Факторы кардиоваскулярного риска и артериальная ригидность у пациентов с язвенным колитом

¹Введение. Язвенный колит (ЯК) — воспалительное заболевание кишечника, часто ассоциированное с венозной патологией, как тромбоз глубоких вен или тромбоз воротной вены [1]. Принципиальными отличиями неспецифического иммунного воспаления стенки кишки при ЯК от аналогичного процесса в любом другом органе являются прогрессирующее снижение перфузии слизистой оболочки кишки с развитием ишемии и ремоделирования сосудистого русла и, как следствие, дисфункция эндотелия, а также феномен гиперкоагуляции [2]. Риск венозных тромбоэмболий у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника достаточно изучен [2], тогда как вопрос о риске ишемических сосудистых событий остается открытым. В мета-анализах последних лет продемонстрировано, что пациенты с ЯК имеют более высокий риск развития ИБС и сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с контролем, данная связь более характерна для женщин [3, 4].

В настоящее время убедительно доказано, что системное хроническое воспаление сопряжено с повышением риска острых артериальных событий [5], однако непосредственная связь сердечно-сосудистых событий с ЯК не определена. Высокий уровень цитокинов, С-реактивного белка и провоспали-тельных цитокинов при ЯК может способствовать эндотелиальной дисфункции (ЭД) [6]. Нарушения функционирования эндотелия — один из важнейших этапов развития атеросклеротического процесса [7], что позволяет рассматривать ЭД в качестве одного из важнейших факторов, приводящих к развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии среди пациентов с ЯК.

Кроме того, сам кишечник может оказывать влияние на атерогенез через микробиоту, продукты жизнедеятельности которой проникают из воспаленной слизистой оболочки через нарушенный барьер в циркуляторное русло, способствуя активации иммунных и эндотелиальных клеток, триггеров возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии [8].

Имеющиеся исследования определения маркеров ЭД при ЯК немногочисленны и требуют дальнейшего изучения для формирования единого алгоритма ведения и обследования больных.

Цель: оценить факторы кардиоваскулярного риска и артериальной жесткости у пациентов с ЯК без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний.

Материал и методы. Обследованы 76 пациентов с ЯК в период ремиссии (мужчины 31 человек (40,8%); средний возраст 46,1±4,3 года). Группу сравнения составили 40 пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) (мужчин 17 человек (42,5%); средний возраст 46,3±5,2 года). В контрольную группу вошли 25 практически здоровых лиц (мужчин 10 человек (40%); средний возраст 45,2±5,7 года).

Диагноз «язвенный колит» установлен в соответствии с Клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых больных ЯК (2013) на основании клинических данных, характерной эндоскопической картины, результатов гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки толстой кишки, выполненных во время пребывания пациентов в период обострения в стационаре. Диагноз «синдром раздраженного кишечника» установлен в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра (2016).

Критерии включения пациентов в исследование: наличие установленного диагноза ЯК; возраст пациентов от 40 до 60 лет; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: осложненное, непрерывное течение ЯК; применение системных глюкокортикостероидов в течение месяца до обследования; прием иммуносупрессоров и биологических препаратов; онкологические заболевания; сахарный диабет и верифицированные заболевания сердечно-сосудистой системы; острые или активные хронические заболевания инфекционного генеза; беременность; отказ пациента от участия в исследовании.

Преимущественное число больных ЯК (56 пациентов, или 73,7%) в качестве базисного препарата получали салазопрепараты, 20 пациентов (2б,3%) — топические глюкокортикостероиды.

У всех обследованных проводили детальное изучение жалоб и анамнеза (длительность заболе-

Таблица 1

Факторы кардиоваскулярного риска пациентов с язвенным колитом и синдромом раздраженного кишечника

Показатель	Группы обследованных лиц
	практически здоровые, n=25	пациенты с СРК, n=40	пациенты с ЯК, n=76
Возраст (годы), M±SD	45,2±5,7	46,3±5,2	46,1±4,3
Мужчины, n (%)	10 (40)	17 (42,5)	31 (40,8)
ИМТ (кг/м2), M±SD	23,7±2,8	24,0±3,3	22,6±2,9
ОТ (см), M±SD	77,4±6,5	84,2 ±8,6	80,4±9,5
Наличие АГ, n (%)	0	10 (25)	22 (28,9)
Курение, n (%)	2 (8,0)	12 (30) *	26 (34,2) *
Семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, n (%)	7 (28,0)	13 (32,5)	27 (35,5)
ОХ (ммоль/л), M±SD	4,8±0,5	5,0±0,9	5,3±0,8
ХС ЛПНП (ммоль/л), M±SD	2,3±0,4	2,8±0,7	3,2±0,4*
ХС ЛПВП (ммоль/л), M±SD	1,6±0,2	1,5±0,3	1,4±0,2*#
ТГ (ммоль/л), M±SD	1,3±0,2	1,5±0,4	1,4±0,2
СРБ (мг/л), M±SD	2,6±0,4	3,0±0,7	5,3±1,6*#
Индекс SCORE (%), Me [25%; 75%]	0,2 [0,05; 1,65]	0,4 [0,05; 2,05]	0,6 [0,05; 2,15] *
Высокий риск (>5%) фатальных сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет, n (%)	2 (8,0)	4 (10,0)	9 (11,8)

