Факторный анализ биохимических и клинических показателей асептического некроза головки бедренной кости

Изучение патогенеза и улучшение диагностики асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) является одной из актуальных проблем восстановительной ортопедии. АНГБК является полиэ-тилогичным заболеванием, при котором происходит локальное усиление резорбтивной активности остеокластов и угнетение активности мезенхимальных клеток и остеобластов, что приводит к значительной потере костной ткани. Одновременно снижаются прочностные свойства отдельных трабекул, наблюдается накопление микропереломов, что вызывает механическое сдавление венозного русла и приводит к ишемии и артериальному стазу с последующей импрессионной деформацией головки бедренной кости и выраженным нарушением функции сустава [1, 2].

Выделяют следующие основные факторы развития АНГБК: травматические повреждения тазобедренного сустава и оперативные вмешательства на нем, аутоиммунные патологии, длительное лечение стероидами, курение, алкоголизм. Среди значимых факторов риска развития АНГБК следует отметить такие состояния как дисплазии тазобедренных суставов, метаболические за- болевания костной ткани, коагулопатии, панкреатит, гиперлипидемии, хронические заболевания печени, воздействие ионизирующей радиации, проведение лучевой и химиотерапии, генетические аномалии и др. В то же время отмечается высокая частота идиопатических форм АНГБК (40–50 % случаев). При этом важно отметить то обстоятельство, что, несмотря на разнообразие этиологии, клинические проявления АНГБК сходны [3–5].

Усиление резорбции костной ткани в очаге поражения многими исследователями рассматривается как возможный ключевой механизм патогенеза АНГБК [6–10]. В данной связи нам представляется перспективным исследование маркеров костной резорбции и ремоделирования как диагностического критерия АНГБК.

Целью исследования являлось выявление связи некоторых биохимических показателей метаболизма костной ткани, отражающих процесс ремоделирования, с клинической характеристикой остеонекротического процесса (прежде всего, возраст, пол, T- и Z-критерии), особо уделяя внимание оценке степени дефицита витамина Д в исследованных группах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего в клинико-биохимическое исследование было включено 195 человек с верифицированным диагнозом «асептический некроз головки бедренной кости различной стадии», ранее не получавших препаратов витамина Д.

Клинические исследования были проведены в клинике ООО «Медицинский центр ХуанДи» (Москва) у всех 195 пациентов с АНГБК, среди которых 87 мужчин и 108 женщин. Средний возраст женщин 55,98 ± 1,23 года, мужчин 54,31 ± 1,31 года (табл. 1). У обследованных пациентов фиксировались следующие основные клинические параметры: антропометрические показатели, возраст, пол, денситометрические T- и Z-критерии. Клинический диагноз асептического некроза и остеопороза устанавливался, исходя из анамнеза: сведения о травмах, дисплазиях суставов, наличии низкоэнергетических переломов у пациента или у родителей, системных заболеваниях, болезнях крови, стрессах, физических перегрузках, злоупотребление алкоголем, курение, rлюкoкoртикoстeрoидная терапия, непереносимость молочных продуктов; у женщин – длительность постменопаузального периода, у мужчин – наличие проблем, связанных с низким уровнем тестостерона.

Функциональное состояние суставов оценивалось по анкете Harris Hip score. Денситометрию проводили при помощи ультразвукового денситометра "Sunlight MiniOmni" (BeamMed.LTD, Израиль) на лучевой кости и проксимальной фаланге III пальца недоминантной руки. Результаты денситометрии выражали в виде Т- и Z-критериев. Рентгенологические исследования проводились методом рентгенографии тазобедренного сустава в трех проекциях (на спине, на животе, отведение по Лаунштейну), компьютерной и магниторезонансной томографии.

