфункция, представляющая собой хронический дисбаланс между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, играет роль ведущего патогенетического механизма ГБ [1, 4, 5]. Истощение и извращение дилатирующей способности эндотелия с преимущественным ответом на обычные стимулы вазоконстрикцией и пролиферацией сопровождаются ремоделированием сосудистой стенки и нарушением процессов ангиогенеза [1, 5-7], ускоряя развитие атеросклероза и ишемическо-го/реперфузионного поражения [1, 5].

Атеросклероз и ишемическое/реперфузионное повреждение относят к процессам патологического ангиогенеза [4, 8, 9]. Фактор роста эндотелия сосудов, или VEGF-A, в литературе и далее упоминаемый как VEGF, входит в наиболее изученную группу проангиогенных факторов [4, 5, 10-12]. Среди многочисленных представителей семейства VEGF он является наиболее изученным и сильным стимулятором ангиогенеза [4, 8, 10, 13–18], что позволяет рассматривать его в качестве потенциального маркера субклинического поражения органов, опосредованного гипертонией (ПООГ), у больных ГБ.

Пептид семейства белков с цистеиновой петлей VEGF был выделен N. Ferrara и соавт. в 1989 г. [8, 13, 16, 19, 20]. Он стимулирует миграцию, пролиферацию и адгезию эндотелиальных клеток, формирует капилляроподобные структуры в трехмерных гелях [4, 5, 8, 13, 21]. Указанный пептид секретируется эндотелиальными, гладкомышечными, макрофагальными, фибробластными, тромбоцитарными, нейтрофильными и опухолевыми клетками [8, 11, 18].

Ген VEGF локализуется на коротком плече шестой хромосомы и состоит из восьми экзонов, в результате сплайсинга которых VEGF образует изоформы с разным числом аминокислот, составляющих белок [4, 13, 17, 22–24]: VEGF121 и VEGF165 считаются наиболее распространенными [4, 13, 24].

К рецепторам VEGF относят IV класс рецепторных киназ: VEGFR1 (Flt-1), VEGFR2 (KDR, Flk-1) и VEGFR3 (Fit-4) [4, 5,8,10,11], локализующихся преимущественно в эндотелиальных клетках, в меньшем количестве - в мегакариоцитах, моноцитах, нейронах, стволовых гемопоэтических и опухолевых клетках [4, 11, 25].

VEGFR1 связывается с лигандом и димеризуется. Он не оказывает стимулирующего действия на пролиферацию эндотелия [4]. Его функция мало изучена: предполагается, что он, как и его растворимая форма sVEGFR1, препятствует соединению VEGF и VEGFR2, блокирует каскад внутриклеточных реакций, снижает сосудистую проницаемость, уменьшает воспаление и ангиогенез [4, 10, 11, 25, 26].

VEGFR2 - основной рецептор, осуществляющий передачу активационного сигнала [5, 10, 25, 26]. Взаимодействуя с VEGF, он фосфорилируется и стимулирует протеин-киназные сигнальные пути внутри клетки [5], рисунок 1.

Активация VEGFR2 увеличивает пролиферацию, миграцию и дифференциацию эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, поддерживает провоспалительные сдвиги, ассоциированные с неоангиогенезом и атеросклерозом, мобилизует эндотелиальные клетки-предшественницы костного мозга [4, 5, 8, 11,

Сосудистый тонус Vascular tone

PGI synthase

Синтез ДНК DNA synthesis

Целостность эндотелия

Integrity of the endothelium and its function

Ангиогенез

Angiogenesis хххххх

Экспрессия генов Gene expression

Выживаемость Survival

Ras-Raf-MEK

Рис. 1. Взаимодействие рецепторов VEGFR2 с лигандом и сигнальные пути, реализуемые им

Примечание: NO - оксид азота, PGI2 - простациклин, PGI-cин-таза – простациклин синтаза, eNOS – эндотелиальная синтаза оксида азота, PLCγ – фосфолипаза Cγ, IP2 – инозитолтрифосфат, PKC - протеинкиназа C, ERK1/2 - киназа, регулируемая внеклеточными стимулами, p38, MAPK – митоген-активируемая протеинкиназа, PI3-K фосфоинозитид-3-киназа, Akt – протеинкиназа B, СОХ-1 - циклооксигеназа 1, PLA2 - фосфолипаза-2, Ras-; Raf cигнальные белки, MEK – киназа MAPK/ERK. Fig. 1. Interaction of VEGFR-2 with ligand and the associated signaling pathways

Note: NO - nitric oxide; PGI2 - prostacycline; PGI synthase - prostacycline synthase; eNOS – endothelial nitric oxide synthase; PLCγ – phospholipase Cγ; IP2 – inositoltriphosphate; PKC – protein kinase C; ERK1/2 - extracellular signal-regulated kinase; p38, MAPK - mitogen-activated protein kinase; PI3-K – phosphoinositide-3-kinase;

Akt - protein kinase B; СОХ-1 - cyclooxygenase 1; PLA2 - phospholipase-2; Ras, Raf – signaling proteins; MEK – mitogen-activated protein kinase (MAPK/ERK).

