Факторы риска и прогнозирование нарушений здоровья у детей первого года жизни, родившихся от одноплодной беременности после экстракорпорального оплодотворения

В последние годы в литературе все чаще дискутируется тема о состоянии здоровья и факторах, его определяющих, у детей, появившихся на свет в результате применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1, 2, 4, 6, 7, 8, 17, 24, 28, 29]. По данным различных авторов, эффективность программы ЭКО составляет от 20 до 40 %, число родившихся детей из этой группы не превышает 6–25 % от числа перенесенных эмбрионов и 56–78 % от количества наступивших беременностей [5, 8, 25]. Следует отметить, что зачатие, развитие и созревание плода в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий происходит в условиях, резко отличающихся от физиологической нормы [4, 10, 21]. Чувствительность эмбриона к факторам внешней среды на доимплан-тационном этапе очень высока и может стать причиной формирования патологии плода в зависимости от стадии его гестации [9, 10, 12, 16].

По данным зарубежной и отечественной литературы последних лет, патологическому

течению неонатального периода у детей из группы ЭКО со стороны матери способствуют такие факторы, как: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, поздний репродуктивный возраст, стимуляция активности яичников, преждевременные роды, многоплодная беременность, сопутствующая соматическая патология, социальный статус, образование, этиология бесплодия [2, 5, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 18, 22]. Согласно результатам Э.В. Вартанян [2], факторами риска являются: воспалительные заболевания репродуктивной сферы, нарушения менструальной функции, длительность бесплодия, выкидыши и аборты в анамнезе, оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза, наличие инфекций, передающихся половым путем.

По мнению А.Н. Плаксиной [20], состояние здоровья ребенка от беременности после ЭКО определяется следующими факторами со стороны матери: замершая беременность (20,3 %), выкидыши на различных сроках (28,6 %), многоплодие (11,1 %) и угроза прерывания беременности (48,3 %). Автор утверждает, что у женщин старше 30 лет при вторичной форме бесплодия повышается риск рождения маловесного ребенка с низким сроком гестации.

Одни авторы утверждают, что главным отягощающим фактором, влияющим на здоровье младенцев из группы ЭКО, является инва-зивность метода [2, 14]. Другие заявляют, что высокая заболеваемость и отклонения в развитии таких детей связаны исключительно с осложненным течением беременности и родов [18, 19]. Недостаточно изучено и представлено в современных научных исследованиях влияние различных схем стимуляции суперовуляции в программах ЭКО на состояние здоровья будущего ребенка [8]. В то же время в литературе приводятся данные об увеличении риска врожденных пороков развития половых органов у мальчиков, матери которых подвергались стимуляции суперовуляции и принимали прогестины во время беременности [12].

Известно, что бесплодие, ассоциированное с эндометриозом, трудно поддается лечению, и даже использование ЭКО у пациенток с эндометриозом имеет очень низкую эффективность. Недостаточно изучено влияние данного фактора на качество здоровья будущего ребенка [10].

Некоторые ученые высказывают предположение, что неблагоприятные перинатальные исходы связаны исключительно с многоплодной беременностью после ЭКО [16]. Однако исследования последних лет свидетельствуют об увеличении риска рождения больного ребенка даже от одноплодной беременности после ЭКО. При этом сведений по данному вопросу недостаточно [6, 9, 13, 24, 27].

Ряд причин, обусловливающих применение репродуктивных технологий, сохраняются и в последующем влияют на течение беременности, родов у матери и формирование здоровья будущего ребенка [4, 7, 9, 15, 17, 21, 25, 31].

В научной литературе практически не затрагиваются вопросы сочетанного воздействия биологических и социальных факторов на формирование соматического здоровья детей, родившихся в результате ЭКО, в зависимости от числа перенесенных эмбрионов [13, 22, 26, 27, 30].

В последнее время во многих странах, в том числе и в нашей, наметилась тенденция к увеличению селективного переноса только одного эмбриона. Актуальной задачей становится изучение факторов риска нарушений здоровья с целью разработки их прогнозирования у детей, родившихся от одноплодной беременности после ЭКО. Это позволит целенаправленно и дифференцированно подходить к профилактике наиболее частых патологических состояний и снизить риск их реализации [23, 30].

Цель исследования - выделить факторы риска и разработать прогностические таблицы наиболее частых нарушений здоровья (врожденные аномалии развития, железодефицитная анемия, атопический дерматит, отсутствие компенсации перинатальных поражений центральной нервной системы (ППЦНС)) у детей первого года жизни, родившихся от одноплодной беременности после экстракорпорального оплодотворения.