Исследование биохимических показателей проводили в лаборатории ООО «Гемоте ст» (Москва). На анализаторе Cobas 8000 (Roche, Германия) в сыворотке крови определяли содержание некоторых показателей ко стного метаболизма, таких как кальций общий (методом фотометрии), кальций ионизированный (на ионселективных электродах); паратгормон, остеокальцин, С-концевые телопептиды коллагена I типа (Beta-Cross laps) – методом электрохемилюминесценции на анализаторе Сobas 8000 (Roche, Германия); метаболиты витамина Д (1,25(OH)2D и 25(OH)D) – методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе Agilent 1200 (Makron, Германия); дезоксипиридинолин (ДПИД) в моче – методом хемилюминесценции на анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США). Степень дефицита витамина Д определяли согласно критериям, принятым Российской Ассоциацией Эндокринологов.

Для установления внутренней взаимосвязи между биохимическими показателями минерального обмена и клинической характеристикой остеонекротического процесса, а также для определения числа факторов, вызывающих изменение этих показателей, нами был проведен факторный анализ. Учитывали факторы, факторные нагрузки которых превышали по модулю 0,300. Статистический анализ данных проводили с помощью программных пакетов WinPepi (http://www. и MicrOsiris .

Матрица исходных данных включала клинические параметры: пол, возраст, T- и Z-критерии и биохимические показатели, перечисленные выше. При проведении факторного анализа рассчитывали корреляционные коэффициенты Пирсона между рассматриваемыми признаками. При выделении факторов использовали метод главных компонент и варимакс вращение. При определении количества факторов выбирали факторы с факторной нагрузкой, превышающей 1.

Выраженность степени дефицита витамина Д у пациентов с АНГБК

Таблица 1

Степень дефицита витамина Д	Всего чел. (%)	Мужчины, чел. (%)	Женщины, чел. (%)
Дефицит витамина Д (< 20 нг/мл)	47 (24,1 %)	16 (18,4 %)	31 (28,7 %)
Недостаточность витамина Д (≥ 20 и < 30 нг/мл)	89 (45,6 %)	46 (52,9 %)	43 (39,8 %)
Адекватные уровни витамина Д (≥ 30 нг/мл)	59 (30,3 %)	25 (28,7 %)	34 (31,5 %)
Итого	195 (100 %)	87 (100 %)	108 (100 %)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ содержания 25(ОН)D показал, что у большинства обследованных лиц (69,7 %) наблюдается недостаточность витамина Д различной степени тяжести (табл. 1). Установлена большая распространенность недостаточности витамина среди мужчин – 71,2 %, по сравнению с женщинами – 68,5 % (р = 0,02), но при этом снижение уровня витамина Д менее 20 нг/мл в большей степени наблюдалось у женщин – 28,7 %, по сравнению с мужчинами – 18,4 % (р < 0,05). Среднее содержание витамина Д у женщин (26,4 ± 0,99 нг/мл) и мужчин (26,7 ± 1,05 нг/мл) не различалось (р > 0,05), но было ниже принятого оптимального уровня (≥ 30нг/мл). Минимальный и максимальный уровень 25(ОН)D составил, соответственно, у женщин 3 нг/мл и 55,21 нг/мл и у мужчин 9,42 нг/мл и 58,15 нг/мл. Кроме того (табл. 2), недостаточная обеспеченность витамином Д женщин в до- и постменопаузальном периоде оказалась практически равной – 68% и 68,7% (р = 0,26). У мужчин старше 50 лет отмечается такая же тенденция: Д-дефицит встречается у 64,6 % мужчин до 50 лет и у 75,9 % после 50 лет (р = 0,12).

По результатам факторного анализа было выделено 5 факторов, определяющих исследуемые признаки на 82,9 % и 79,8 % женщин и мужчин соответственно.

Результаты факторного анализа взаимосвязи биохимических показателей сыворотки крови и мочи с клинической характеристикой АНГБК представлены в таблице 3.

При ранжировании биохимических показателей по частоте связей с клиническими характеристиками у женщин наиболее значимыми явились показатели содержания Ca2+, (25OH)D и 1,25(OH)2D, у мужчин – паратгормона, остеокальцина и ДПИД. Из клинических характеристик (табл. 3) наиболее связанным с биохимическими показателями оказался возраст у женщин. В данном случае возраст коррелирует с содержанием Ca2+, Ca, паратгормона, ДПИД.