Примечание: данные представлены в виде M±SD и Ме (25%; 75%); * — статистически значимые различия показателей в группах пациентов с СРК и ЯК с показателями у практически здоровых лиц; # — статистически значимые различия показателей в группе пациентов с СРК с показателями у пациентов с ЯК; ИМТ — индекс массы тела; ОТ — - окружность талии; АГ — артериальная гипертония; ОХ — общий холестерин; ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ТГ — триглицериды; СРБ — С-реактивный белок.

вания, предшествующая лекарственная терапия), оценивали показатели общеклинических параметров крови, уровень С-реактивного белка высокочувствительным методом, липиды крови. Рассчитывали 10-летний риск фатальных сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE (Systemic CorOnary Risk Evaluation). Риск фатальных осложнений по шкале SCORE считали низким, если он был меньше 5%, высоким — при значении индекса от 5 до 10%, очень высоким при значениях более 10% [9]. Расчеты производили с применением электронных калькуляторов, предоставленных на сайте Российского общества кардиологов.

Выполняли комплексное исследование функционального состояния эндотелия с оценкой его вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезивной функций. Эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии определяли с использованием пробы с реактивной гиперемией. Если увеличение ее диаметра плечевой артерии было близким к 10% и более от исходных значений, то пробу считали положительной. О вазоконстрикторной функции эндотелия судили по концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1), об адгезивной — по содержанию молекул межклеточной адгезии (sICAM-1, sVCAM-1) в плазме крови, полученной натощак. Исследование выполняли иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы Bender Medsystems (Австрия).

Всем больным проводили суточное мониторирование артериальной ригидности осциллографическим методом с использованием аппарата BPLab МнСДП-2 (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород, Россия) с программным обеспечением Vasotens. Определяли следующие показатели: скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) в аорте, время распространения отраженной волны (RWTT), индекс аугментации (ИА), индекс ригидности сосудов (ASI), амбулаторный индекс жесткости артерий (AASI), максимальную скорость нарастания артериального давления (dP/dt) max.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistic 17. При нормальном распределении изучаемые количественные признаки представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD), при ненормальном распределении — в виде медианы и интерквартильного интервала [Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль)]. Нормальный характер распределения числовых данных подтверждали с помощью критерия Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. Для независимых групп достоверность различий при нормальном распределении оценивалась по t-критерию Стьюдента. В случае неравномерности распределения данных, а также в малочисленных выборках при сравнении средних значений использовали непараметрический U-критерий Манн — Уитни, для сравнения зависимых переменных — критерий Уилкоксона. Для выявления существующих различий по качественным признакам применяли точный критерий Фишера, критерий χ2.

Результаты. В исследовании проведен анализ встречаемости традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ЯК (табл. 1).

В целом сравниваемые группы пациентов с СРК и язвенным колитом были сравнимы по встречаемости основных факторов кардиоваскулярного риска. Пациенты с ЯК и СРК не различались по частоте встречаемости гиперхолестеринемии, ожирения или артериальной гипертонии. У пациентов с ЯК

Таблица 2

Особенности суточной артериальной ригидности у пациентов с язвенным колитом и синдромом раздраженного кишечника (M±SD или Me [25%; 75%]

Параметры	Группы обследованных лиц
	контроль, n=25	СРК, n=40	ЯК, n=76
RWTT, мс	142,0±10,7	126,2±8,0	118,1±10,2*
СРПВ, м/с	8,1±1,3	10,4±1,4	12,9±1,8*
ИА, %	-31,8±21,6	-11,9±17,9	-5,5±15,3
(dP/dt) max, мм рт ст./с	378,7 [332,0; 487,0]	416,0 [392,0; 509,4]	487,9 [420,7; 573,8] *
ASI, мм рт. ст	108,5 [97,5; 119,0]	124,0 [117,0; 135,0]	139,0 [126,5; 167,0] *
AASI, мм рт. ст	0,3±0,2	0,3±0,2	0,3±0,2

П р и м еч а н и е : * — показатели имеют статистически значимые различия со значениями у практически здоровых лиц (p<0,05); RWTT — время распространения отраженной волны; СРПВ — скорость распространения пульсовой волны в аорте; ИА — индекс аугментации; (dP/dt) max — максимальная скорость нарастания артериального давления; ASI — индекс ригидности сосудов; AASI — амбулаторный индекс жесткости артерий.