Материалы и методы. Проведено обследование детей первого года жизни, родившихся от одноплодной беременности после ЭКО (n = 121). Оценка состояния их здоровья проводилась в раннем неонатальном возрасте и в год жизни по результатам клинического обследования. Заболеваемость оценивалась по обращаемости в поликлинику и путем динамического наблюдения за детьми первого года жизни, включая функциональные методы обследования (согласно приказу № 1346н от 21.12.2012 г.). Сбор биологического и социального анамнеза осуществлялся путем выкопировки данных из индивидуальных карт пациентов при применении ВРТ (форма № 111-1/у-03), из истории развития новорожденного (форма № 097/у) и из историй развития ребенка (форма № 112/у, форма № 003/у). Отдельные факторы уточнялись при анкетировании и интервьюировании родителей с помощью специально разработанной «Анкеты по выявлению социально-биологических факторов риска».

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программных продуктов MSExcelXP и Statistica 6.0. Различия относительных показателей изучались по χ²-критерию Пирсона с поправкой Йетса. При значениях p <0,05 различия считались достоверными. Путем расчета коэффициента корреляции Спирмена ( R ) выявлялись взаимосвязи между изучаемыми показателями. Расчет отношений шансов (ОШ) и относительного риска (ОР) различных факторов проводился в программе OpenEpi с определением 95%-ного доверительного интервала (ОР, 95 % ДИ). Для выявления факторов риска наиболее частых нарушений здоровья и разработки прогностической таблицы использовался метод последовательного математического анализа Вальда [3]. После доказательства достоверности различия в частоте встречаемости изучаемого фактора в группах детей с нарушениями здоровья и без них ( p <0,05) вычислялись прогностические коэффициенты (ПК) для каждой градации фактора. Прогностический коэффициент рассчитывали по формуле: ПК = 10 lg (Р 1 /Р 2 ) при наличии фактора, ПК = 10 lg (1 – Р₁/1 – Р₂) при отсутствии фактора, где Р 1 и Р 2 – частота встречаемости фактора в сравниваемых группах. Положительный знак полученной величины свидетельствовал о неблагоприятном влиянии фактора.

Результаты и их обсуждение. Установили, что уровень общей заболеваемости у детей основной группы на первом году жизни был в 1,3 раза выше, чем в группе контроля (214,9 и 171,1 на 100 человек соответственно), за счет более высокой частоты последствий перинатальных поражений центральной нервной системы (ПП ЦНС) (66,1 и 39,7 % соответственно; χ² = 12,97, р = 0,000), врожденных аномалий развития преимущественно за счет малых аномалий развития сердца (МАРС) (33,1 и 17,4 % соответственно; χ² = 7,91, р = 0,005), железодефицитной анемии (14,0 и 5,8 % соответственно; χ²= 4,13, р = 0,042), атопического дерматита (8,3 и 2,5 % соответственно; χ² = 3,16, р = 0,046), тимомегалии (7,4 и 1,7 % соответственно; χ²= 4,67, р = 0,031).

На основании анализа данных биологического (экстрагенитальная заболеваемость, акушерско-гинекологический анамнез, репродуктивная функция матерей, состояние здоровья ребенка) и социального (образование, социаль- ный статус, профессиональные вредности родителей; материальный достаток семьи, взаимоотношения в семье) анамнеза детей от одноплодной беременности после ЭКО, а также факторов, связанных с проведением процедуры ЭКО (длительность протокола ЭКО, количество попыток ЭКО, методы ЭКО, качество эмбриона), были выделены значимые факторы для развития наиболее частых нарушений здоровья у ребенка.

Установили, что факторами риска для формирования:

– врожденных аномалий развития являются: хронические воспалительные заболевания мочевыделительной системы у матери (ОР 4,4; 95 % ДИ 2,29–8,37), замершая беременность в анамнезе (ОР 4,4; 95 % ДИ 2,29–8,37), самопроизвольные выкидыши в анамнезе (ОР 4,0; 95 % ДИ 2,03–7,88), мужской фактор бесплодия (ОР 3,3; 95 % ДИ 1,23–8,79), фетоплацентарная недостаточность (ФПН) (ОР 3,3; 95 % ДИ 1,60–6,96), угроза прерывания беременности (ОР 3,2; 95 % ДИ 1,59–6,62), кольпит во время беременности (ОР3,2; 95 % ДИ 1,59–6,26);

– железодефицитной анемии: рождение в сроке гестации менее 37 недель (ОР 5,1; 95 % ДИ 2,04–12,60); рождение от третьей беременности и более (ОР 4,7; 95 % ДИ 2,05–10,62); анемия беременных (ОР 4,3; 95 % ДИ 1,88–9,93); ФПН (ОР 4,0; 95 % ДИ 1,70–9,41); внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) (ОР 3,2; 95 % ДИ 1,33–7,78);