Анализ выделенных факторов в группе женщин позволяет предположить, что первый фактор с факторной нагрузкой 2,445 ассоциирован с показателем минеральной плотности костной ткани, поскольку имеется сильная прямая причинно-следственная связь таких показателей денситометрии как T-критерий (+0,936) и Z-критерий (+0,932) и слабая обратная связь с концентрацией ионизированного кальция (-0,350) и возрастом (-0,329). Можно предположить, что данный фактор обусловлен биологическими особенностями и возрастза-висимыми изменениями женского организма (пременопауза, менопауза).

Таблица 2

Выраженность степени дефицита витамина Д у пациентов с АНГБК в зависимости от возраста

Степень дефицита витамина Д	Женщины до 50 лет, чел. (%)	Женщины 50 лет и старше, чел. (%)	Мужчины до 50 лет, чел. (%)	Мужчины 50 лет и старше, чел. (%)
Выраженный дефицит витамина Д (< 10 нг/мл)	1 (4 %)	1 (1,2 %)	1 (3 %)	0 (0 %)
Дефицит витамина Д (< 20 нг/мл)	7 (28 %)	22 (26,5 %)	5 (15,2 %)	10 (18,5 %)
Недостаточность витамина Д (> 20 и < 30 нг/мл)	9 (36 %)	34 (41 %)	15 (45,5 %)	31 (57,4 %)
Адекватные уровни витамина Д (> 30 нг/мл)	8 (32 %)	26 (31,3 %)	12 (36,4 %)	13 (24,1 %)
Итого	25 (100 %)	83 (100 %)	33 (100 %)	54 (100 %)

Таблица 3

Факторные нагрузки лабораторно-клинических показателей в группах женщин и мужчин с диагнозом АНГБК

Показатель	Женщины					Мужчины
	Фактор					Фактор
	I	II	III	IV	V	I	II	III	IV	V
Возраст	-0,329			0,624	0,490				0,727
T-критерий	0,936					0,972
Z-критерий	0,932					0,974
(25OH)D		-0,299	0,844				0,790
1,25(OH)2D		0,315	0,784				0,849
β -CrossLaps		0,795								0,846
Ca2+	-0,350	0,555	-0,365					-0,765
Ca					0,852				-0,796
Паратгормон				0,595			-0,478	0,568	0,336
Остеокальцин		0,856						-0,508		0,672
ДПИД				-0,759				0,419		0,382
Выделенные дисперсии (в %)	24,45	20,87	15,19	11,65	10,70	22,12	18,44	14,81	13,92	10,50

Примечание: факторные нагрузки признаков, значения которых не превышают по модулю 0,300, не показаны.

Второй, менее значимый компонент (факторная нагрузка 2,087), имеет сильную прямую корреляцию с маркерами остеогенеза костной ткани – остеокальцина (+0,856) и резорбции β -CrossLaps (+0,795) и менее сильную с содержанием ионизированного кальция (+0,555) и 1,25(OH)2D (+0,315). Данный фактор, на наш взгляд, отражает баланс остеогенеза и резорбции.

Третий компонент с факторной нагрузкой 1,519 включает сильные прямые корреляции значений содержания 25(OH)D (+0,884) и 1,25 (OH)2D (+0,784) и обратную – с уровнем ионизированного кальция (-0,365). Данный фактор, по-видимому, отражает процессы остеогенеза.

Четвертый фактор с нагрузкой 1,165 включает в себя показатели резорбции костной ткани с сильной отрицательной корреляцией содержания дезоксипири-динолина в моче DPID (– 0,759) на фоне увеличения возраста (+0,624) и повышения концентрации паратгормона (+0,595). Нами это трактуется как возрастной фактор женской группы, характеризующий преобладание процессов образования кости над резорбцией на фоне повышения уровней паратгормона.