Таблица 3

Показатели эндотелиальной функции у пациентов с язвенным колитом и синдромом раздраженного кишечника (M±SD)

Показатель	Группы обследованных лиц
	практически здоровые, n=25	пациенты с СРК, n=40	пациенты с ЯК, n=76
ЭТ-1, нг/мл	1,5±1,4	2,4±2,6	4,5±3,5*
sICAM-1, нг/мл	235,8±110,0	274,7±114,4	363,3±110,4*
sVCAM-1, нг/мл	765,6±106,2	812,1±175,4	986,7±111,1*
ЭЗВД, %	15,4±6,5	13,3±5,6	11,5±4,9*

П р и м еча н ие : * — показатели имеют статистически значимые различия со значениями у практически здоровых лиц (p<0,05); ЭТ-1 — эндотелин-1; sICAM-1 — межклеточная молекула адгезии-1; sVCAM-1 — сосудистая молекула адгезии-1; ЭЗВД — эндотелий-зависимая вазодилатация.

отмечено повышение уровня С-реактивного белка и снижение показателей холестерина ЛПВП. По шкале SCORE большинство пациентов с ЯК имели низкий риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Оценивали толщину интима-медиа общей сонной артерии: у пациентов с ЯК она составила 0,86 [0,75; 1,00], что достоверно (p<0,05) больше, чем у пациентов с СРК (0,78 [0,75; 0,84]) и практически здоровых лиц (0,70 [0,65; 0,75]).

При исследовании среднесуточных значений мониторирования жесткости артерий отмечено их повышение у пациентов с ЯК по сравнению с показателями у пациентов с СРК и практически здоровых лиц (табл. 2).

У пациентов с ЯК выявлено значимое снижение суточного RWTT; повышение суточных показателей СРПВ в аорте; ИА; ASI; откуда следует вывод о повышении артериальной ригидности у больных ЯК в течение суток, что свидетельствует о дополнительных субклинических признаках поражения сосудистой стенки и увеличении суммарного сосудистого риска.

СРПВ в аорте у пациентов с ЯК коррелировала с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска: возрастом (r=0,53), САД (r=0,58), интенсивностью курения (r=0,60) и ДАД (r=0,56), с частотой обострений за последние 3 года (r=0,58), длительностью течения ЯК (r=0,56).

У пациентов с СРК уровни ЭТ-1, молекул адгезии находились в пределах контрольных значений (табл. 3).

При ЯК регистрировали нарушение функций эндотелия: статистически значимое снижение ЭЗВД до 11,48% (p<0,05), рост показателя вазоконстрикции ЭТ-1. Для пациентов с ЯК характерно статически значимое повышение уровня в плазме крови сосудистых молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1.

Обсуждение. Таким образом, использования шкал кардиоваскулярного риска и учета традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ЯК недостаточно, так как при этом недооценивается реальный риск фатальных сосудистых событий в данной группе больных. Полученные нами результаты подтверждают гипотезу о том, что в основе воспалительных и атеросклеротических изменений сосудистого русла лежит ремоделирование сосудов [5], а повышенная жесткость артерий у пациентов с ЯК свидетельствует о раннем риске развития атеросклеротического процесса [7, 9]. Этот факт подтверждается тем, что у больных с ЯК даже вне зависимости от наличия артериальной гипертонии наблюдали достоверное патологическое изменение параметров суточной артериальной ригидности в сравнении с контрольной группой.

Следовательно, для выявления пациентов с ЯК, подверженных высокому кардиоваскулярному риску, рекомендуется изучение у них артериальной ригидности и оценка функций эндотелия.

Заключение:

• 1.    Для пациентов с ЯК характерно повышение артериальной ригидности с существенным повышением суточной СРПВ в аорте; суточного ИА; ASI; AASI.

• 2.    Суточная артериальная ригидность у пациентов с ЯК взаимосвязана как с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст, САД и ДАД, интенсивность курения), так и с частотой обострения ЯК за последние три года и длительностью течения ЯК.

• 3.    Пациенты с язвенным колитом нуждаются в мультидисциплинарном подходе с изучением у них артериальной ригидности и маркеров дисфункции эндотелия.