– атопического дерматита: отягощенный аллергический анамнез (ОР 8,6; 95 % ДИ 2,95–25,20), преэклампсия (ОР 8,5; 95 % ДИ 1,70–9,41), рождение в сроке гестации менее 37 недель (ОР 7,0; 95 % ДИ 1,97–25,44), искусственное вскармливание с рождения (ОР 3,9; 95 % ДИ 1,19–12,93);

– отсутствие компенсации ПП ЦНС к году жизни: рождение в сроке гестации менее 37 недель (ОР 3,3; 95 % ДИ 1,90–5,84), задержка роста плода (ОР 3,1; 95 % ДИ 1,94–5,17), гестационная артериальная гипертензия (ОР 3,1; 95 % ДИ 1,95–5,16), хроническое воспаление придатков в анамнезе (ОР 2,8; 95 % ДИ 1,46–5,34), ней-роциркуляторная дистония (НЦД) у матери (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,40–2,70), задержка роста плода (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,34–2,66), ВЖК 2-й степени в период новорожденности (ОР 2,7; 95 % ДИ 1,57–4,60), железодефицитная анемия у ребенка (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,09–3,53).

Выявили, что на формирование наиболее частых нарушений здоровья у детей от одноплодной беременности после ЭКО оказывают влияние биологические факторы, связанные со здоровьем матери и новорожденного ребенка. Социальные факторы статистически значимого влияния не имели.

Проведен анализ факторов, влияющих на формирование наиболее частых нарушений здоровья у обследованных детей, связанных с проведением процедуры ЭКО (табл. 1).

Установлено, что на формирование наиболее частых нарушений здоровья у детей от од- ноплодной беременности после ЭКО факторы, обусловленные проведением самой процедуры, статистически значимого влияния не оказывают.

На основании выделенных биологических факторов риска у детей от одноплодной беременности после ЭКО были разработаны формализованные таблицы для прогнозирования: развития врожденных аномалий, железодефицитной анемии, атопического дерматита, отсутствия компенсации ПП ЦНС к году жизни (табл. 2).

Таблица 1

Факторы, связанные с процедурой ЭКО, наиболее частых нарушений здоровья у детей, родившихся от одноплодной беременности, абс. (%)

Параметр	Фактор
	врожденные аномалии развития		железодефицитная анемия		атопический дерматит		отсутствие компенсации ПП ЦНС к году
	есть	нет	есть	нет	есть	нет	есть	нет
	n = 21	n = 84	n = 16	n = 89	n = 10	n = 95	n = 12	n = 93
Протокол ЭКО: короткий
	2 (9,5)	13 (15,5)	4 (25,0)	11 (12,4)	1 (10,0)	14 (14,7)	1 (8,3)	14 (15,1)
длинный	19 (90,5)	71 (84,5)	12 (75,0)	78 (87,6)	9 (90,0)	81 (85,3)	11 (91,7)	79 (84,9)
Количество попыток ЭКО: первая
	14 (66,7)	61 (72,6)	11 (68,8)	64 (71,9)	7 (70,0)	68 (71,6)	6 (50,0)	61 (65,6)
более 2	7 (33,3)	23 (27,4)	5 (31,3)	33 (37,1)	3 (30,0)	35 (36,8)	6 (50,0)	32 (34,4)
Методы ЭКО: ЭКО
	8 (38,1)	31 (36,9)	8 (50,0)	31 (34,8)	2 (20,0)	37 (38,9)	3 (25,0)	36 (38,7)
ЭКО + ИКСИ	13 (61,9)	53 (63,1)	8 (50,0)	58 (65,2)	8 (80,0)	58 (61,1)	9 (75,0)	57 (61,3)
Качество эмбрионов: отличное, тип А
	15 (71,4)	63 (75,0)	10 (62,5)	68 (76,4)	5 (50,0)	73 (76,8)	6 (50,0)	72 (77,4)
хорошее, тип В	6 (28,6)	19 (25,0)	6 (37,5)	19 (23,6)	5 (50,0)	20 (23,2)	6 (50,0)	21 (22,6)

Таблица 2

Прогностическая таблица нарушений здоровья у детей первого года жизни, родившихся от одноплодной беременности после ЭКО

Факторы риска	Прогностические коэффициенты (ПК)
	врожденные аномалии	железодефицитная анемия	атопический дерматит	отсутствие компенсации ПП ЦНС к году
1	2	3	4	5
Экстрагенитальная патология матери
Хронические воспалительные заболевания мочевыделительной системы: да
	+7,00	–	–	–
нет	–0,75	–	–	–
Отягощенный аллергический анамнез: да
	–	–	+4,93	–
нет	–	–	–2,61	–
НЦД (соматоформная дисфункция ВНС): да
	–	–	–	+7,24
нет	–	–	–	–0,78