Пятый фактор с положительной нагрузкой 1,070 включает в себя положительную взаимосвязь между содержанием общего Ca в крови (+0,852) и возрастом (+0,490) и определяется нами как фактор возрастной резорбции (утрата кальция) повышение уровня кальция в крови с возрастом.

По результатам факторного анализа параметров мужчин установлено, что первый наиболее значимый фактор (факторная нагрузка 2,212) имеет сильные положительные ассоциации по признакам минераль- ной плотности костной ткани: T-критерий (+0,972) и Z-критерий (+0,973). Соответственно, данный фактор отражает характеристику функционального состояния костной ткани: с увеличением данных показателей снижается минеральная плотность костной ткани.

Второй, менее значимый компонент (факторная нагрузка 1,844), включает зависимость (сильные положительные ассоциации) повышения концентрации метаболитов витамина Д: 1,25 (OH)2D (+0,849) и 25(OH) D (+0,790) с одновременным снижением концентрации паратгормона (отрицательная ассоциация средней силы: -0,478). На наш взгляд, эти изменения характеризуют повышение содержания метаболитов витамина Д параллельно со снижением концентрации паратгормона и нами оцениваются как фактор остеогенеза.

Третий компонент с факторной нагрузкой 1,481 включает в себя взаимозависимость снижения содержания Ca2+ в крови (-0,765) и остеокальцина (-0,508) с повышением уровней паратгормона (+0,568) и экскреции ДПИД (+0,419). Как нам представляется, данный фактор отражает процессы резорбции.

Четвертый фактор с нагрузкой (1,392) включает в себя возраст (+0,727) и содержание Ca в крови (-0,796). С увеличением возраста у мужчин с АНГБК наблюдается снижение концентрации кальция в крови. В данном случае фактор нами также ассоциирован с возрастной резорбцией.

Пятый фактор с положительной нагрузкой 1,050 включает в себя тенденцию повышения содержания β -CrossLaps в крови (+0,846) параллельно с повышением уровней остеокальцина (+0,672) и ДПИД (+0,382) и нами трактуется как фактор резорбции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в ходе проведенного исследования среди лиц с диагнозом «асептический некроз головки бедренной кости» у 69,7 % выявлена недостаточность витамина Д различной степени тяжести. Распространенность недостаточности витамина среди мужчин (71,2 %) оказалась больше, чем у женщин (68,5 %) (р = 0,02), но при этом снижение уровня витамина Д менее 20 нг/мл в большей степени наблюдалось у женщин – 28,7 %, по сравнению с мужчинами – 18,4 % (р < 0,05). Среднее содержание витамина Д составило у женщин 26,5 нг/мл, у мужчин 26,7 нг/мл, что ниже принятого оптимального уровня (> 30нг/мл). Кроме того, недостаточная обеспеченность витамином Д женщин в до- и постменопаузальном периоде оказалась практической равной – 68 % и 68,7 % (р = 0,26). У мужчин старше 50 лет отмечается такая же тенденция: Д-дефицит встречается у 64,6 % мужчин до 50 лет и у 75,9 % после 50 лет (р = 0,12).

Наиболее значимыми по частоте связей с клиническими характеристиками (возраст, показатели денси- тометрии – T-критерий, Z-критерий) явились биохимические показатели – Ca2+, (25OH)D и 1,25(OH)2D у женщин и паратгормона, остеокальцина, ДПИД у мужчин. В группе женщин из клинических характеристик наиболее связанным с рядом биохимических показателей (Ca2+, Ca, паратгормон, ДПИД) оказался возраст. На наш взгляд, это обусловлено биологическими особенностями старения женского организма (менопауза, остеопороз).

Таким образом, проведение факторного анализа позволило выявить ряд ключевых биохимических показателей, находящихся в тесной взаимосвязи с основными параметрами клинической характеристики АНГБК (возраст, показатели денситометрии – T-критерий, Z-критерий) с учетом гендерной принадлежности пациентов. Оценка указанных ключевых биохимических параметров позволяет сократить материальные и временные затраты при проведении оценки метаболических нарушений на разных этапах реабилитации и обосновывать рациональную тактику лечения.