• 23,    25, 27, 28]. VEGFR3 участвует в стимуляции лимфоге-неза и является рецептором других изоформ семейства VEGF: VEGF-C и VEGF-D [4, 10, 11]. VEGF и его рецепторы участвуют в формировании сердечно-сосудистой системы в эмбриогенезе и раннем постнатальном периоде: гомозиготные мутации рецепторов, избыток/недостаток VEGF приводят к смерти эмбриона в результате нарушения процессов ангиогенеза и васкулогенеза, что было доказано экспериментальными исследованиями на животных [4].

Во взрослом организме VEGF экспрессируется практически всеми васкуляризованными тканями, что предполагает его участие в поддержании общего сосудистого гомеостаза [5]. Считается, что VEGF необходим для осуществления васкулопротективных эффектов: выживания и формирования эндотелиальных клеток; продукции оксида азота и простациклина, выражаемых вазодилатацией, антитромбозом и подавлением пролиферации гладкомышечных клеток; активизации хемотаксиса и поддержания провоспалительных сдвигов, включая атеросклероз [4, 5, 8, 12, 13, 22, 29, 30].

Гипоксия, воспаление, трансформация структуры клеток под действием механических сил, действие вазоактивных гормонов ангиотензина II и вазопрессина – основные инициирующие продукцию VEGF факторы [4, 5, 8, 18, 25, 28].

Гипоксия стабилизирует фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1α) и образующий с HIF-1βb комплекс, который связывается с регионом гена VEGF и повышает его экспрессию: стимуляция образования VEGF сопровождается независимым повышением экспрессии VEGFR1 и VEGFR2 [4, 28]. Хроническая гипоксия вызывает не только повышение экспрессии VEGF, но и способствует росту плотности капилляров и снижению артериального давления (АД) [4].

Физическая нагрузка усиливает кровоток, напряжение сдвига и трансформацию эндотелиальных клеток. Повышение напряжения сдвига, или силы, прикладываемой к верхнему слою ламинарно текущей жидкости, вызывающей смещение нижележащих слоев относительно друг друга в направлении прикладываемой силы, запускает инвагина-ционный ангиогенез: экстрацеллюлярный матрикс внедряется в просвет микрососуда и расщепляется по его длине. Миграция эндотелиальных клеток в экстраваскулярное пространство при тканевой гипоксии способствует формированию новых капилляров со своей мембраной и перицитами путем почкования [11]. Обе формы ангиогенеза сопровождаются повышением концентрации VEGF и VEGFR2.

VEGF участвует не только в формировании нормальных сосудов, но и в их созревании и выживании, а также регуляции АД. Длительное снижение концентрации или блокада взаимодействия VEGF с рецепторами сопровождаются ухудшением выживаемости эндотелиальных клеток, уменьшением терминальных артериол и капилляров тканей, повышением АД [4, 5]. Инфузия VEGF за счет вазодилатации и рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений снижает АД [4, 5, 31, 32].

Генетические исследования подтверждают участие VEGF в патогенезе ГБ и ПООГ [4, 5, 32–34]: носительство аллеля 116A в области промотора гена VEGF взаимосвязано с развитием ГБ, микроальбуминурии и микрососу-дистых осложнений [5, 33, 34].

У больных ГБ отмечается снижение плотности микрососудов и их недостаточный рост [4, 5, 12, 35–37], что может быть связано с их деструкцией или недостаточным ангиогенезом. Учитывая cтимулирующую ангиогенез роль VEGF, можно предположить уменьшение его экспрессии или увеличение концентрации его антагониста sVEGFR1. Однако клиническими и экспериментальными исследованиями выявлено повышение концентраций VEGF, коррелирующее с величиной АД, шкалой сердечно-сосудистого риска, ранним микрососудистым поражением и ПООГ [4, 5, 12, 37].

• У больных ГБ увеличение концентрации VEGF взаимосвязано с механическим воздействием на мезангиальные клетки и взаимодействием ангиотензина II с