Окончание табл. 2

1	2	3	4	5
Акушерско-гинекологический анамнез
Хроническое воспаление придатков в анамнезе:
да	–	–	–	+2,83
нет	–	–	–	–2,13
Эндометрит в анамнезе:
да	+2,98	–	–	–
нет	–0,99	–	–	–
Самопроизвольные выкидыши в анамнезе:
да	+5,09	–	–	–
нет	–1,23	–	–	–
Замершая беременность в анамнезе:
да	+7,00	–	–	–
нет	–0,75	–	–	–
Мужской фактор бесплодия:
да	+3,01	–	–	–
нет	–1,63	–	–	–
Течение настоящей беременности
Фетоплацентарная недостаточность:
да	+4,89	+3,74	–	–
нет	–0,68	–1,63	–	–
Задержка роста плода:
да	–	–	–	+5,08
нет	–	–	–	–0,54
Преэклампсия:
да	–	–	+5,12	–
нет	–	–	–1,70	–
Угроза прерывания:
да	+4,21	–	–	–
нет	–0,97	–	–	–
Гестационная артериальная гипертензия:
да	–	–	–	+6,09
нет	–	–	–	–0,39
Анемия беременных:
да	–	+5,22	–	–
нет	–	–0,96	–	–
Кольпит во время беременности:
да	+3,36	–	–	–
нет	–1,01	–	–	–
Состояние здоровья ребенка
Рождение в сроке гестации менее 34 нед.:
да	+4,22	–	–	–
нет	–2,44	–	–	–
Рождение в сроке гестации менее 37 нед.:
да	–	+3,79	+3,93	+2,66
нет	–	–2,38	–3,52	–0,86
Рождение от 3-й беременности и более:
да	–	+5,82	–	–
нет	–	–2,39	–	–
Искусственное вскармливание с рождения:
да	–	–	+4,55	–
нет	–	–	–5,68	–
Нетравматические внутрижелудочковые крово-
излияния 2-й степени в анамнезе:
да	–	+7,60	–	+6,09
нет	–	–1,99	–	–0,39
Железодефицитная анемия:
да	–	–	–	+6,88
нет	–	–	–	–0,53

По величине суммы прогностических коэффициентов (ПК) определяется индивидуальный прогноз. Величина прогностического порога (ПП), которая позволяет оценить степень достоверности формирования нарушения здоровья у детей первого года жизни от одноплодной беременности после ЭКО (врожденных аномалий развития, железодефицитной анемии, атопического дерматита, компенсации перинатальных поражений ЦНС), определялась по формуле Вальда [17]. Считая допустимой вероятность ошибки прогноза не более 5 %, определили, что ПП возможности возникновения данных нарушений здоровья равняется +13, а отсутствия –13.

Если сумма ПК равна или более +13 баллов – прогноз неблагоприятный, прогнозируют формирование: врожденных аномалий развития (по сумме ПК во 2-м столбце); на первом году жизни – железодефицитной анемии (по сумме ПК в 3-м столбце), атопического дерматита (по сумме ПК в 4-м столбце); отсутствие компенсации перинатальных поражений ЦНС к году (по сумме ПК в 5-м столбце).

Если сумма ПК равна и менее –13 баллов – прогноз благоприятный, прогнозируют отсутствие формирования данного нарушения здоровья.

Если сумма ПК в интервале от +12 до –12 баллов, то прогноз неопределенный, недостаточно данных для принятия решения о прогнозе (группа внимания).

Детей с неблагоприятным прогнозом педиатру рекомендовано включать в группу риска по формированию данных нарушений здоровья и назначать профилактические мероприятия, снижающие вероятность его реализации.

Выводы. Таким образом, в ходе исследования выявлены биологические факторы риска наиболее частых нарушений соматического здоровья детей первого года жизни, родившихся от одноплодной беременности в результате ЭКО: врожденные аномалии развития, железодефицитная анемия, атопическтий дерматит, последствия перинатальных поражений ЦНС. Установлено, что на формирование соматического здоровья у детей первого года жизни, родившихся от одноплодной беременности после ЭКО, большую значимость оказывают факторы, связанные со здоровьем матери (экс-трагенитальная заболеваемость, акушерско-гинекологический анамнез, течение беременности) и новорожденного ребенка. При этом социальные факторы и факторы, обусловленные проведением процедуры ЭКО, статистически значимого влияния не имеют. Для неонатологов, участковых педиатров, семейных врачей разработаны удобные для практического использования прогностические таблицы формирования нарушений здоровья ребенка от одноплодной беременности после ЭКО сразу после его рождения.